非選擇性β-受體阻滯劑在肝硬化患者中的應(yīng)用進(jìn)展

劉曉燕 綜述， 蘇海濱 審校

(解放軍第三〇二醫(yī)院 肝衰竭診療與研究中心， 北京 100039)

非選擇性β-受體阻滯劑在肝硬化患者中的應(yīng)用進(jìn)展

劉曉燕 綜述， 蘇海濱 審校

(解放軍第三〇二醫(yī)院 肝衰竭診療與研究中心， 北京 100039)

非選擇性β-受體阻滯劑(NSBBs)可有效降低肝靜脈壓力梯度，是肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的一線用藥，此外還可減輕重癥肝病患者的炎性反應(yīng)。但在肝硬化合并頑固性腹水、原發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎以及腎功能損傷患者中的應(yīng)用仍存在很大爭議。因此，NSBBs用于預(yù)防食管靜脈破裂出血時(shí)有窗口期，且用藥劑量因人而異。 此外，NSBBs還有心源性或非心源性副作用，用藥時(shí)必須監(jiān)測副反應(yīng)，隨時(shí)調(diào)整劑量。綜述了NSBBs在預(yù)防食管胃底靜脈破裂出血方面的最新研究進(jìn)展。

肝硬化； 高血壓， 門靜脈； 非選擇性β-受體阻滯劑； 食管和胃靜脈曲張； 綜述

食管胃底靜脈曲張破裂出血、感染是肝硬化失代償期常見的主要并發(fā)癥和死因，而門靜脈高壓是上述并發(fā)癥產(chǎn)生的重要原因。因此，如何降低門靜脈壓成為肝硬化失代償期治療研究方向之一。自1981年首次報(bào)道普萘洛爾可降低靜脈破裂出血患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)后，作為心腦血管主要用藥的非選擇性β-受體阻滯劑(non-selective β-blockers，NSBBs)一直是藥物降低門靜脈壓的研究熱點(diǎn)，但備受爭議。近期又有學(xué)者[1]報(bào)道該藥還可減輕重癥肝病患者的炎性反應(yīng)。本文對NSBBs在肝硬化失代償期患者中應(yīng)用的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 NSBBs與食管胃底靜脈曲張破裂出血的關(guān)系

1.1 門靜脈壓與出血的關(guān)系 肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)被認(rèn)為是評(píng)估門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)和NSBBs降低門靜脈壓療效判定的主要指標(biāo)。HVPG>5 mm Hg時(shí)提示肝竇性門靜脈高壓[2]；HVPG>10 mm Hg提示臨床顯著性門靜脈高壓，是出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥以及發(fā)展為肝硬化失代償期的臨界值[3]；當(dāng)HVPG>12 mm Hg時(shí)，容易引起靜脈曲張破裂出血；而HVPG>20 mm Hg是預(yù)后不良的可靠預(yù)測因子。

1.2 NSBBs降低門靜脈壓力的作用及機(jī)制 自1981年以來，多項(xiàng)研究[4]證實(shí)NSBBs可預(yù)防消化道出血，其通過阻斷β1-受體降低心輸出量和內(nèi)臟血流，阻斷β2-受體收縮內(nèi)臟血管，減少循環(huán)血量，從而減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力。普萘洛爾是非選擇性β1和β2-受體阻滯劑，而卡維地洛除此之外還具有弱的α1-受體阻滯活性，可擴(kuò)張血管，通過局部釋放NO改善肝臟血管阻力而降低門靜脈壓[5]。此外，β-受體阻滯劑還通過對門靜脈側(cè)支循環(huán)的直接效應(yīng)，降低胃食管側(cè)支循環(huán)血流量和防止門-體分流的進(jìn)一步發(fā)展。

1.3 NSBBs降低門靜脈壓力的療效極其評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 多項(xiàng)研究[6-7]表明，NSBBs與食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)在預(yù)防消化道出血以及出血所致的病死率方面無顯著性差異(12% vs 17%)。由此可見NSBBs在預(yù)防消化道出血方面有著重要的意義。

Baveno Ⅵ會(huì)議[8]指出，長期應(yīng)用NSBBs治療后，HVPG值較基線值下降≥10%或降至≤12 mm Hg表明一級(jí)預(yù)防有效，否則為無應(yīng)答。應(yīng)用NSBBs進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，應(yīng)答者和非應(yīng)答者2年后發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血的幾率分別為4%和43%[9]。此外，HVPG下降≥10%以上還可表明腹水和肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率下降[10]。西班牙學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性研究[11]顯示對NSBBs治療無應(yīng)答者不僅出血風(fēng)險(xiǎn)增加，腹水、原發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、肝性腦病的發(fā)生率均明顯高于應(yīng)答組，且8年累積生存率偏低，無應(yīng)答組和應(yīng)答組分別為52%和95%(P=0.003) 。

1.4 NSBBs具體藥物比較 臨床常用于治療門靜脈高壓的NSBBs主要包括普萘洛爾、 納多洛爾、卡維地洛。普萘洛爾是第一代也是第一個(gè)用于降低門靜脈壓研究的NSBBs。目前的研究結(jié)果更多的集中在第三代NSBBs卡維地洛。因其不僅具有強(qiáng)效的非選擇性β-受體阻滯作用(是普萘洛爾的2～4倍)，還可通過拮抗α1腎上腺素能受體，促進(jìn)NO釋放。因此，卡維地洛不僅能通過減少門靜脈血流量來降低門靜脈壓力，還能改善肝臟微循環(huán)，減少側(cè)支循環(huán)阻力，以及減少由于肝硬化引起的肝血管阻力的增加[12]。此外，卡維地洛降低血壓、心率作用較為緩和、安全，短期應(yīng)用卡維地洛降低肝硬化患者HVPG的效果優(yōu)于普萘洛爾。Reiberger等[13]的研究顯示，卡維地洛能使50%以上對普萘洛爾無應(yīng)答的患者產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答，但不良反應(yīng)與之相當(dāng)[14]。Sinagra等[15]的Meta分析也顯示卡維地洛降低門靜脈壓力的效果優(yōu)于普萘洛爾，但尚無足夠證據(jù)表明卡維地絡(luò)可代替普萘洛爾。有人認(rèn)為卡維地洛的優(yōu)勢源于其抗α1 腎上腺素能受體的功能。在二級(jí)預(yù)防中，卡維地洛與納多絡(luò)爾聯(lián)合異山梨醇有相同效果，且副作用小[16]。一個(gè)小樣本研究[17]結(jié)果顯示，在預(yù)防消化道再出血方面，卡維地洛與靜脈套扎術(shù)在預(yù)防再出血、副反應(yīng)發(fā)生率、病死率方面無差異。Bhardwaj等[18]進(jìn)行了隨機(jī)單盲空白對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示卡維地洛治療組患者從小靜脈曲張發(fā)展至大靜脈曲張的比例明顯低于對照組。而另一項(xiàng)研究也有相似的結(jié)果[19]。

2 NSBBs對肝硬化患者的抗炎及促進(jìn)腸動(dòng)力作用

NSBBs可以通過增加腸動(dòng)力和減少菌群移位而降低系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[20]。Reiberger等[21]報(bào)道普萘洛爾可減少腸道菌群移位，降低IL-6的表達(dá)，改善腸道通透性。另一項(xiàng)前瞻性研究[22]結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用β-受體阻滯劑治療的患者有較低的感染相關(guān)發(fā)病率和病死率，提示NSBBs具有一定的預(yù)防感染作用。此外，Mookerjee等[1]報(bào)道，有肝硬化基礎(chǔ)的患者發(fā)展為慢加急性肝衰竭(ACLF)時(shí)，繼續(xù)應(yīng)用NSBBs是安全的，并可減輕ACLF患者的炎癥、提高28 d生存率。研究者對349例ACLF患者進(jìn)行了研究，164例(47%)患者接受了NSBBs治療，盡管基線慢性肝衰竭聯(lián)合慢加急性肝衰竭評(píng)分相似，但在后續(xù)隨訪中，NSBBs治療組患者ACLF級(jí)別較對照組低(P=0.047)；治療組與對照組病死率分別為24.4%、34.1% (P=0.048)，且生存率的提高與治療組低水平白細(xì)胞有關(guān)。

Brito-Azevedo等[23]對38例失代償期肝硬化患者進(jìn)行了長期隨訪觀察，排除脾功能亢進(jìn)影響因素，結(jié)果顯示白細(xì)胞數(shù)量與普萘洛爾呈負(fù)相關(guān)(rpb=0.4，P=0.024) ，通過靜脈閉塞體積描記法分析，顯示普萘洛爾治療組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)偏低，說明全身炎癥反應(yīng)減輕。2年隨訪結(jié)果顯示低水平白細(xì)胞和血流動(dòng)力學(xué)的改善與普萘洛爾相關(guān)，即普萘洛爾可減輕肝硬化合并腹水患者體內(nèi)炎癥，其機(jī)制是減少腸道菌群移位、改善腸道內(nèi)皮細(xì)胞功能。Brito- Azevedo等還提出了“內(nèi)皮細(xì)胞耗竭假說”，他們發(fā)現(xiàn)未用普萘洛爾組的Child C級(jí)患者內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)行性惡化，而普萘洛爾治療組患者內(nèi)皮細(xì)胞功能明顯改善，因此，認(rèn)為普萘洛爾是通過阻止內(nèi)皮細(xì)胞功能惡化減少炎癥發(fā)生的。但Ustundag等[24]認(rèn)為白細(xì)胞下降是因?yàn)槠⒐δ芸哼M(jìn)所致，并非普奈洛爾的作用。

3 影響NSBBs降低門靜脈壓的因素

雖然NSBBs降低門靜脈壓的作用得到公認(rèn)，但并非對所有患者有效，文獻(xiàn)報(bào)道約40%的患者應(yīng)用普萘洛爾后即使心率下降25%，門靜脈壓力也無下降[8]，且HVPG應(yīng)答率僅為30%～40%[25]。目前研究[26]表明，NSBBs的作用可能受到性別、細(xì)胞色素P450酶活性(CYP)及基因多態(tài)性等因素的影響。

既往一項(xiàng)研究[27]顯示，在健康人群中，服用同等劑量普萘洛爾后女性血藥濃度高于男性，但也有相反結(jié)論，認(rèn)為普萘洛爾代謝與性別無關(guān)。應(yīng)用多變量分析評(píng)估性別對NSBBs在一級(jí)預(yù)防消化道出血中的影響結(jié)果顯示，性別對生存率和消化道出血率都沒有影響[28]。2014年一項(xiàng)健康人群口服卡維地洛的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果[29]顯示，女性的生物藥效率明顯高于男性，但考慮可能與女性體質(zhì)量較低有關(guān)。另外，藥物清除和半衰期與性別無關(guān)。因此，目前對于NSBBs治療肝硬化的相關(guān)指南中并無性別不同治療策略不同的建議。

有學(xué)者[30]認(rèn)為代謝NSBBs的CYP活性與性激素、懷孕和口服避孕藥等有關(guān)，其中與普萘洛爾和卡維地洛代謝相關(guān)的CYP是CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9和CPY2D6，其中CPY2D6最重要。Johnson等[31]研究顯示，NSBBs的療效與CYP2D6基因多態(tài)性有關(guān)，且CYP2D6 基因多態(tài)性存在種族差異。我國的一項(xiàng)報(bào)道[32]顯示，在我國患有食管靜脈曲張的漢族人群中，CYP2D6 (188C>T) 基因型是HVPG應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測因素(P=0.033)， 影響普萘洛爾治療后的血流動(dòng)力學(xué)，但是不能完全預(yù)測HVPG的變化。我國人群中最常見的CYP2D6等位基因?yàn)镃YP2D6*10， CYP2D6*10基因型的純合子個(gè)體或攜帶CYP2D6*10/*0基因型的個(gè)體在表型上是中強(qiáng)代謝。

4 用藥注意事項(xiàng)

4.1 時(shí)間窗

雖然NSBBs降低門靜脈壓的作用得到公認(rèn)，對門靜脈高壓合并食管靜脈曲張患者分層管理已有共識(shí)，但對于肝硬化失代償期合并難治性腹水、原發(fā)性腹膜炎、腎損傷等患者是否適合用藥仍有爭議。曾有報(bào)道[33]顯示NSBBs可增加上述患者的病死率，但因其無對照組、觀察對象合并肝癌等問題，結(jié)論受到質(zhì)疑。2014年，Mandorfer等[34]的研究結(jié)果支持了上述觀點(diǎn)，可能機(jī)制是NSBBs通過減少心輸出量和腎灌注，加重了腎損傷和腹水的形成。因此，有學(xué)者[35]提出了在嚴(yán)重失代償期肝硬化患者中應(yīng)縮窄NSBBs治療時(shí)間窗的觀點(diǎn)。

4.1.1 無靜脈曲張的肝硬化患者 Groszmann等[36]隨機(jī)將HVPG≥6 mm Hg的患者分為NSBBs治療組和空白對照組，隨訪5年，2組均有40%的患者形成靜脈曲張或消化道出血，因此認(rèn)為NSBBs不應(yīng)該用于無靜脈曲張的肝硬化患者。Villanueva等[37]認(rèn)為NSBBs是通過降低心輸出量和收縮內(nèi)臟血管而降低門靜脈壓的，缺乏高動(dòng)力循環(huán)的無靜脈曲張的肝硬化患者會(huì)影響NSBBs降門靜脈壓的作用。

4.1.2 有靜脈曲張但未有消化道出血的患者 根據(jù)國內(nèi)、國際指南[38，7]， Child-Pugh B、C級(jí)肝硬化合并輕度食管靜脈曲張或紅色征陽性者以及中-重度食管靜脈曲張者首選NSBBs。但是，Kalambokis等[39]認(rèn)為對于無紅色征的輕微靜脈曲張患者，肝硬化的嚴(yán)重程度(Child-Pugh B、C級(jí))不應(yīng)作為用藥指征，且Child-Pugh C級(jí)合并腹水的患者應(yīng)用普萘洛爾6個(gè)月后會(huì)明顯增加病死率。

4.1.3 既往有食管靜脈破裂出血的患者 NSBBs是預(yù)防再出血的主要措施之一。NSBBs長期治療的安全性與有效性被很多隨機(jī)對照試驗(yàn)研究證實(shí)[40]。對于治療1年時(shí)HVPG下降≥10%的患者，5年內(nèi)消化道再出血發(fā)生率會(huì)明顯下降。而HVPG下降≥10%的患者在NSBBs治療組和對照組分別占53%和38%。

4.1.4 合并難治性腹水患者 對于有難治性腹水、原發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的嚴(yán)重肝硬化患者，不同報(bào)道觀點(diǎn)不同。有學(xué)者[11]認(rèn)為NSBBs可增加患者病死率，另有學(xué)者[1,41-42]認(rèn)為NSBBs不影響患者病死率，或可降低病死率。Leitheahad等[41]進(jìn)行了一項(xiàng)包括322例等待肝移植患者的研究，其中117例存在難治性腹水，結(jié)果顯示接受NSBBs治療組病死率顯著下降，這種生存優(yōu)勢甚至表現(xiàn)在接受NSBBs治療且收縮壓下降的患者。

雖然如此，考慮到NSBBs對血液動(dòng)力學(xué)的影響，目前Baveno Ⅵ指南推薦，對于肝硬化合并難治性腹水、經(jīng)NSBBs治療后收縮壓<90 mm Hg、血鈉<130 mmol/L或者肌酐較基礎(chǔ)水平上升>0.3 mg/dl時(shí)，應(yīng)立即停用[7]。

4.2 具體用藥劑量 NSBBs口服給藥受脂溶性和通過肝臟時(shí)的首關(guān)消除影響，其生物利用度差異較大，故臨床用藥的劑量須個(gè)體化。治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量。因HVPG檢查受限，目前判斷NSBBs是否能有效降低門靜脈壓力的常用方法為基礎(chǔ)心率較治療前減慢25%(但不得低于55次/ min)，此法簡便易行，但有局限性。在維持過程中注意監(jiān)測心率并根據(jù)心率變化及時(shí)調(diào)整劑量，避免陡然中止治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件。在無禁忌證情況時(shí)不建議停藥。

4.3 不良反應(yīng) NSBBs可引起心源性和非心源性的副作用，主要包括：低血壓、氣急、精神癥狀(如抑郁)、 心動(dòng)過緩、支氣管痙攣、陽痿、雷諾現(xiàn)象等。因此，其在肝硬化患者中的使用受到很大限制。文獻(xiàn)[43]報(bào)道，普萘洛爾和納多絡(luò)爾可損傷胰島素的敏感性，用藥3個(gè)月后胰島素敏感性下降可達(dá)20%，但胰島素的分泌并未按比例升高，說明胰島的β細(xì)胞功能可能受到了損傷，這一現(xiàn)象在應(yīng)用β阻滯劑治療高血壓的患者中亦可見到。而有舒張血管作用的卡維地洛無此副作用[44-45]。在應(yīng)用不同NSBBs的肝硬化患者中，約15%的患者因副反應(yīng)停藥[43]。因此，NSBBs在用藥期間一定要進(jìn)行隨訪，對于依存性差或不能隨訪的患者不建議給藥。

5 小結(jié)

NSBBs可降低門靜脈壓力，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，是肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的一線用藥。但對于其在肝硬化合并頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎以及腎損傷患者中的應(yīng)用仍存在很大爭議，而且NSBBs可導(dǎo)致心源性及非心源性副作用，因此，在臨床應(yīng)用過程中需密切監(jiān)測。

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(本文編輯：王 瑩)

Applicationofnon-selectiveβ-blockersinpatientswithlivercirrhosis

LIUXiaoyan,SUHaibin.

(LiverFailureTreatmentandResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

Non-selective β-blockers (NSBBs) can effectively reduce hepatic venous pressure gradient (HVPG), and are the first-line drugs for primary and secondary prevention of liver cirrhosis complicated by esophagogastric variceal bleeding. In addition, NSBBs can alleviate inflammatory response in patients with severe liver diseases. However, there are still controversies over the use of NSBBs in patients with liver cirrhosis complicated by intractable ascites, primary bacterial peritonitis, or kidney dysfunction. Therefore, NSBBs have a window period in the prevention of esophageal variceal bleeding with varying doses. Moreover, NSBBs have cardiogenic or non-cardiogenic side-effects, and thus side-effects should be closely monitored and the dose should be adjusted. This article reviews the latest research advances in NSBBs in preventing esophagogastric variceal bleeding.

liver cirrhosis; hypertension, portal; non-selective -blockers; esophageal and gastric varices； review

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2214-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.036

2017-05-09；

2017-05-27。

劉曉燕(1974-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事肝衰竭的臨床與基礎(chǔ)研究。

蘇海濱，電子信箱：suhaibin302@163.com。