• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展

    2017-03-06 10:35:29高曉琴趙永勛周永寧
    臨床肝膽病雜志 2017年11期
    關(guān)鍵詞:免疫性肝炎淋巴細(xì)胞

    高曉琴, 趙永勛, 任 茜, 周永寧

    (蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.消化科; b.胃腸病重點實驗室; c.腫瘤外科, 蘭州 730000)

    藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展

    高曉琴a,b, 趙永勛c, 任 茜a,b, 周永寧a,b

    (蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.消化科; b.胃腸病重點實驗室; c.腫瘤外科, 蘭州 730000)

    藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎是由藥物觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的肝損傷,約占藥物性肝損傷的6%~22%。目前,藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,亦無特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床診斷困難。重點介紹藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的發(fā)病情況、危險因素、發(fā)病機(jī)制、臨床特征等方面的研究進(jìn)展,以增強臨床醫(yī)生對這一特殊類型肝損傷的認(rèn)識,提高對藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的診斷及治療水平。

    肝炎, 自身免疫性; 肝炎, 慢性, 藥物性; 綜述

    由藥物等相關(guān)因素觸發(fā)的藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(drug induced autoimmune hepatitis, DIAIH)是急性肝衰竭的主要原因之一[1]。近年來,其發(fā)病率呈上升趨勢,約占藥物性肝損傷(DILI)的6%~22%[2-3],每年全世界發(fā)病率約達(dá)13.9/10萬~19.1/10萬。臨床特征不典型,臨床上容易被忽視,甚至與其他原因肝病混淆。Bj?rnsson等[4]的一項研究顯示,在261例自身免疫性肝炎(AIH)患者中,24例(9%)實際為DIAIH。鑒于此,針對DIAIH的研究進(jìn)展作一綜述,以提高臨床醫(yī)生對這一特殊類型肝損傷的認(rèn)識。

    1 DIAIH的定義

    早在20世紀(jì)70年代,就有導(dǎo)瀉藥酚丁相關(guān)DIAIH的報道。近年來,隨著DILI發(fā)病率的增加,DIAIH的發(fā)病趨勢有所上升,國內(nèi)外相關(guān)研究及個案報道也增加。特異質(zhì)DILI是由代謝或免疫因素介導(dǎo)的、可能與個體遺傳易感性相關(guān)的肝損傷;此外,肝細(xì)胞損傷可以觸發(fā)針對細(xì)胞核及肌動蛋白自身抗原的免疫反應(yīng),導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身抗體產(chǎn)生以及出現(xiàn)與原發(fā)性AIH類似的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng),將這種由藥物觸發(fā)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷定義為DIAIH。

    2 DIAIH的危險因素

    DIAIH相關(guān)危險因素眾多,盡管尚需更多的研究探討和確認(rèn),但為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可的危險因素如下:

    2.1 性別因素 約80%~90%的DIAIH為女性,且其發(fā)生急性重型肝炎的風(fēng)險明顯高于男性,可能機(jī)制為藥代動力及藥效學(xué)方面存在差異;或激素效應(yīng);或與免疫調(diào)節(jié)、信號分子的相互作用有關(guān);或?qū)σ恍┧幬锛捌渲虚g產(chǎn)物的反應(yīng)性不同。

    2.2 年齡因素 老年人基礎(chǔ)疾病多,需要多種藥物治療,但生理上老年人腎功能減退、肝代謝降低,促使藥代學(xué)發(fā)生改變;另外,年齡相關(guān)的體重減輕可影響藥物的表觀分布容積,上述因素共同增加了DIAIH發(fā)生的風(fēng)險。

    2.3 藥物劑量 攝入藥物的初始量及每日劑量均與DIAIH密切相關(guān),一些病例中觀察到停藥或藥物減量后病情多可改善。

    2.4 遺傳多態(tài)性 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1的多態(tài)性與個體的特異體質(zhì)密切相關(guān)。遺傳多態(tài)性的存在導(dǎo)致藥物代謝的多態(tài)性,可能使原藥或其中間代謝產(chǎn)物蓄積,最終形成藥物-蛋白復(fù)合體,作為新的抗原觸發(fā)自身免疫反應(yīng)。

    2.5 特異性HLA等位基因 特異性HLA等位基因是DIAIH的危險因素[5],不僅增加了患者對疾病的易感性,還可能影響臨床表現(xiàn)[6]。祖?zhèn)鲉伪缎突?.1(AH8.1)可增加人群對自身免疫性疾病的易感性,Stephens等[7]的一項臨床研究表明HLA-B*08∶01、C*07∶01、DRB1*03∶01、DQB1*02∶01和A*01∶01是組成AH8.1的一部分,增加了西班牙人患自身免疫性肝病的風(fēng)險。HLA-DRB1*14∶01和DQB1*05∶03可能增加了西班牙DILI患者自身抗體陽性的風(fēng)險,尤其在膽汁淤積型及混合性肝損傷的女性患者中突出。de Boer等[8]研究表明DIAIH自身免疫特征的存在與AIH的典型HLA等位基因不相關(guān),這也說明DIAIH并非是在AIH的基礎(chǔ)上發(fā)生的,二者可能存在獨立的發(fā)病機(jī)制。

    2.6 藥物 藥物自身即為DIAIH的首要危險因素,最常見的藥物有米諾環(huán)素、呋喃妥因、肼屈嗪、甲基多巴、HMG-CoA還原酶抑制劑、腫瘤壞死因子α拮抗劑,也有報道[9]中草藥(黃芩和柴胡)和膳食補充劑與DIAIH發(fā)生相關(guān)。

    2.7 其他危險因素 如多種藥物聯(lián)合應(yīng)用、吸煙、乙醇攝入、營養(yǎng)狀況、肝臟基礎(chǔ)疾病(乙型肝炎或丙型肝炎)、既往DILI病史等。

    3 DIAIH的發(fā)生機(jī)制

    DIAIH的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。目前為大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的機(jī)制是半抗原假說和危險示意學(xué)說。自Sakaguchi等[10]提出T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)生后,越來越多的研究表明T淋巴細(xì)胞在維持免疫耐受、免疫平衡中發(fā)揮重要作用。健康人群免疫系統(tǒng)對肝臟自身抗原表現(xiàn)出免疫耐受,在一定環(huán)境因素作用下,肝自身抗原可通過共同刺激信號被自體CD4+T淋巴細(xì)胞識別,依據(jù)抗原表位的性質(zhì)初始CD4+T淋巴細(xì)胞可分化為Th1、Th2、Th17細(xì)胞,過多分化的Th17細(xì)胞被認(rèn)為是自身免疫性疾病的主要原因。Th17細(xì)胞分泌的IL-17C能顯著增強CD4+T淋巴細(xì)胞的活化并分泌IL-2,IL-2進(jìn)一步激活NK細(xì)胞TRAIL信號通路,最終引起肝細(xì)胞損傷。另外,在肝自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用的CD4+CD3+NK1.12和CD3+NK1.1+細(xì)胞中檢測到ROR-γt表達(dá)[11],ROR-γt可調(diào)節(jié)上述細(xì)胞IL-17受體E的表達(dá)[12],最終可能通過IL-17C/CD4+T淋巴細(xì)胞/IL-2/NK細(xì)胞構(gòu)成的炎癥軸損傷肝細(xì)胞[13]。

    Treg即CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞,在自然調(diào)節(jié)下處于無能狀態(tài),而在免疫活化期間,通過細(xì)胞之間的直接接觸,或分泌抑制性細(xì)胞因子強烈抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖[14-16],如CD4+CD25-T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞,從而避免機(jī)體對外源性抗原的過度免疫。此外,Treg還能抑制單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞[17],是維持機(jī)體免疫平衡和抑制過度免疫所必需的。其研究熱點之一是CD4+CD25+FoxP3+T淋巴細(xì)胞,F(xiàn)oxP3是Treg最好的表面標(biāo)記物[18],并且在Treg發(fā)育、分化和功能發(fā)揮中起重要調(diào)節(jié)作用。已有研究[19]表明,AIH患者體內(nèi)Treg在數(shù)目上、功能上均受損,可能與Th17細(xì)胞分泌的IL-17抑制Treg分化有關(guān),最終引起Treg/Th17比例失衡,導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生??傊?,機(jī)體自身免疫耐受是Treg和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞比例平衡的結(jié)果,任何導(dǎo)致上述平衡破壞的遺傳異?;颦h(huán)境因素都會引起自身免疫性疾病的發(fā)生。

    4 DIAIH的臨床及病理特征

    DIAIH臨床特征與AIH相似。DIAIH發(fā)病率低,80~90%為女性,通常于藥物或環(huán)境毒素暴露的2~24個月內(nèi)發(fā)病,平均潛伏期3~4個月,多有乏力、納差、皮膚瘙癢、腹部不適及肝脾大等非特異性肝病表現(xiàn)。血生化檢查多提示ALT、AST升高,肝損傷類型通常為肝細(xì)胞型,R>5[R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)];也可見丙種球蛋白、血清IgG升高,較高的血清IgG水平也認(rèn)為與DIAIH相關(guān)[9]。當(dāng)總球蛋白>3.0 g/dl時,血清IgG>1800 mg/dl對DIAIH診斷相當(dāng)敏感[20]。幾乎所有DIAIH患者均表現(xiàn)為自身抗體陽性,其中抗核抗體(ANA)陽性者達(dá)50%~83%[4,9],但自身抗體陽性不該被過分強調(diào),因為在急性感染和高達(dá)25%的健康個體中也可表現(xiàn)出ANA檢測陽性。另一項關(guān)于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的臨床研究[21]發(fā)現(xiàn),864例患者中自身抗體陽性患者占21%。

    多數(shù)學(xué)者[22]認(rèn)為DIAIH病理表現(xiàn)與AIH相似,均為肝界面炎,伴肝門及門靜脈區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤。嚴(yán)重病例可見中心小葉區(qū)壞死性炎癥(CZN)、膽汁瘀積,晚期肝纖維化,甚至肝硬化。Takeda等[23]研究發(fā)現(xiàn)DIAIH病理表現(xiàn)為中度界面性肝炎、肝門及門靜脈區(qū)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤,并通過免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)該區(qū)域浸潤的漿細(xì)胞CD20-CD79a+。但也有學(xué)者[24]認(rèn)為DIAIH病理特征多為門管區(qū)炎癥,僅40%患者為肝界面炎,不具有AIH玫瑰花環(huán)等典型病理特點。

    5 DIAIH的診斷及鑒別診斷

    目前DIAIH仍為排除性診斷,要嚴(yán)格排除其他原因肝病,評估用藥時間與異常肝臟指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián),尋找特征性臨床藥物證據(jù),觀察停用肝損藥物后肝臟指標(biāo)的變化,對本病的診斷非常重要。雖然自身抗體常見,但并非特異性指標(biāo),自身抗體在其他非免疫介導(dǎo)的肝病患者(包括NASH)中也可表達(dá)。因此,在任何肝酶急、慢性升高的患者中,均應(yīng)考慮DIAIH的可能。目前,RUCAM評分量表結(jié)合專家意見[25-26]被認(rèn)為是DIAIH疑似患者確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”(≥6分時應(yīng)高度懷疑,>8分確診)。DIAIH對糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療有效,異常肝臟指標(biāo)多在治療2周內(nèi)恢復(fù),也可能延遲到2~3月后,且停藥后無復(fù)發(fā)。

    臨床上,DIAIH須與DILI、AIH及同時存在AIH和DILI臨床特征的其他特殊類型疾病相鑒別,雖然病理學(xué)有助于鑒別診斷,但僅憑肝活組織檢查結(jié)果來鑒別往往是困難的。從危險因素暴露到肝臟指標(biāo)異?;蚺R床癥狀出現(xiàn),與DILI相比,DIAIH有更長的潛伏期,且平均發(fā)病年齡偏小(47歲)[9]。DIAIH在停用肝損傷藥物后病情繼續(xù)進(jìn)展,即使保肝藥物干預(yù)也無法阻止,意味著觸發(fā)抗原在不斷更新或免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能永久受損,常導(dǎo)致疾病慢性化,甚至進(jìn)展為失代償性肝病,早期應(yīng)用激素或免疫抑制劑療效顯著。DILI在保肝藥物治療下,3個月內(nèi)肝功能多可恢復(fù)正常,無需激素或免疫抑制劑治療。臨床上,當(dāng)DILI與DIAIH鑒別困難時,需行肝活組織檢查,發(fā)現(xiàn)囊狀巨噬細(xì)胞和小管膽汁淤積常提示DILI[22,27],但病理檢查不易區(qū)分急性期的DILI和DIAIH,二者均表現(xiàn)急性發(fā)作和門靜脈區(qū)中央靜脈周圍炎癥浸潤、壞死,而隨后的病程中,肝活組織檢查評價可有效區(qū)分二者[22]。

    診斷為AIH的患者中約9%實際為DIAIH,二者肝臟炎癥及纖維化程度的組織學(xué)特征相似。有很多藥物可誘導(dǎo)CZN,非常類似于AIH伴隨CZN[28]。另外,在急性病毒性肝炎、DIAIH急性期或AIH急性惡化時,肝活組織檢查可見大量增殖的Kupffe細(xì)胞,僅提示肝臟急性炎癥而非特異性組織學(xué)特征。因此,單獨的組織學(xué)難以區(qū)分二者。對此,積極尋找特征性的臨床藥物證據(jù)以及觀察停用肝損傷藥物后肝臟指標(biāo)的變化尤為重要。DIAIH停用肝損傷藥物后臨床狀況可有自行改善,而AIH缺乏此特點。DIAIH和AIH均需激素或免疫抑制的治療,前者在接受治療后血清IgG水平和ANA陽性率下降程度更明顯[9],且隨訪無復(fù)發(fā)或發(fā)展為肝硬化,而AIH則表現(xiàn)突出的激素依賴性,停藥復(fù)發(fā)率達(dá)65%;另外,DIAIH在確診時無肝硬化表現(xiàn),而AIH被確診時已有16%~28%發(fā)展為肝硬化。

    有學(xué)者[29]將AIH與DILI關(guān)系分為DIAIH、免疫介導(dǎo)的DILI(immune mediated drug-induced liver injury,IMDILI )、AIH合并DILI、DILI伴自身抗體陽性、混合型自身免疫型。IMDILI被認(rèn)為是一種自身免疫超敏反應(yīng),可由許多藥物引起,如米諾環(huán)素和呋喃妥因[4,29],部分患者表現(xiàn)為發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大和皮疹等癥狀,其急性或慢性肝損傷病程取決于暴露于危險因素(病毒、草藥、藥物)的時間,通常在停用肝損傷藥物后,病情可自發(fā)緩解或停止進(jìn)展[29]。IMDILI對免疫抑制劑治療敏感,可持續(xù)緩解無復(fù)發(fā)[30-32],無需長期用藥。但是,如果患者仍存在其他自身免疫性疾病需要免疫抑制劑治療,則不能停藥,此時區(qū)分DIAIH和IMDILI更加困難。AIH合并DILI指已有AIH的患者同時并發(fā)DILI,但是也存在藥物重新激活已有的AIH的可能,在這種情況下很難闡明其因果關(guān)系,肝活組織檢查常提示纖維化。DILI伴自身抗體陽性指自身抗體陽性的DILI,國外研究[33]表明29%的DILI病例存在自身抗體(主要是ANA)陽性,且同一患者二次發(fā)生DILI時,自身抗體陽性的概率增加[34]。停用肝損傷藥物后,肝功能多自行緩解,不存在類似AIH的臨床或?qū)嶒炇姨卣鳌V档米⒁獾氖?,ANA陽性的DILI患者其他自身免疫性疾病(如AIH、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎)的患病率也較高,所以即使肝功能恢復(fù)正常,仍需要長期隨訪[35]。混合型自身免疫型:由于某些藥物既可誘發(fā)DIAIH,也可以引起IMDILI,如米諾環(huán)素、呋喃妥因,故此類患者具有DIAIH和IMDILI的共同臨床特征。

    6 DIAIH的治療及預(yù)后

    DIAIH治療首要措施是立即停用可疑藥物,并嚴(yán)密觀察停藥后狀況,如果異常肝臟指標(biāo)在3個月內(nèi)不能恢復(fù),應(yīng)及時予激素和(或)免疫抑制劑治療[36]。DIAIH通常對激素治療敏感,推薦療程為1~6個月,直至肝功能持續(xù)正常。也有研究[37-39]表明異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1或雙環(huán)醇治療DIAIH可明顯改善患者肝功能及肝纖維化指標(biāo),但臨床上并未推廣,仍需大樣本、前瞻性的研究來進(jìn)一步評價其療效以指導(dǎo)臨床治療。對于DIAIH激素難治性病例,有藥品制造商建議霉酚酸酯作為首選治療方案,然而其臨床療效并不確定,藥物作用遲緩,在大多數(shù)急性重癥肝炎中的療效存在疑問[40-41]。對于極少數(shù)患者,對激素及免疫抑制等治療無效,則需緊急肝移植。

    7 展望

    保持Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡有望成為未來免疫治療的有效策略[42]。輸注離體擴(kuò)增的Treg或移植骨髓來源的抑制細(xì)胞[10,43]有望成為包括DIAIH在內(nèi)的自身免疫性疾病的有效治療手段。診斷方面,期待基于核磁共振的代謝組學(xué)技術(shù)能成為超越組織學(xué)鑒別DIAIH、DILI、AIH和其他疾病的診斷工具;此外,希望能找有效預(yù)測DIAIH發(fā)生的生物標(biāo)志物,使DIAIH成為可預(yù)防的一種疾病,從而避免肝硬化、肝移植甚至死亡的發(fā)生。

    [1] BJ?RNSSON ES, BERGMANN OM, BJ?RNSSON HK, et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of iceland[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1419-1425.

    [2] KUZU UB, ?ZTAS E, TURHAN N, et al. Clinical and histological features of idiosyncratic liver injury:Dilemma in diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. Hepatol Res, 2016, 46(4): 277-291.

    [3] LICATA A, MAIDA M, CABIBI D, et al. Clinical features and outcomes of patients with drug-induced autoimmune hepatitis:a retrospective cohort study[J]. Dig Liver Dis, 2014, 46(12): 1116-1120.

    [4] BJ?RNSSON E, TALWALKAR JA, TREEPRASERTSUK S, et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis[J]. Hepatology, 2010, 51(6): 2040-2048.

    [5] PARHAM LR, BRILEY LP, LI L, et al. Comprehensive genome-wide evaluation of lapatinib-induced liver injury yields a single genetic signal centered on known risk allele HLA-DRB1*07∶01[J]. Pharmacogenomics J, 2016, 16(2): 180-185.

    [6] van GERVEN NM, de BOER YS, ZWIERS A, et al. HLA-DRB1*03∶01 and HLA-DRB1*04∶01 modify the presentation and outcome in autoimmune hepatitis type-1[J]. Genes Immun, 2015, 16(4): 247-252.

    [7] STEPHENS C, CASTIELLA A, GOMEZ-MORENO EM, et al. Autoantibody presentation in drug-induced liver injury and idiopathic autoimmune hepatitis: the influence of human leucocyte antigen alleles[J]. Pharmacogenet Genomics, 2016, 26(9): 414.

    [8] de BOER YS, KOSINSKI AS, URBAN TJ, et al. Features of autoimmune hepatitis in patients with drug-induced liver injury[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 15(1): 103.

    [9] HISAMOCHI A, KAGE M, IDE T, et al. An analysis of drug induced liver injury, which showed histological findings similar to autoimmune hepatitis[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(6): 597-607.

    [10] SAKAGUCHI S, SAKAGUCHI N, ASANE M, et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains(CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases[J]. J Immunol, 1995, 155(3): 1151.

    [11] TAN Z, QIAN X, JIANG R, et al. IL-17A plays a critical role in the pathogenesis of liver fibrosis through hepatic stellate cell activation[J]. J Immunol, 2013, 191(4): 1835-1844.

    [12] CHANG SH, REYNOLDS JM, PAPPU BP, et al. Interleukin-17C promotes Th17 cell responses and autoimmune disease via interleukin-17 receptor E[J]. Immunity, 2011, 35(4): 611-621.

    [13] HUANG J, YUAN Q, ZHU H, et al. IL-17C/IL-17RE augments T cell function in autoimmune hepatitis[J]. J Immunol, 2016, 198(2): 669-680.

    [14] LONGHI MS, MA Y, GRANT CR, et al. T-regs in autoimmune hepatitis-systemic lupus erythematosus/mixed connective tissue disease overlap syndrome are functionally defective and display a Th1 cytokine profile[J]. J Autoimmun, 2013, 41: 146-151.

    [15] HENINGER AK, THEIL A, WILHELM C, et al. IL-7 abrogates suppressive activity of human CD4+CD25+FoxP3+regulatory T cells and allows expansion of alloreactive T cells [J]. J Immunol, 2012, 189(12): 5649-5658.

    [16] MORIKAWA H, SAKAGUCHI S. Genetic and epigenetic basis of Treg cell development and function: from a FoxP3-centered view to an epigenome-defined view of natural Treg cells[J]. Immunol Rev, 2014, 259(1): 192-205.

    [17] SHEVACH EM, THORNTON AM. tTregs, pTregs, and iTregs: similarities and differences[J]. Immunol Rev, 2014, 259(1): 88-102.

    [18] PARK MK, PARK JS, PARK EM, et al. Halofuginone ameliorates autoimmune arthritis in mice by regulating the balance between Th17 and Treg cells and inhibiting osteoclastogenesis[J]. Arthritis Rheumatol, 2014, 66(5): 1195-1207.

    [19] FENG H, YIN J, HAN YP, et al. Sustained changes of Treg and Th17 cells during interferon-α therapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Viral Immunol, 2015, 28(8): 412-417.

    [20] HOOFNAGLE JH, SHERKER AH. Hepatitis C: down but not out[J]. Ann Intern Med, 2017, 166(9): 675.

    [21] VUPPALANCHI R, GOULD RJ, WILSON LA, et al. Clinical significance of serum autoantibodies in patients with NAFLD: results from the nonalcoholic steatohepatitis clinical research network [J]. Hepatol Int, 2012, 6(1): 379-385.

    [22] SUZUKI A, BRUNT EM, KLEINER DE, et al. The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury[J]. Hepatology, 2011, 54(3): 931-939.

    [23] TAKEDA K, ODA M, OKADA T, et al. Over-the-counter drug induced autoimmune hepatitis[J]. Intern Med, 2016, 55(10): 1293-1297.

    [24] LANG ZW. Pathological advances in autoimmune liver disease [J]. J Clin Hepatol, 2012, 28(5): 326-331.(in Chinese)

    郎振為.自身免疫性肝病的病理學(xué)新進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志, 2012, 28(5): 326-331.

    [25] STINE JG, LEWIS JH. Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury: a systematic review[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 10(4): 1.

    [26] STINE JG, INTAGLIATA N, SHAH NL, et al. Hepatic decompensation likely attributable to simeprevir in patients with advanced cirrhosis[J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(4):1031-1035.

    [27] LICATA A, MAIDA M, CABIBI D, et al.Clinical features and outcomes of patients with drug-induced autoimmune hepatitis: a retrospective cohort study[J]. Dig Liver Dis, 2014, 46(12): 1116-1120.

    [28] AIZAWA Y, HOKARI A. Autoimmune hepatitis: current challenges and future prospects[J]. Clin Exp Gastroenterol, 2017, 10: 9-18.

    [29] LIU ZX, KAPLOWITZ N. Immune-mediated drug-induced liver disease[J]. Clin Liver Dis , 2002, 6(3): 755-774.

    [30] WEILERNORMANN C, SCHRAMM C. Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2011, 55(4): 747-749.

    [31] CZAJA AJ. Drug-induced autoimmune-like hepatitis[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56(4): 958-976.

    [32] LUCENA MI, MOLOKHIA M, SHEN Y, et al. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate-induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles[J]. Gastroenterology, 2011, 141(1): 338-347.

    [33] BESSONE F, HERNANDEZ N, SANCHEZ A. The Spanish-latin American DILI network: preliminary results from a collaborative strategic initiative[J]. J Hepatol, 2012, 58(Suppl 1): s212-s213.

    [34] ANDRADE RJ, MEDINA-CLIZ I, STEPHENS C. La hepatotoxicidad recurrente seasocia frecuentemente a manifestaciones de autoinmunidad[J]. Gastroenterol Hepatol, 2013, 36: 84.

    [35] OHMOTO K, YAMAMOTO S. Drug-induced liver injury associated with antinuclear antibodies[J]. Scand J Gastroenterol, 2002, 37(11): 1345-1346.

    [36] CRISMALE JF, STUECK A, BANSAL M. Toxin-induced autoimmune hepatitis caused by raw cashew nuts[J]. ACG Case Rep J, 2016, 3(4): 133.

    [37] YANG MR, LIU B, ZHANG GS, et al. Bicyclol combined with magnesium isoglycyrrhizinate for drug-induced autoimmune hepatitis[J]. J Chin Practical Diagn and Ther, 2017, 31(3): 278-290. (in Chinese)

    楊美榮, 劉斌, 張國順, 等. 雙環(huán)醇聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎效果觀察[J]. 中華實用診斷與治療雜志, 2017, 31(3): 278-290.

    [38] ZHANG GS, SHANG H, GAO BX, et al. Clinical study of isoglycyrrhizinate with thymosin α1 in treatment of drug-induced autoimmune hepatitis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2012, 21(7): 649-651. (in Chinese)

    張國順, 尚華, 高寶霞, 等. 異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1治療藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎的臨床研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2012, 21(7): 649-651.

    [39] YAN ZH, WANG YM, TANG B, et al. Meta-analysis of magnesium isoglycyrrhizinate combined with nucleoside ana-logues in patients with chronic hepatitis B[J]. Chin J Hepatol, 2014, 22(2): 108-112. (in Chinese)

    晏澤輝, 王宇明, 湯勃, 等. 異甘草酸鎂聯(lián)合核苷類似物治療慢性乙型肝炎的薈萃分析[J]. 中華肝臟病雜志, 2014, 22(2): 108-112.

    [40] KLEINER DE, BERMAN D. Pathologic changes in ipilimumab-related hepatitis in patients with metastatic melanoma[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57(8): 2233.

    [41] CHMIEL KD, SUAN D, LIDDLE C , et al. Resolution of severe ipilimumab-induced hepatitis after antithymocyte globulin therapy[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(9): 237-240.

    [42] YANG F, WANG Q, JIA J, et al. Autoimmune hepatitis: east meets west.[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(8): 1230.

    [43] ZHANG H, LIU Y, BIAN Z, et al. The critical role of myeloid-derived suppressor cells and FXR activation in immune-mediated liver injury[J]. Autoimmun, 2014, 53: 55-66.

    引證本文:GAO XQ, ZHAO YX, REN Q, et al. Research advances in drug-induced autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2222-2225. (in Chinese)

    高曉琴, 趙永勛, 任茜, 等. 藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2222-2225.

    (本文編輯:邢翔宇)

    Researchadvancesindrug-inducedautoimmunehepatitis

    GAOXiaoqin,ZHAOYongxun,RENQian,etal.

    (DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

    Drug-induced autoimmune hepatitis (DIAIH) refers to liver injury mediated by the autoimmune system activated by drugs and accounts for 6%-22% of drug-induced liver injury. At present, the pathogenesis of DIAIH remains unclear, and there are no specific diagnostic criteria, which causes the difficulties in clinical diagnosis. This article introduces the research advances in the incidence, risk factors, pathogenesis, and clinical features of DIAIH, in order to help clinicians learn more about this special type of liver injury and improve its clinical diagnosis and treatment.

    hepatitis, autoimmune; hepatitis, chronic, drug-induced; review

    R575; R575.5

    A

    1001-5256(2017)11-2222-04

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.038

    2017-05-02;

    2017-05-18。

    國家科技惠民計劃項目(2012GS620101);甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研管理項目(GWGL2010-17);中央高?;究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金項目(lzujbky-2013-157)

    高曉琴(1990-),女,主要從事肝臟相關(guān)疾病的診斷及治療研究。

    周永寧,電子信箱:yongningzhou@sina.com。

    猜你喜歡
    免疫性肝炎淋巴細(xì)胞
    《世界肝炎日》
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
    世界肝炎日
    胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
    Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
    戰(zhàn)勝肝炎,沿需努力
    關(guān)注肝炎 認(rèn)識肝炎
    探討CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在HCV早期感染的作用
    Fas FasL 在免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制中的作用
    亚洲精品日韩av片在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲电影在线观看av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 一级毛片我不卡| 国产黄a三级三级三级人| a级毛片免费高清观看在线播放| АⅤ资源中文在线天堂| 99久久中文字幕三级久久日本| 午夜a级毛片| 97碰自拍视频| 国产精品一区二区性色av| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产视频一区二区在线看| 小说图片视频综合网站| 精品久久久噜噜| 亚洲不卡免费看| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产视频内射| 男人和女人高潮做爰伦理| 日本一二三区视频观看| av卡一久久| 夜夜爽天天搞| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 亚洲成a人片在线一区二区| 99在线视频只有这里精品首页| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 99久久无色码亚洲精品果冻| 免费看美女性在线毛片视频| 舔av片在线| 我的女老师完整版在线观看| 99热只有精品国产| 亚洲成人中文字幕在线播放| 日韩av不卡免费在线播放| 日本-黄色视频高清免费观看| 高清午夜精品一区二区三区 | 真人做人爱边吃奶动态| 国产乱人偷精品视频| 国产片特级美女逼逼视频| 嫩草影院新地址| 嫩草影院入口| 午夜福利视频1000在线观看| 久久九九热精品免费| 最近手机中文字幕大全| 99riav亚洲国产免费| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 最新在线观看一区二区三区| 男插女下体视频免费在线播放| 两个人视频免费观看高清| 国产高清有码在线观看视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| 一区二区三区四区激情视频 | 亚洲精品国产成人久久av| 男女边吃奶边做爰视频| 黄色视频,在线免费观看| or卡值多少钱| 99九九线精品视频在线观看视频| 免费看美女性在线毛片视频| 久久6这里有精品| 国产成人a∨麻豆精品| 精品久久久久久久末码| 美女cb高潮喷水在线观看| 天美传媒精品一区二区| av视频在线观看入口| 一本久久中文字幕| 免费观看的影片在线观看| 国产片特级美女逼逼视频| 51国产日韩欧美| 一级av片app| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲不卡免费看| 国产精品永久免费网站| 欧美成人精品欧美一级黄| 晚上一个人看的免费电影| 晚上一个人看的免费电影| av黄色大香蕉| 国产成人a区在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 免费看av在线观看网站| 美女 人体艺术 gogo| 久久草成人影院| 丝袜喷水一区| 可以在线观看毛片的网站| 成人精品一区二区免费| 成人二区视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| or卡值多少钱| 欧美人与善性xxx| 亚洲av不卡在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 此物有八面人人有两片| 麻豆久久精品国产亚洲av| ponron亚洲| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲中文字幕日韩| 日韩av不卡免费在线播放| 深夜a级毛片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久中文看片网| 国产一区二区在线av高清观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久韩国三级中文字幕| 精品一区二区三区视频在线| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产高清三级在线| 久久久久久久久久成人| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲av中文av极速乱| 成人三级黄色视频| 99久久精品热视频| 色哟哟·www| 欧美性猛交黑人性爽| 国产黄色小视频在线观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 国产午夜福利久久久久久| 99国产极品粉嫩在线观看| 一进一出好大好爽视频| 色哟哟·www| 成人午夜高清在线视频| 免费观看的影片在线观看| 美女 人体艺术 gogo| 精品日产1卡2卡| av在线老鸭窝| 中国美白少妇内射xxxbb| 伦理电影大哥的女人| 国内精品美女久久久久久| 午夜影院日韩av| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产亚洲91精品色在线| 变态另类丝袜制服| 免费观看人在逋| 中国美女看黄片| 亚洲成人久久爱视频| 老司机福利观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 小说图片视频综合网站| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲av美国av| 国产精品精品国产色婷婷| 日本欧美国产在线视频| 如何舔出高潮| 99热精品在线国产| 色综合色国产| 欧美又色又爽又黄视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 久久综合国产亚洲精品| 老司机影院成人| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产熟女欧美一区二区| 免费看a级黄色片| 天堂动漫精品| 两个人视频免费观看高清| 乱系列少妇在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产伦精品一区二区三区四那| 网址你懂的国产日韩在线| 国产av在哪里看| 亚洲av免费在线观看| 嫩草影院新地址| 国产欧美日韩一区二区精品| 老司机福利观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产精品一区二区性色av| www.色视频.com| 久久综合国产亚洲精品| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 十八禁国产超污无遮挡网站| 日韩国内少妇激情av| 久久精品人妻少妇| 国产成年人精品一区二区| 一级毛片我不卡| 特大巨黑吊av在线直播| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 在线天堂最新版资源| 少妇丰满av| 黄色视频,在线免费观看| 成人性生交大片免费视频hd| 99久久成人亚洲精品观看| 久久久久国产网址| av中文乱码字幕在线| 国产一区二区激情短视频| 免费搜索国产男女视频| 麻豆av噜噜一区二区三区| 免费人成在线观看视频色| 国产午夜福利久久久久久| 国产伦精品一区二区三区视频9| 97在线视频观看| 久久久色成人| 国产91av在线免费观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 天堂√8在线中文| 亚洲av一区综合| 一级黄片播放器| 午夜精品一区二区三区免费看| 在线a可以看的网站| 一级a爱片免费观看的视频| 97在线视频观看| 日本一二三区视频观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲综合色惰| 夜夜爽天天搞| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲国产欧美人成| 国产欧美日韩一区二区精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 欧美日韩综合久久久久久| 热99在线观看视频| 国产精品精品国产色婷婷| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 成人欧美大片| 国产成人精品久久久久久| 国产伦精品一区二区三区视频9| 日本爱情动作片www.在线观看 | 悠悠久久av| 精品乱码久久久久久99久播| 国产黄色小视频在线观看| 久久草成人影院| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产男靠女视频免费网站| 激情 狠狠 欧美| av女优亚洲男人天堂| 亚洲三级黄色毛片| 久久精品91蜜桃| 久久亚洲精品不卡| 丝袜美腿在线中文| 久久久久精品国产欧美久久久| 看免费成人av毛片| 久久精品国产自在天天线| 免费大片18禁| 亚洲久久久久久中文字幕| 色综合色国产| 最新中文字幕久久久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 一级av片app| 国产精品99久久久久久久久| 精品人妻视频免费看| 乱人视频在线观看| 免费在线观看成人毛片| 成人精品一区二区免费| 国产高潮美女av| 国产黄a三级三级三级人| 国产麻豆成人av免费视频| 国产精品亚洲美女久久久| 永久网站在线| 国产成年人精品一区二区| 老司机影院成人| 亚洲在线观看片| 国产成人精品久久久久久| 一进一出好大好爽视频| 男插女下体视频免费在线播放| 一本精品99久久精品77| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产精品久久视频播放| 中文在线观看免费www的网站| 在线观看免费视频日本深夜| 丰满人妻一区二区三区视频av| 午夜福利视频1000在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 特大巨黑吊av在线直播| 伦理电影大哥的女人| 五月伊人婷婷丁香| 夜夜爽天天搞| 一本精品99久久精品77| av天堂中文字幕网| 日日撸夜夜添| 国产淫片久久久久久久久| 国产精品永久免费网站| 日本成人三级电影网站| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产成人a∨麻豆精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 在线看三级毛片| 国产精品久久久久久久久免| 国产精品不卡视频一区二区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久综合国产亚洲精品| 国产91av在线免费观看| 婷婷精品国产亚洲av| 美女黄网站色视频| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | av在线蜜桃| 变态另类丝袜制服| 午夜激情欧美在线| 欧美日韩国产亚洲二区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲七黄色美女视频| 直男gayav资源| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说 | av在线亚洲专区| 日本色播在线视频| 亚洲五月天丁香| 久久久久久久亚洲中文字幕| 91久久精品电影网| 欧美一区二区国产精品久久精品| 一级黄片播放器| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 乱码一卡2卡4卡精品| 我的老师免费观看完整版| 听说在线观看完整版免费高清| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲av二区三区四区| 色吧在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美人与善性xxx| 日日撸夜夜添| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产av在哪里看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲国产精品国产精品| 三级国产精品欧美在线观看| 色综合站精品国产| 精品日产1卡2卡| 成年女人看的毛片在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 久久99热6这里只有精品| 国产老妇女一区| 长腿黑丝高跟| 国产69精品久久久久777片| 精品福利观看| 亚洲av成人av| 国产中年淑女户外野战色| 国产毛片a区久久久久| 长腿黑丝高跟| 热99re8久久精品国产| 亚洲,欧美,日韩| 99久久精品热视频| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 日日干狠狠操夜夜爽| 在线播放国产精品三级| 亚洲中文字幕日韩| 成人特级av手机在线观看| 欧美丝袜亚洲另类| 少妇高潮的动态图| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产日本99.免费观看| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 韩国av在线不卡| 亚洲经典国产精华液单| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产精品伦人一区二区| 国产熟女欧美一区二区| 丰满乱子伦码专区| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲电影在线观看av| or卡值多少钱| 久久精品国产亚洲av天美| 免费在线观看影片大全网站| 俄罗斯特黄特色一大片| 在线播放国产精品三级| 欧美又色又爽又黄视频| 精品久久久久久久末码| 中文字幕久久专区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品av视频在线免费观看| 乱系列少妇在线播放| 日韩精品中文字幕看吧| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成人毛片a级毛片在线播放| 午夜亚洲福利在线播放| 国产色婷婷99| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲精品影视一区二区三区av| 中文资源天堂在线| 国内揄拍国产精品人妻在线| 一进一出抽搐动态| 看十八女毛片水多多多| 亚洲四区av| 99久久精品一区二区三区| 欧美日韩在线观看h| 好男人在线观看高清免费视频| 国产伦在线观看视频一区| 久久99热这里只有精品18| 亚洲国产精品成人久久小说 | 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 中国美白少妇内射xxxbb| 久久久成人免费电影| 能在线免费观看的黄片| 天天一区二区日本电影三级| 黑人高潮一二区| 一级黄片播放器| 插逼视频在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 日本在线视频免费播放| av中文乱码字幕在线| 久久国内精品自在自线图片| 真人做人爱边吃奶动态| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产淫片久久久久久久久| 国产精品国产高清国产av| 有码 亚洲区| 国产久久久一区二区三区| 男人舔奶头视频| 国产成人影院久久av| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久精品影院6| 蜜桃久久精品国产亚洲av| av在线观看视频网站免费| 亚洲精品国产av成人精品 | 变态另类丝袜制服| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 中文字幕av成人在线电影| 六月丁香七月| 久久亚洲国产成人精品v| 精品午夜福利在线看| 亚洲久久久久久中文字幕| 免费看a级黄色片| 男插女下体视频免费在线播放| 国产免费男女视频| 国产男人的电影天堂91| 国产91av在线免费观看| 国产三级中文精品| 国内精品宾馆在线| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产男人的电影天堂91| 午夜福利成人在线免费观看| 国产三级中文精品| 久久午夜亚洲精品久久| h日本视频在线播放| 亚洲av一区综合| 国产欧美日韩精品一区二区| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 麻豆乱淫一区二区| 欧美三级亚洲精品| 丝袜美腿在线中文| a级一级毛片免费在线观看| 久久久久久久久大av| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品永久免费网站| 精品久久久久久久久亚洲| 国产单亲对白刺激| 国产成人精品久久久久久| 欧美zozozo另类| 免费一级毛片在线播放高清视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 午夜激情福利司机影院| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 嫩草影院新地址| 国产探花在线观看一区二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 日本三级黄在线观看| av中文乱码字幕在线| 简卡轻食公司| 亚洲一区二区三区色噜噜| 日本免费a在线| 99热这里只有精品一区| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲精品国产av成人精品 | 丰满乱子伦码专区| 免费看日本二区| 麻豆久久精品国产亚洲av| 91久久精品国产一区二区成人| 精品久久久久久成人av| 国产乱人视频| 在线免费十八禁| 国产午夜福利久久久久久| 一区二区三区免费毛片| 亚洲欧美日韩东京热| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产精品一及| 欧美高清性xxxxhd video| 日韩中字成人| 日韩 亚洲 欧美在线| 91久久精品电影网| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲电影在线观看av| 中国美女看黄片| 大香蕉久久网| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久亚洲国产成人精品v| 久久久久久大精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲av成人av| 精品一区二区三区av网在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 精品久久久久久久久久久久久| 久久久久久伊人网av| 久久精品国产亚洲av天美| 热99在线观看视频| 成年av动漫网址| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久人人爽人人片av| 久久精品人妻少妇| 久久精品夜色国产| 日韩人妻高清精品专区| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 成人无遮挡网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品久久视频播放| 亚洲成人av在线免费| 中国美女看黄片| 欧美区成人在线视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产高清不卡午夜福利| 日韩欧美免费精品| 一本精品99久久精品77| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产在视频线在精品| 97超视频在线观看视频| 日本在线视频免费播放| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产三级在线视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲真实伦在线观看| 热99re8久久精品国产| 国产乱人视频| 少妇熟女欧美另类| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产亚洲欧美98| 国产精品无大码| 成年女人毛片免费观看观看9| 精品久久久久久久久亚洲| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久精品国产清高在天天线| 淫妇啪啪啪对白视频| 免费高清视频大片| av专区在线播放| 色综合站精品国产| 91在线观看av| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 久久6这里有精品| 欧美最新免费一区二区三区| 男女视频在线观看网站免费| 国产老妇女一区| 美女cb高潮喷水在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 熟女人妻精品中文字幕| 日日啪夜夜撸| 啦啦啦啦在线视频资源| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产精品av视频在线免费观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日韩欧美三级三区| 99热这里只有是精品50| 国产私拍福利视频在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 丰满人妻一区二区三区视频av| 淫妇啪啪啪对白视频| 有码 亚洲区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 一夜夜www| 国产精品1区2区在线观看.| 99久久精品国产国产毛片| av.在线天堂| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久热精品热| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久久午夜欧美精品| 国产单亲对白刺激| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产一区二区在线av高清观看| 久久久久久久久中文| 激情 狠狠 欧美| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产黄色小视频在线观看| 黄色一级大片看看| 亚洲五月天丁香| 国产成人精品久久久久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 中文字幕av成人在线电影| 又爽又黄无遮挡网站| 久久国产乱子免费精品| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 久久中文看片网| 国产伦精品一区二区三区四那| 乱人视频在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 男女啪啪激烈高潮av片| 国产亚洲欧美98| 国产高清激情床上av| 在线播放国产精品三级| 国产黄a三级三级三级人| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 不卡一级毛片| 麻豆乱淫一区二区| 欧美bdsm另类| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| 特级一级黄色大片|