甲苯磺酸多納非尼治療原發(fā)性肝癌長期緩解2例報(bào)告

胡 月， 婁金鳳， 劉景瑞， 丁艷華， 馬 云， ?？∑?/p>

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科； b.干部病房； c.信息中心， 長春 130021)

甲苯磺酸多納非尼治療原發(fā)性肝癌長期緩解2例報(bào)告

胡 月a， 婁金鳳b， 劉景瑞a， 丁艷華a， 馬 云c， 牛俊奇a

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科； b.干部病房； c.信息中心， 長春 130021)

肝腫瘤； 靶向治療； 病例報(bào)告

原發(fā)性肝癌在腫瘤相關(guān)性死亡中排第3位[1]，由于起病隱匿、進(jìn)展迅速，臨床上僅有不足30%的患者就診時(shí)可獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，因此，非手術(shù)療法是中晚期肝癌的主要治療方式[2]。目前以索拉非尼為代表的激酶抑制劑成為第一個(gè)治療原發(fā)性肝癌的靶向治療藥物[3-5]。甲苯磺酸多納非尼將索拉非尼分子上的一個(gè)甲基取代為三氘代甲基后形成全新結(jié)構(gòu)的新藥，與索拉非尼具有相似的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。筆者在多納非尼的ⅠB期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)2例肝癌患者獲得較長期的部分緩解(PR)或疾病穩(wěn)定(SD)，且生活狀況良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者1，男性，44歲，因“腹部不適5個(gè)月”于2014年8月入本院?；颊呒韧幸倚透窝撞∈?0余年。入院檢查：AFP>800 ng/ml，GGT 87 U/L。CT示：肝右葉占位性病變。入院診斷為“原發(fā)性肝癌(肝右葉單發(fā)病灶)”。1個(gè)月后行肝右葉切除術(shù)，病理示：肝細(xì)胞癌(粗梁型為主)中-低分化，伴壞死。給予恩替卡韋口服抗病毒治療。

患者持續(xù)抗病毒治療并定期復(fù)查。2015年1月19日再次來本院就診，查體一般狀況良好(ECOG評分0)，AFP>1210 ng/ml，Child-Pugh A級(jí)。CT示：肝左葉外側(cè)段見低密度影，大小3.3 cm×3.4 cm，邊界欠清，環(huán)形強(qiáng)化，動(dòng)脈期肝內(nèi)見多個(gè)結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化影，門脈期及平衡期強(qiáng)化程度減低；脾臟體積略大，雙肺下葉見多個(gè)結(jié)節(jié)影。肝內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)影，考慮小肝癌可能；脾略大，腹腔內(nèi)側(cè)支循環(huán)開放，不除外門靜脈高壓所致；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移瘤。根據(jù)肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為晚期肝癌，肝臟2個(gè)靶病灶，肺部多發(fā)非靶病灶，靶病灶最長徑總和為8.4 cm，BCLC分期C期。

2015年1月28日，患者開始口服甲苯磺酸多納非尼靶向治療，起始劑量0.3 g，2次/d。10 d后，患者出現(xiàn)嚴(yán)重陰囊皮膚破潰，停藥6 d，后調(diào)整劑量為0.3 g，1次/d。癥狀逐漸緩解。以4周為1個(gè)治療周期，每個(gè)周期無間隔，檢測肝功能、凝血常規(guī)、血常規(guī)、尿常規(guī)，每8周復(fù)查CT及AFP。

隨訪結(jié)果：治療第8周，AFP下降至489.90 ng/ml，靶病灶最長徑之和下降至6.2 cm。治療第16周(PR)，AFP水平接近正常，總靶病灶最長徑之和下降至4.3 cm。治療第24周，AFP水平恢復(fù)正常(3.60 ng/ml)，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在4.4 cm。目前，患者接受甲苯磺酸多納非尼靶向治療已92周，PR時(shí)間>52周，隨訪期間未見影像學(xué)進(jìn)展證據(jù)，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在4.4 cm，且AFP水平持續(xù)正常(<7.0 ng/ml)。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版判定療效，隨訪至72周，該患者腫瘤學(xué)應(yīng)答均為PR，第76周至今腫瘤學(xué)應(yīng)答處于SD期。用藥期間，患者間斷出現(xiàn)手足綜合征、腹瀉、乏力、中性粒細(xì)胞下降等不良事件，除手足綜合征經(jīng)過對癥治療后逐漸緩解外，其他不良事件均自行緩解。

患者2，女性，61歲，因“右上腹不適1個(gè)月”于2015年1月20日在外院就診?；颊呒韧幸倚透窝撞∈?0余年，CT示：肝占位性病變。臨床診斷為“原發(fā)性肝癌(肝內(nèi)多發(fā)病灶)”。2015年3月26日來本院就診，查體：一般狀況可(ECOG評分1)，雙下肢輕度水腫。肝生化指標(biāo)：AST 44.6 U/L，ALT 44.2 U/L，血常規(guī)、凝血常規(guī)均正常，AFP 13.12 ng/ml。CT示：肝實(shí)質(zhì)密度不均勻，呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀改變，肝內(nèi)多發(fā)類圓形及結(jié)節(jié)狀異常強(qiáng)化影，約1.5～2.7 cm，動(dòng)脈期呈明顯不均勻強(qiáng)化，靜脈期及平衡期強(qiáng)化程度減低。診斷為肝硬化，門靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開放；肝內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化影，考慮肝硬化結(jié)節(jié)癌變；腹腔及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)；Child-Pugh A級(jí)。根據(jù)肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為中晚期肝癌，肝臟2個(gè)靶病灶，靶病灶最長徑之和為5.4 cm，BCLC分期B期。

2015年4月1日，患者開始口服甲苯磺酸多納非尼靶向治療，起始劑量0.3 g，2次/d。第40周，調(diào)整劑量為0.3 g，1次/d。治療第52周，患者出現(xiàn)重度中性粒細(xì)胞下降，停藥2 d，調(diào)整劑量為0.3 g，隔日1次。加用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，中性粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常水平。以4周為1個(gè)治療周期，每個(gè)周期無間隔，檢測肝功能、凝血常規(guī)、血常規(guī)、尿常規(guī)，每8周復(fù)查CT及AFP。

隨訪結(jié)果：治療第8周，AFP 8.30 ng/ml，靶病灶最長徑之和下降至5.2 cm。治療第16周，AFP水平穩(wěn)定，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在 5.3 cm。治療第56周，AFP水平穩(wěn)定，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在4.4 cm。治療第64周，靶病灶最長徑之和下降至3.9 cm，患者靶向治療至今已84周，隨訪期間未見影像學(xué)進(jìn)展證據(jù)，AFP處于正常范圍內(nèi)(<7.0 ng/ml)。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版判定療效，該患者腫瘤學(xué)應(yīng)答均處于SD。用藥期間，患者間斷出現(xiàn)手足綜合征、腹瀉、乏力、中性粒細(xì)胞下降等不良事件，除手足綜合征經(jīng)過對癥治療后逐漸緩解外，其他不良事件均自行緩解。

2 討論

目前，僅有部分肝細(xì)胞癌患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療，且根治性切除率較低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。此外，系統(tǒng)化療尚無證據(jù)表明具有生存獲益[5-6]，索拉非尼在治療晚期肝癌方面也無實(shí)質(zhì)性突破進(jìn)展[3]，且由于價(jià)格昂貴，索拉非尼未能在臨床廣泛應(yīng)用，因此積極開展新的靶向藥物研究勢在必行。

本院于2014年7月開展了甲苯磺酸多納非尼片治療晚期肝癌的開放、隨機(jī)、平行對照ⅠB期臨床試驗(yàn)，甲苯磺酸多納非尼片是口服多靶點(diǎn)多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物，可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶以及下游的Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管的形成，發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用。在臨床前研究中，多納非尼的藥效學(xué)與索拉非尼相當(dāng)或略優(yōu)于索拉非尼，且它的一般藥理、急性毒性、長期毒性、生殖毒性和致突變性的毒理學(xué)表現(xiàn)及程度和靶器官，均與索拉非尼類似，未表現(xiàn)出有別于索拉非尼的新的毒性靶器官。本報(bào)道中的2例患者取得了滿意的療效，生存期已分別長達(dá)84周和92周，且仍在隨訪中。2例患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)與索拉非尼相似，對該藥物耐受性良好。有報(bào)道[7]稱AFP的水平變化可作為預(yù)測索拉非尼的抗腫瘤活性及治療效果的指標(biāo)，本臨床試驗(yàn)通過AFP水平評價(jià)治療效果。本研究中的2例患者治療后AFP水平均明顯下降，第1例患者治療后AFP下降幅度已達(dá)70%，24周內(nèi)即恢復(fù)至正常水平，因此可進(jìn)一步確定甲磺酸多納非尼與索拉非尼具有相似的抗腫瘤機(jī)制及療效，其作為新的分子靶向藥可以收獲相對較好的治療效果，為晚期肝癌患者在療效和經(jīng)濟(jì)方面的更多獲益帶來了新的希望。

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引證本文：HU Y, LOU JF, LIU JR, et al. Long-term relief in patients with hepatocellular carcinoma treated with donafenib tosylate: a report of two cases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 730-731. (in Chinese) 胡月， 婁金鳳， 劉景瑞， 等. 甲苯磺酸多納非尼治療原發(fā)性肝癌長期緩解2例報(bào)告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 730-731.

(本文編輯：邢翔宇)

Long-term relief in patients with hepatocellular carcinoma treated with donafenib tosylate: a report of two cases

HUYue,LOUJinfeng,LIUJingrui,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

liver neoplasms; targeted therapy; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.028

2016-11-30；

2017-03-02。

胡月(1990-)，女，主要從事肝臟相關(guān)疾病方面的研究。

?？∑?，電子信箱：junqiniu@aliyun.com；
馬云，電子信箱：83679320@qq.com。

R735.7

B

1001-5256(2017)04-0730-02