妊娠期應(yīng)用替比夫定降低HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

王 崇， 曹夢(mèng)琢， 王 川， 姜 晶， 李 杰， ?？∑?/p>

(1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科; b.臨床研究部， 長(zhǎng)春 130021； 2 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 北京 100191；3 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100191； 4 北京市朝陽(yáng)區(qū)婦幼保健院， 北京 100026)

綜述

妊娠期應(yīng)用替比夫定降低HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

王 崇1a， 曹夢(mèng)琢2,3， 王 川1b,4， 姜 晶1b， 李 杰2， ?？∑?a

(1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科; b.臨床研究部， 長(zhǎng)春 130021； 2 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 北京 100191；3 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100191； 4 北京市朝陽(yáng)區(qū)婦幼保健院， 北京 100026)

HBV DNA高載量孕婦分娩的新生兒即使接受乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫阻斷預(yù)防治療后仍有10%的HBV感染率。對(duì)于HBV DNA高載量孕婦群體臨床開始嘗試于孕中晚期應(yīng)用核苷和核苷酸類藥物(拉米夫定、替比夫定和替諾福韋)以提高乙型肝炎母嬰傳播阻斷效果。對(duì)HBV DNA高載量孕婦妊娠晚期使用替比夫定的抗病毒治療策略、抗病毒治療后母體HBV DNA水平變化情況、是否能繼續(xù)提高母嬰傳播阻斷成功率、母嬰雙方的安全性、最佳服藥和停藥時(shí)間及母乳喂養(yǎng)等方面作一綜述。

肝炎病毒， 乙型; 疾病傳播， 垂直; 治療； 孕婦； 綜述

HBV感染引起的肝臟疾病嚴(yán)重影響人類的健康，在HBV流行地區(qū)，50%慢性HBV感染通過(guò)母嬰傳播途徑獲得[1-2]。在無(wú)免疫預(yù)防情況下，HBeAg陽(yáng)性母親分娩的新生兒感染HBV的幾率為40%～90%[3-5]。近年來(lái)，由于乙型肝炎疫苗和高效價(jià)乙型肝炎免疫球蛋白等主被動(dòng)免疫措施的應(yīng)用，HBeAg陽(yáng)性母親分娩的新生兒感染率顯著下降，但仍有10%新生兒發(fā)生HBV感染[6-8]。因此在全球范圍內(nèi)徹底消除慢性HBV感染，爭(zhēng)取乙型肝炎母嬰零傳播是首要目標(biāo)。

母親分娩時(shí)的血清高HBV DNA水平是母嬰傳播最重要的危險(xiǎn)因素，近期研究[9-11]顯示對(duì)于高HBV DNA水平的孕婦，妊娠中晚期應(yīng)用核苷和核苷酸類藥物進(jìn)行抗病毒治療，可以快速降低產(chǎn)前HBV DNA水平，進(jìn)一步提高新生兒母嬰傳播阻斷成功率。目前臨床上用于孕期抗HBV的藥物主要有3種，其中替比夫定和替諾福韋屬于妊娠分級(jí)B類用藥，拉米夫定屬于妊娠分級(jí)C類藥(具體分類方法和級(jí)別見表1)。替比夫定是目前中國(guó)孕婦進(jìn)行孕期抗病毒治療的主要用藥，但妊娠期間使用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療仍然存在諸多困惑，例如孕期何時(shí)開始用藥？產(chǎn)后何時(shí)停藥？停藥后對(duì)母親有何影響？孕期應(yīng)用替比夫定的母親如何進(jìn)行母乳喂養(yǎng)？替比夫定對(duì)新生兒的長(zhǎng)期影響？針對(duì)上述問(wèn)題，筆者以HBV母嬰傳播阻斷為中心，對(duì)妊娠期應(yīng)用替比夫定的情況作一綜述。

表1 孕期核苷和核苷酸類藥物的用藥等級(jí)

1 替比夫定孕期抗病毒治療的有效性

新生兒出生后立即接受主被動(dòng)免疫，絕大部分母嬰傳播均可成功阻斷，但其中仍有部分血清HBV DNA>2×105IU/ml的母親分娩的新生兒會(huì)發(fā)生HBV感染，因此建議孕期抗病毒治療的目標(biāo)是將分娩時(shí)母親血清病毒載量降至2×105IU/ml以下[12]。替比夫定抗病毒效果強(qiáng)，孕晚期用藥可以將母親血清病毒載量平均降低3～4 log[13-14]。在我國(guó)實(shí)施的兩項(xiàng)臨床研究中[13-14]，經(jīng)過(guò)抗病毒治療后，分娩時(shí)母體血清HBV DNA分別較治療前平均降低3.16 log和3.3 log，抗病毒治療組全部阻斷成功，母嬰傳播率均為0，顯著低于對(duì)照組(9.3% vs 2.84%)。對(duì)包括1725例孕期服用替比夫定的孕婦進(jìn)行的薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)，在嬰兒接受主被動(dòng)免疫基礎(chǔ)上，和非抗病毒組相比，替比夫定組母嬰傳播率明顯下降(0.7% vs 11.9%)。相似的結(jié)果在另一篇包含11例使用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療的薈萃分析中亦有報(bào)道[16]，與對(duì)照組相比，替比夫定組顯著降低了母嬰傳播率(3.4% vs 20.5%)。對(duì)3個(gè)使用替比夫定的非RCT研究進(jìn)行的薈萃分析[16]發(fā)現(xiàn)，在接受抗病毒治療后，母親血清HBV DNA水平顯著下降，抗病毒組HBV DNA抑制率為35.4%，而對(duì)照組為0，顯示了替比夫定良好的抗病毒效果。

根據(jù)目前多項(xiàng)研究結(jié)果，亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識(shí)(2012、2015更新版)[17-18]、歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)臨床實(shí)踐指南：HBV感染的管理[19]、英國(guó)國(guó)立優(yōu)質(zhì)衛(wèi)生和保健研究所(NICE)發(fā)布的兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]和我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]均建議孕期可以使用包括替比夫定在內(nèi)的核苷和核苷酸類藥物，進(jìn)行以阻斷母嬰傳播為目的的抗病毒治療。

2 替比夫定孕期抗病毒治療對(duì)母嬰安全性的影響

替比夫定孕期抗病毒治療安全性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，對(duì)嬰兒發(fā)育的影響和停藥對(duì)母親的不良影響。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]中發(fā)現(xiàn)，替比夫定可以通過(guò)大鼠胎盤，在給予大鼠或者兔子人類治療劑量6～37倍替比夫定時(shí)，未發(fā)現(xiàn)任何致畸性和致癌性，在動(dòng)物研究層面充分證明了替比夫定對(duì)胚胎的安全性。在臨床研究[15,23]中，即使孕期全程應(yīng)用替比夫定，與對(duì)照組相比治療組亦未見嬰兒安全性問(wèn)題的增加。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究[9]中，135例高病毒載量孕婦從孕20～32周開始口服替比夫定(600 mg/d)，94例孕婦作為對(duì)照組，替比夫定組新生兒并無(wú)先天畸形的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上的擴(kuò)展研究[14]中，對(duì)362例替比夫定組孕婦分娩的新生兒出生時(shí)的體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍、胸圍和Apgar評(píng)分等與對(duì)照組進(jìn)行比較，均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，至12個(gè)月嬰兒發(fā)生發(fā)熱、肺炎等情況，兩組間亦未見明顯差異。在兩項(xiàng)包括數(shù)千人的薈萃分析[15-16]中，替比夫定治療組的胎兒自發(fā)流產(chǎn)率、嬰兒早產(chǎn)率、出生缺陷率均未見增加。因此，孕期母親應(yīng)用替比夫定對(duì)新生兒短期安全性無(wú)影響已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)，但是否對(duì)嬰兒的發(fā)育存在長(zhǎng)期潛在的影響尚不能確定。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究[24]中(替比夫定組53例，對(duì)照組34例)，孕期應(yīng)用替比夫定所生育的兒童未發(fā)現(xiàn)其生長(zhǎng)、智力和發(fā)育受到影響。目前為止，多項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示孕期應(yīng)用替比夫定未見對(duì)胎兒有短期風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步觀察。

對(duì)處于免疫耐受期的孕婦，孕產(chǎn)期短期應(yīng)用替比夫定主要應(yīng)考慮停藥后轉(zhuǎn)氨酶升高帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題。在我國(guó)一項(xiàng)包含648例高病毒載量孕婦參加的臨床研究[13]中，257例孕婦在孕28周至產(chǎn)后4周服用替比夫定，對(duì)母嬰為期52周的隨訪發(fā)現(xiàn)，替比夫定組產(chǎn)婦停藥后ALT升高率顯著高于對(duì)照組(15.6% vs 2.7%，P<0.001)，但至產(chǎn)后16周均恢復(fù)正常，無(wú)嚴(yán)重ALT升高[>10倍正常值上限(ULN)]。在另一項(xiàng)大型研究[14]中，236例孕婦產(chǎn)后停服替比夫定，其中46例孕婦出現(xiàn)ALT升高，3例孕婦5×ULN

3 HBV攜帶孕婦應(yīng)用替比夫定的注意事項(xiàng)

3.1 適用人群和HBV DNA閾值 孕婦血清HBV DNA高載量是母嬰傳播最重要的危險(xiǎn)因素，目前多項(xiàng)流行病學(xué)研究[8,27]認(rèn)為HBV DNA載量較高(>106～107IU/ml)孕婦分娩的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播，筆者在長(zhǎng)春地區(qū)開展的研究[28]亦顯示孕婦血清HBV DNA>108IU/ml是阻斷失敗的最主要因素。HBV攜帶者(血清HBV DNA 陽(yáng)性，但無(wú)臨床癥狀和體征、肝功能持續(xù)正常)處于免疫耐受期[29]，病情相對(duì)平穩(wěn)。但HBV攜帶孕婦，由于妊娠期激素水平的變化可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)改變，輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1-Th2平衡系統(tǒng)趨向于Th2應(yīng)答，從而導(dǎo)致孕期ALT水平下降，HBV DNA水平升高[30]。妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥物可以使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA水平快速下降，顯著提高母嬰傳播阻斷效果，因此多個(gè)國(guó)際指南推薦HBV DNA高載量孕婦妊娠中晚期進(jìn)行抗病毒治療。EASL的HBV感染管理指南[19]推薦血清HBV DNA載量>106～7IU/ml孕婦可使用核苷和核苷酸類藥物預(yù)防HBV母嬰傳。NICE的更新版兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]也建議：妊娠晚期HBV DNA載量>107IU/ml的孕婦可給予替諾福韋抗病毒治療。亞太地區(qū)乙型肝炎管理臨床實(shí)踐指南(2015年更新版)[18]提出血清HBV DNA載量>106～107IU/ml的孕婦可加用替諾福韋或替比夫定預(yù)防HBV母嬰傳播。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]也建議HBV DNA載量>2×106IU/ml孕婦在知情同意基礎(chǔ)上可以給予抗病毒治療。因此，臨床上可以考慮對(duì)于HBV DNA載量>106IU/ml的乙型肝炎孕婦應(yīng)用替比夫定等藥物，進(jìn)行以阻斷乙型肝炎母嬰傳播為目的的抗病毒治療。3.2 開始治療時(shí)間 在新生兒接受主被動(dòng)免疫的基礎(chǔ)上，孕早、中、晚期應(yīng)用替比夫定均可以大大降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)[15]，但如何確定最佳的開始治療時(shí)間一直是臨床醫(yī)師的困惑之處。首先，必須權(quán)衡妊娠期抗病毒治療的受益風(fēng)險(xiǎn)比，雖然替比夫定被確認(rèn)為妊娠分級(jí)B類藥物，多項(xiàng)研究[15]未發(fā)現(xiàn)其對(duì)于妊娠任何時(shí)期的胎兒存在風(fēng)險(xiǎn)，但胎兒長(zhǎng)時(shí)間暴露于藥物將增加相關(guān)安全性的顧慮，如能達(dá)到HBV DNA載量下降至<106IU/ml的目標(biāo)，則用藥時(shí)間越短越好。因此若不以治療為目的，在懷孕早期不必要開始抗病毒治療。在一項(xiàng)包含轉(zhuǎn)氨酶升高孕婦的研究[14]中，部分孕婦妊娠中期(20周)開始服用替比夫定，與對(duì)照組相比替比夫定治療組母嬰傳播率明顯低于對(duì)照組(0 vs. 8%)，替比夫定治療組的嬰兒未見先天畸形[9]，證實(shí)了孕中期治療的有效性和安全性。目前多數(shù)證據(jù)[13,25-26]均提示在孕晚期(28周)開始抗病毒治療對(duì)于阻斷母嬰傳播有效，且不影響嬰兒發(fā)育。一項(xiàng)由257例ALT正常孕婦參加的研究[13]中，252例孕婦28周開始服用替比夫定，治療組嬰兒阻斷失敗率為0，安慰劑組嬰兒阻斷失敗率為2.84%，且該研究未發(fā)現(xiàn)任何替比夫定治療組新生兒的安全性問(wèn)題。EASL的HBV感染管理指南[19]和NICE的兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]均建議妊娠后3個(gè)月(妊娠晚期)啟動(dòng)抗病毒治療。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]中也建議免疫耐受期妊娠患者24～28周開始口服抗病毒藥物。亞太肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎管理的臨床實(shí)踐指南(2015年更新)[18]建議妊娠28～32周時(shí)短期使用核苷和核苷酸類藥物。

3.3 停止治療時(shí)間 以母嬰傳播阻斷為目的服用替比夫定的停藥時(shí)間在不同研究中意見不一。建議產(chǎn)后即停的原因主要是支持母乳喂養(yǎng)[31]，避免病毒學(xué)反彈導(dǎo)致肝功能異常加重；支持分娩后1～3個(gè)月停藥是考慮產(chǎn)后分娩的應(yīng)激、產(chǎn)后激素水平變化及勞累，保護(hù)肝臟平穩(wěn)度過(guò)圍生期。目前NICE的兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]建議產(chǎn)后1～3個(gè)月停藥，EASL的HBV感染管理指南[19]建議產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)停藥，而亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識(shí)(2012更新版)[17]對(duì)于停藥時(shí)間不確定、不推薦，亞太肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎管理的臨床實(shí)踐指南(2015年更新)[18]則建議如果無(wú)停藥禁忌，核苷和核苷酸類藥物可在分娩和哺乳期停用。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]建議產(chǎn)后停藥，加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。3.4 治療過(guò)程中及結(jié)束后的監(jiān)測(cè) 孕婦方面，孕晚期服用替比夫定抗病毒治療4周后，應(yīng)檢測(cè)肝功能和HBV DNA載量，評(píng)價(jià)抗病毒效果，還需定期監(jiān)測(cè)肌酸激酶等。產(chǎn)后停藥后42 d～3個(gè)月需檢測(cè)肝功能和HBV DNA載量，以監(jiān)測(cè)孕婦病毒反彈及肝功能變化情況。胎兒/嬰兒方面，需監(jiān)測(cè)胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育情況及產(chǎn)科合并癥等[32]。由于需要判斷母嬰傳播阻斷效果及免疫接種效果，因此嬰兒需長(zhǎng)期隨訪HBV血清學(xué)標(biāo)志物。隨訪時(shí)間可為接種第3針疫苗后1個(gè)月(7月齡)至12月齡。檢測(cè)嬰兒靜脈血中HBsAg和抗-HBs，檢測(cè)結(jié)果判讀如下：(1)HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性，且>100 mIU/ml，表明抗體保護(hù)力強(qiáng)，可繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)；(2)HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性，且<100 mIU/ml，表明抗體保護(hù)力弱，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)補(bǔ)種乙型肝炎疫苗；(3)HBsAg陰性且抗-HBs陰性，說(shuō)明未產(chǎn)生保護(hù)性抗體，需再次全程接種乙型肝炎疫苗(3針方案)，然后再?gòu)?fù)查。(4)HBsAg陽(yáng)性，抗-HBs陰性，提示母嬰阻斷失敗[32]。

3.5 喂養(yǎng)方式的選擇 如果抗病毒的目的單純?yōu)榻档鸵倚透窝啄笅雮鞑ヂ?，分娩后可馬上停藥[33]，停藥后可考慮母乳喂養(yǎng)。替比夫定藥物半衰期為15 h，產(chǎn)后藥物將在母親體內(nèi)迅速代謝，如超過(guò)7個(gè)半衰期(4.5 d)，血藥濃度將僅為服藥后峰濃度的1/128，嬰兒通過(guò)母乳暴露于抗病毒藥物的風(fēng)險(xiǎn)極小。關(guān)于服用抗病毒藥物的產(chǎn)婦乳汁中藥物濃度的測(cè)定，拉米夫定和替諾福韋已有研究結(jié)果發(fā)表[31,34-35]，如拉米夫定，乳汁藥物濃度是母親血藥濃度的2.96倍，嬰兒血中拉米夫定濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于乳汁藥物濃度，表明拉米夫定在嬰兒腸道吸收很少；服用富馬酸替諾福韋酯的母親，乳汁中替諾福韋含量很低，乳汁中替諾福韋不能通過(guò)嬰兒腸道吸收，因此嬰兒暴露于替諾福韋的濃度很低。雖然目前為止尚無(wú)替比夫定藥物水平對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒影響的相關(guān)研究，但考慮到其他核苷類似物的相關(guān)研究結(jié)果，可以考慮停藥后即給予母乳喂養(yǎng)。

盡管多數(shù)抗病毒藥物的活性代謝物并不在乳汁中分泌，但考慮到抗病毒藥物對(duì)于新生兒潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，多項(xiàng)指南的專家建議服用抗病毒藥物的產(chǎn)婦應(yīng)暫停母乳喂養(yǎng)[36-37]。

4 小結(jié)

綜上所述，在嬰兒接受主被動(dòng)免疫基礎(chǔ)上，孕婦孕期應(yīng)用替比夫定可以顯著降低母親HBV DNA載量，進(jìn)一步提高母嬰傳播阻斷成功率，且妊娠期用藥對(duì)母嬰均無(wú)安全性影響。對(duì)于應(yīng)用替比夫定的開始和結(jié)束時(shí)間，需要醫(yī)生依據(jù)診療指南，謹(jǐn)慎規(guī)范，并對(duì)母嬰進(jìn)行長(zhǎng)期的觀察和隨訪監(jiān)測(cè)，停用替比夫定后，產(chǎn)婦可以母乳喂養(yǎng)。

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引證本文：WANG C, CAO MZ, WANG C, et al. Research advances in the application of telbivudine during pregnancy to prevent HBV mother-to-child transmission[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 746-750. (in Chinese) 王崇， 曹夢(mèng)琢， 王川， 等. 妊娠期應(yīng)用替比夫定降低HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 746-750.

(本文編輯：邢翔宇)

Research advances in the application of telbivudine during pregnancy to prevent HBV mother-to-child transmission

WANGChong,CAOMengzhuo,WANGChuan,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Almost 10% of neonates whose mothers have a high HBV DNA load may have HBV infection, even after the preventive treatment with hepatitis B vaccine and immune interruption. In pregnant women with a high HBV DNA load, nucleos(t)ide analogues (lamivudine, telbivudine, and tenofovir) have been used in the second and third trimesters to improve the interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B. This article reviews the strategies for antiviral therapy with telbivudine for pregnant women with a high HBV DNA load in their third trimester, changes in maternal HBV DNA level after antiviral therapy, whether the success rate of interruption of mother-to-child transmission can be further increased, safety in mothers and infants, the most appropriate time for drug administration and withdrawal, and breastfeeding issues.

hepatitis B virus; disease transmission, vertical; therapy; pregant women; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.035

2016-10-09；

2016-12-13。

十二五國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題子課題(2012ZX10002001-001)；吉林省衛(wèi)生計(jì)生科研計(jì)劃(20152003)；中國(guó)肝炎防治基金會(huì)-天晴肝病基金資助課題(TQGB20140137)

王崇(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事肝病的臨床研究;曹夢(mèng)琢(1996-)，女，主要從事感染性疾病的研究。二者對(duì)本文貢獻(xiàn)相同，同為第一作者。

?？∑妫娮有畔洌簀unqiniu@aliyun.com；
李杰，電子信箱：jieli69@263.net。

R512.62

A

1001-5256(2017)04-0746-05