肝性腦病患者短期預(yù)后的相關(guān)危險因素分析

王豐姣， 柳明江， 吳瑞紅， ?？∑?/p>

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科; b.肝膽胰外科， 長春 130021 )

論著/其他

肝性腦病患者短期預(yù)后的相關(guān)危險因素分析

王豐姣a， 柳明江b， 吳瑞紅a， 牛俊奇a

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科; b.肝膽胰外科， 長春 130021 )

目的 探討肝性腦病(HE)患者短期預(yù)后相關(guān)的危險因素。方法 回顧性分析2013年1月-2015年12月于吉林大學(xué)第一醫(yī)院住院治療的316例HE患者的臨床資料，根據(jù)預(yù)后分為生存組(n=229)與死亡組(n=87)。將患者基礎(chǔ)資料及生化指標(biāo)進(jìn)行單因素及多因素分析，篩選影響HE預(yù)后的危險因素。計量資料2組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)一步行多因素logistic 回歸分析。結(jié)果 316例患者的男女比例為1.72∶1，45歲及以上患者269例(85.13%)。單因素分析結(jié)果顯示年齡、合并原發(fā)性肝癌、HE分期、WBC、中性粒細(xì)胞、Hb、PLT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、PT 、PTA、 尿素氮、肌酐、血清鈉、血清鉀、 ALT、 AST、 GGT、Alb、IBil、 TBil、前白蛋白在2組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示合并原發(fā)性肝癌[比值比(OR)=3.278,95%可信區(qū)間(95%CI):1.494～7.194,P=0.003]、HE分期(OR=2.402,95%CI:1.711～3.372,P<0.001)、PTA(OR=0.969,95%CI:0.951～0.988,P=0.001)、血清鈉(OR=0.956,95%CI:0.922～0.992,P=0.018)、TBil(OR=1.004,95%CI:1.003～1.006,P<0.001)是影響HE患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論 合并原發(fā)性肝癌、HE 高分期、低血鈉、PTA降低、TBil升高是影響 HE 預(yù)后的獨立危險因素，據(jù)此建立的方程對臨床有一定參考價值。

肝性腦病； 預(yù)后； 危險因素

肝性腦病(HE)主要發(fā)生于門靜脈高壓癥患者。研究[1]表明發(fā)生HE后患者的1年生存率為42%,3年生存率為23%。在等待肝移植的患者中，合并嚴(yán)重HE(3～4級)的患者與無HE患者相比，其90 d的病死率顯著升高[風(fēng)險比(HR)=1.6][2], 在HE發(fā)生、發(fā)展的過程中，影響預(yù)后的因素較多,及時干預(yù)可改善預(yù)后。本研究分析了影響HE患者預(yù)后的相關(guān)危險因素，為臨床診斷治療提供了一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月-2015年12月于本院住院治療的肝性腦病患者316例，HE的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)符合中國肝性腦病診治共識意見(2013 年，重慶)[3]。排除精神疾病、中毒性腦病、其他代謝性腦病、顱內(nèi)病變等疾病。按照發(fā)病后30 d內(nèi)的生存情況分為生存組(n=229)和死亡組(n=87)。生存組：患者復(fù)醒，精神、神經(jīng)癥狀消失或減輕，通過隨訪或再次住院記錄證明患者生存。 死亡組：患者住院期間死亡，或未復(fù)醒，精神、神經(jīng)癥狀未消失或未減輕，生命體征不平穩(wěn)，家屬放棄治療，隨訪證明患者死亡。

1.2 研究方法 回顧性分析納入患者的基礎(chǔ)臨床資料及臨床檢測指標(biāo)。基礎(chǔ)臨床資料包括性別，年齡，合并感染、高血壓、糖尿病、原發(fā)性肝癌、消化道出血及HE分期等情況；臨床檢測指標(biāo)包括WBC、中性粒細(xì)胞計數(shù)、PLT、Hb、AST、ALT、GGT、ALP、Alb、前白蛋白(PALB)、TBil、IBil、PT、PTA、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、腎功能、電解質(zhì)等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 316例HE患者中男200例(63.3%)，女116例(36.7%)，男∶女為1.72∶1。年齡15～81歲，平均(56.72±12.16)歲，以中老年為主，45歲及以上患者269例(85.13%)。合并感染125例(39.6%)，合并肝臟惡性腫瘤74例(23.4%)，合并消化道出血81例(25.6%)，合并高血壓52例(16.5%)，合并糖尿病56例(17.7%)。HE分期Ⅰ期74例(23.4%)、Ⅱ期124例(39.2%)、Ⅲ期60例(19.0%)、Ⅳ期58例(18.4%)。2.2 HE的病因分析 316例HE患者中乙型肝炎肝硬化80例(25.32%)，隱源性肝硬化62例(19.62%)，乙型肝炎肝硬化合并原發(fā)性肝癌40例(12.66%)，酒精性肝硬化29例(9.18%)，丙型肝炎肝硬化22例(6.96%)，自身免疫性肝硬化17例(5.38%)，重癥乙型肝炎15例(4.75%)，隱源性肝硬化合并原發(fā)性肝癌12例(3.80%)，丙型肝炎肝硬化合并原發(fā)性肝癌12例(3.80%)，不明原因肝衰竭10例(3.16%),自身免疫性肝硬化合并原發(fā)性肝癌5例(1.58%)，酒精性合并病毒性肝硬化4例(1.27%),急性乙型肝炎2例(0.63%)，酒精性肝硬化合并原發(fā)性肝癌2例(0.63%)，乙型肝炎合并原發(fā)性肝癌2例(0.63%)，HBV、HCV重疊感染型肝硬化1例(0.32%)，HBV、HCV重疊感染型肝硬化合并原發(fā)性肝癌1例(0.32%)。

2.3 單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示年齡、合并原發(fā)性肝癌、HE分期、WBC、中性粒細(xì)胞計數(shù)、Hb、PLT、INR、PT、PTA、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、Na+、K+、ALT、AST、GGT、Alb、IBil、TBil、PALB在生存組與死亡組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。2組患者的基礎(chǔ)臨床指標(biāo)見表1,血清學(xué)指標(biāo)比較見表2。

表1 HE患者的基礎(chǔ)臨床指標(biāo)

表2 HE患者的血清學(xué)指標(biāo)[M(P25～P75)]

2.3 多因素logistic 回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示合并原發(fā)性肝癌、HE分期、PTA、血清鈉、TBil為影響HE預(yù)后的獨立危險因素(P值均<0.05)(表3)。

表3 非條件logistic 多因素回歸分析

根據(jù)以上危險因素建立回歸方程：

其中X1為合并原發(fā)性肝癌；X2為HE的分期，取值1～4；X3為PTA；X4為Na+；X5為TBil。受試者工作特征曲線分析顯示，該模型預(yù)測死亡的曲線下面積是0.877(95%CI：0.834～0.921，P<0.001)。采用約登指數(shù)方法推算出最佳P值，閾值為0.3417，對應(yīng)預(yù)測死亡的敏感度為74.7%，特異度為88.2%。

3 討論

HE是終末期肝病患者主要死亡原因之一?；谖覈倚透窝纵^高的流行率，本研究中HBV感染者141例(44.62%)，乙型肝炎肝硬化80例(25.32%)。此外原發(fā)性肝癌74例(23.42%)，所占比例較高，且預(yù)后較差。男性發(fā)病率高于女性。而男女病死率接近，與玉艷紅等[4]、崔燕平等[4]報道一致。

本研究發(fā)現(xiàn)合并原發(fā)性肝癌、血鈉降低、HE分期、高膽紅素、PTA降低為預(yù)后的獨立危險因素。一項納入了276例原發(fā)性肝癌的回顧性研究[6]顯示，約18%的肝細(xì)胞癌患者診斷時即存在HE。HE的發(fā)生增加了疾病的嚴(yán)重程度，預(yù)后較差。隨血鈉濃度降低，HE患者的死亡風(fēng)險增加。低鈉血癥導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激與氮化應(yīng)激反應(yīng)，使神經(jīng)細(xì)胞受損及功能障礙，血腦屏障通透性增加，出現(xiàn)腦水腫[7]，加深HE的程度[8-9]。Kim等[7]研究表明, 即使校正了MELD評分，血清鈉濃度降低仍增加了等待肝移植患者的死亡風(fēng)險。HE分期與其預(yù)后有關(guān)，級別越高其預(yù)后越差，與Cordoba等[10]報道一致。HE分期越高，患者的神經(jīng)精神異常程度越高，昏迷越深，患者復(fù)醒的概率越低，因而預(yù)后越差。血清膽紅素水平作為預(yù)后的獨立預(yù)測因素，與Udayakumar等[11]報道一致，膽紅素升高提示肝臟代謝功能障礙，肝功能減退時，對膽紅素攝取、結(jié)合和排泄功能均發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致黃疸的發(fā)生。膽紅素越高提示肝功能受損越重，預(yù)后越差。PTA為反映機體凝血功能的指標(biāo)，可反映肝臟的儲備功能，PTA越低，凝血功能越差，肝臟的合成與儲備功能越差。本研究中PTA越低，HE預(yù)后越差，與玉艷紅等[4]報道一致。

消化道出血是引起HE的重要誘因，但本研究中其與HE的短期預(yù)后并無相關(guān)性，考慮消化道出血雖可引起血氨的產(chǎn)生與吸收增加，但隨著各種止血方式的改進(jìn)以及及時清潔灌腸、乳果糖、各種腸道益生菌等的規(guī)范應(yīng)用，降低了其對HE預(yù)后的影響。本研究中死亡組患者Hb水平高于生存組，Sharma等[12]研究也提示大量輸血增加了HE的發(fā)生率，對于HE的臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。終末期肝病患者常發(fā)生細(xì)菌感染，最常見的是自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、尿路感染，其次為呼吸道感染、菌血癥[13-14]。曾有報道[15]細(xì)菌感染可導(dǎo)致住院時間延長和肝硬化患者病死率增加。本研究中HE患者細(xì)菌感染的發(fā)生率為39.6%，與Fernández等[16]報道相近，但其在2組之間無明顯的差異，考慮可能與本研究中細(xì)菌感染較輕，尚未發(fā)展至炎癥反應(yīng)綜合征及樣本量有限有關(guān)。

雖然肝病患者尤其是肝硬化患者的生存時間較前增加，但HE作為主要并發(fā)癥[2]依舊是終末期肝病自然進(jìn)程中的一個重要事件,是肝病患者的主要死亡原因之一。本研究中關(guān)于HE預(yù)后的危險因素及建立的HE預(yù)測模型，對于臨床醫(yī)師有一定的參考價值。HE的治療強調(diào)在治療原發(fā)病同時，針對其預(yù)后的危險因素應(yīng)積極防治，加強對早期肝癌的篩查及診治。在HE早期應(yīng)積極干預(yù)，防止昏迷加重。同時應(yīng)密切監(jiān)測患者血鈉、膽紅素、凝血等血清指標(biāo)，并給予積極糾正。

[1] VOLK ML, TOCCO RS, BAZICK J, et al. Hospital readmissions among patients with decompensated cirrhosis[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(2)： 247-252. [2] BUSTAMANTE J, RIMOLA A, VENTURA PJ, et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 1999， 30(5)： 890-895.

[3] Chinese Society of Gastroenterology and Chinese Seciety of Hepatology, Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and treatment of hepatic encephalopathy in China(Chongqing, 2013)[J/CD]. Chin J Front Med Sci: Electronic Version, 2014, 6(2): 81-93. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會會, 中華醫(yī)學(xué)會消化學(xué)分會. 中國肝性腦病診治共識意見(2013年，重慶)[J/CD]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志: 電子版, 2014, 6(2): 81-93.

[4] YU YH, JIANG JN, WU JZ, et al. Prognostic factors for patients with hepatic encephalopathy: a logistic regression analysis[J]. Chin J Infect Dis, 2009, 27(5): 305-307. (in Chinese) 玉艷紅, 江建寧, 吳繼周, 等. 肝性腦病患者預(yù)后影響因素的 Logistic 回歸分析[J]. 中華傳染病雜志, 2009, 27(5)： 305-307.[5] CUI YP, LI QF, LI QY, et al. Logistic regression analysis of prognostic risk factors for hepatic encephalopathy[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(1): 135-138. (in Chinese) 崔燕平, 李慶方, 李慶彥, 等. 肝硬腦病患者的預(yù)后影響因素分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(1)： 135-138.

[6] WONG PY, XIA V, IMAGAWA DK, et al. Clinical presentation of hepatocellular carcinoma (PLC) in Asian-Americans versus non-Asian-Americans[J]. Immigr Minor Health, 2011， 13(5)： 842-848.

[7] KIM WR, BIGGINS SW, KREMERS WK, et al. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list[J]. N Engl J Med, 2008, 359(10)： 1018-1026.

[8] GUEVARA M, BACCARO ME, TORRE A, et al. Hyponatremia is a risk factor of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis： a prospective study with time-dependent analysis[J]. Am J Gastroenterol, 2009， 104(6)： 1382-1389.

[9] CICHOZ-LACH H, MICHALAK A. Current pathogenetic aspects of hepatic encephalopathy and noncirrhotic hyperammonemic encephalopathy[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(1)： 26-34.

[10] CORDOBA J, VENTURA-COTS M , SIMN-TALERO M, et al. Characteristics, risk factors, and mortality of cirrhotic patients hospitalized for hepatic encephalopathy with and without acute-on-chronic liver failure (ACLF)[J]. Hepatol, 2014, 60(2)： 275-281.

[11] UDAYAKUMAR N, SUBRAMANIAM K, UMASHANKAR L, et al. Predictors of mortality in hepatic encephalopathy in acute and chronic liver disease： a preliminary observation[J]. Clin Gastroenterol, 2007， 41(10)： 922-926.

[12] SHARMA P, AGRAWAL A, SHARMA BC, et al. Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed： a randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose[J]. Gastroenterol Hepatol, 2011， 26(6)： 996-1003.

[13] AN H, JANG J, BAE S, et al. Serum C-reactive protein is a useful biomarker for predicting outcomes after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Liver Transpl, 2012， 18(12)： 1406-1414.

[14] PAPP M, VITALIS Z, ALTORJAY I, et al. Acute phase proteins in the diagnosis and prediction of cirrhosis associated bacterial infections[J]. Liver Int, 2012， 32(4)： 603-611.

[15] WONG F, BERNARDI M, BALK R, et al. Sepsis in cirrhosis： report on the 7th meeting of the International Ascites Club[J]. Gut, 2005， 54(5)： 718-725.

引證本文：WANG FJ, LIU MJ, WU RH, et al. A multivariate logistic regression analysis of short-term prognosis of patients with hepatic encephalopathy[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 711-714. (in Chinese) 王豐姣, 柳明江, 吳瑞紅, 等. 肝性腦病患者短期預(yù)后的相關(guān)危險因素分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 711-714.

(本文編輯：劉曉紅)

A multivariate logistic regression analysis of short-term prognosis of patients with hepatic encephalopathy

WANGFengjiao,LIUMingjiang,WURuihong,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Objective To investigate the risk factors for poor short-term prognosis of patients with hepatic encephalopathy (HE). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 316 patients with HE who were hospitalized and treated in The First Hospital of Jilin University from January 2013 to December 2015, and according to their prognosis, they were divided into survival group (229 patients) and death group (87 patients). The univariate and multivariate analyses were performed for their general data and biochemical parameters to screen out the risk factors for poor prognosis of HE. Thet-test or Mann-WhitneyUtest was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The multivariate logistic regression analysis was performed for the variables with statistical significance identified in the univariate analysis. Results All the patients were followed up for 30 days, and 87 patients died, resulting in a mortality rate of 27.5%. The male/female ratio was 1.72∶1, and 269 patients (85.13%) were aged ≥45 years. The univariate analysis showed that there were significant differences between the two groups in age, a combination of primary liver cancer, HE stage, white blood cell count, neutrophil count, hemoglobin, platelet count, international normalized ratio, prothrombin time, prothrombin time activity (PTA), blood urea nitrogen, creatinine, serum sodium, serum potassium, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, albumin, indirect bilirubin, total bilirubin (TBil), and prealbumin (allP<0.05). The multivariate analysis showed that a combination of primary liver cancer (OR=3.278, 95%CI:1.494-7.194,P=0.003), HE stage (OR=2.402, 95%CI:1.711-3.372,P<0.001), PTA (OR=0.969, 95%CI:0.951-0.988,P=0.001), serum sodium (OR=0.956, 95%CI:0.922-0.992,P=0.018), and TBil (OR=1.004, 95%CI:1.003-1.006,P<0.001) were independent risk factors for the prognosis of patients with HE. Conclusion A combination of primary liver cancer, advanced HE stage, low serum sodium, low PTA, and increased TBil are independent risk factors for poor prognosis of HE, and the equation based on these indices has a certain reference value in clinical practice.

hepatic encephalopathy; prognosis; risk factors

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.022

2017-01-16；

2017-02-03。

王豐姣(1990-)，女，主要從事肝膽胰疾病的診斷及治療研究。

?？∑?，電子信箱：junqiniu@aliyun.com。

R575

A

1001-5256(2017)04-0711-04