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    腎病綜合征并發(fā)卡氏肺孢子菌肺炎漏診病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2017-03-06 10:13:24胡瑞蘭朱雄龍余永武
    臨床誤診誤治 2017年4期
    關(guān)鍵詞:卡氏洗液孢子

    胡瑞蘭,朱雄龍,余永武

    ·誤診誤治與原因分析·

    腎病綜合征并發(fā)卡氏肺孢子菌肺炎漏診病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    胡瑞蘭,朱雄龍,余永武

    目的 探討卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia, PCP)的臨床特點(diǎn)及診治要點(diǎn),旨在減少臨床誤漏診。方法 回顧性分析1例腎病綜合征并發(fā)PCP患者的臨床資料,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 本例為74歲女性,先后3次因雙下肢水腫伴發(fā)熱、氣短入院。首次住院時(shí)行腎臟穿刺活檢術(shù),確診為腎病綜合征(nephrotlc syndrome, NS),給予糖皮質(zhì)激素治療病情緩解。2個(gè)月后再次出現(xiàn)雙下肢水腫、全身充血性皮疹、瘙癢在某院診斷為藥物過(guò)敏,給予對(duì)癥治療,次日轉(zhuǎn)我院腎病科,仍按NS給予對(duì)癥支持治療后病情緩解。2個(gè)月后患者因前述癥狀第3次入住我院腎病科,因胸部CT檢查示兩肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影、多發(fā)微小結(jié)節(jié)影及條狀致密影,經(jīng)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出肺孢子菌孢囊,確診為PCP。經(jīng)積極對(duì)癥抗感染治療,病情一度緩解,但因患者高齡、病情復(fù)雜,病程中出現(xiàn)肺部鮑曼不動(dòng)桿菌感染,終因呼吸衰竭搶救無(wú)效死亡。結(jié)論 對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的NS患者,如出現(xiàn)發(fā)熱伴氣短,有肺部感染征兆,應(yīng)高度警惕是否并發(fā)PCP,支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出肺孢子菌孢囊可作為確診依據(jù)。

    肺孢子菌肺炎;腎病綜合征;漏診

    卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia, PCP)又稱間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎,是一種少見(jiàn)的肺炎,是由卡氏肺孢子菌感染引起的肺部非化膿性間質(zhì)性炎癥。PCP系嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)機(jī)會(huì)性感染性疾病,常見(jiàn)于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)和予免疫抑制、糖皮質(zhì)激素、放化療患者,以及老年、反復(fù)應(yīng)用廣譜抗生素的腫瘤患者。該病診斷較為困難,臨床易延誤診斷[1],導(dǎo)致病死率高。我院近期收治1例腎病綜合征(nephrotlc syndrome, NS)并PCP患者,因病情復(fù)雜,一度延誤診斷,現(xiàn)回顧分析其臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以期提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

    1 臨床資料

    女,74歲。因雙下肢水腫1個(gè)月,發(fā)熱3 d,氣短1 d入院?;颊?個(gè)月前接觸花粉后次日晨出現(xiàn)眼瞼、顏面部及雙下肢水腫,伴有上肢散在紅色皮疹及瘙癢,涂抹糠酸莫米松后皮疹消退,但雙下肢仍水腫明顯,就診我院腎病科。既往史:膽結(jié)石膽囊切除術(shù)后21年;二尖瓣關(guān)閉不全病史17年;支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎病史12年;腦梗死病史4年;胃食管反流病病史3年,結(jié)腸息肉切除術(shù)后1年余;高血壓病史4個(gè)月。行腎臟穿刺活組織病理檢查,光學(xué)顯微鏡下改變符合系膜增生性腎小球腎炎,電子顯微鏡下改變符合腎小球微小病變。測(cè)尿蛋白定量8 g/24 h。診斷為NS,給予甲潑尼龍36 mg每日1次口服,同時(shí)對(duì)癥處理,水腫緩解,體溫恢復(fù)正常后出院。2個(gè)月后患者無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)雙下肢水腫、全身充血性皮疹,伴瘙癢,就診某院急診科,診斷為藥物過(guò)敏,給予對(duì)癥治療。因水腫明顯,次日轉(zhuǎn)我院腎病科進(jìn)一步診治?;颊邼M月臉、水牛背,有無(wú)明顯誘因發(fā)熱,最高達(dá)39℃,無(wú)咳嗽、咳痰,但有氣短。測(cè)尿蛋白定量8 g/24 h。結(jié)合上次住院病理檢查結(jié)果,入院診斷為NS。向患者及家屬交代病情并知情同意后,給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg每日1次靜脈滴注,同時(shí)給予降壓、抗凝、降脂及補(bǔ)鈣補(bǔ)鉀等對(duì)癥支持治療,患者仍間斷發(fā)熱,最高體溫39℃,并有輕微胸悶,但病情逐漸平穩(wěn),住院15 d出院。2個(gè)月后患者再次出現(xiàn)雙下肢明顯水腫,伴發(fā)熱、氣短3 d,第3次入我院。查體:體溫38.8℃,脈搏86/min,呼吸20/min,血壓145/85 mmHg。滿月臉,水牛背。雙肺呼吸音粗,未聞及干濕啰音;心界不大,心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音;腹軟,無(wú)壓痛及反跳痛;雙下肢明顯水腫。查血白細(xì)胞9.8×109/L,中性粒細(xì)胞0.830,淋巴細(xì)胞0.137,單核細(xì)胞0.023,紅細(xì)胞沉降率49 mm/h;尿葡萄糖56.0 mmol/L,蛋白(-);C-反應(yīng)蛋白73.3 mg/L;總蛋白57.3 g/L,白蛋白32.8 g/L;尿素11.27 μmol/L;α-羥丁酸脫氫酶415 U/L,乳酸脫氫酶485 U/L,肌酸激酶19 U/L;總膽固醇6.27 mmol/L,甘油三酯2.33 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇3.99 mmol/L;血磷0.63 mmol/L;三碘甲狀腺原氨酸0.7 nmol/L,游離三碘甲狀腺原氨酸2.2 nmol/L。胸部CT檢查示:兩肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影,多發(fā)微小結(jié)節(jié)影及條狀致密影。

    2 結(jié)果

    患者病情復(fù)雜,申請(qǐng)多??茣?huì)診,建議進(jìn)一步完善不典型病原體檢測(cè)。血(1-3)-β-D葡聚糖679.80 pg/ml(正常參考值<10 679.80 pg/ml);結(jié)核分枝桿菌T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性;巨細(xì)胞病毒抗體IgM陰性,IgG陽(yáng)性;淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè):輔助性T細(xì)胞24.8%,CD4/CD8 0.7%,細(xì)胞毒性T細(xì)胞7.8%,抑制性T細(xì)胞28.5%,總B細(xì)胞26.2%,T細(xì)胞共刺激分子31.6%,NK/T細(xì)胞8.9%??紤]長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及肺部檢查結(jié)果,高度懷疑肺部多重感染,特別是卡氏肺孢子菌感染,但痰涂片六胺銀染色未見(jiàn)異常。入院后4 d行支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng),檢出肺孢子菌孢囊,確診為PCP。在糖皮質(zhì)激素、抑制胃酸及保肝等治療基礎(chǔ)上,予復(fù)方磺胺甲口惡唑:首日2.0 g分2次口服,后改為2.0 g每日4次口服。兩周后復(fù)查胸部CT示兩肺斑片影明顯減少,感染指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn),復(fù)方磺胺甲口惡唑減量為2.0 g每日3次口服。但患者于入院1個(gè)月后無(wú)明顯誘因出現(xiàn)意識(shí)模糊,四肢不自主運(yùn)動(dòng),急查頭顱CT未見(jiàn)明顯異常,血生化提示重度低鈉血癥(106 mmol/L),持續(xù)給予高滲氯化鈉溶液靜脈泵入糾正電解質(zhì)紊亂,患者仍呈嗜睡狀態(tài),脈搏氧飽和度波動(dòng)在0.75左右,多次血?dú)夥治鍪狙醴謮?PaO2)<50 mmHg,提示Ⅰ型呼吸衰竭。4 d后轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)搶救治療,給予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣,根據(jù)血?dú)饧把鹾辖Y(jié)果調(diào)整治療方案,但患者病情進(jìn)行性惡化,出現(xiàn)休克、心力衰竭,雙肺濕啰音明顯增多,血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白減低,再次行支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)仍檢出肺孢子菌孢囊,痰培養(yǎng)有廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)??紤]PCP基礎(chǔ)上的二重感染,加用卡泊芬凈及哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉靜脈注射抗感染,甲潑尼龍80 mg每日2次沖擊治療,同時(shí)給予血小板、免疫球蛋白輸注及強(qiáng)心、利尿等對(duì)癥治療,但患者病情進(jìn)行性惡化,于入ICU后14 d搶救無(wú)效死亡。

    3 討論

    3.1 發(fā)病機(jī)制 肺孢子菌于1909年和1910年分別由Chagas和Carini在感染錐蟲(chóng)的豚鼠和大鼠肺組織中發(fā)現(xiàn),近20年的研究證實(shí)肺孢子菌為真菌中獨(dú)立的一屬[2-4]。由于肺孢子菌的形態(tài)特征與原蟲(chóng)非常相似,最初發(fā)現(xiàn)時(shí)被人們誤認(rèn)為原蟲(chóng)。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展,從分子生物學(xué)上發(fā)現(xiàn),肺孢子菌更類似于一種非細(xì)胞的真菌,因此國(guó)際上將感染人的肺孢子菌重命名為卡氏肺孢子菌,由其所引起的肺炎仍縮寫為PCP[5-7]。近年來(lái)PCP發(fā)病率逐漸上升,已成為人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染和最主要的致死原因。此外,PCP尚可見(jiàn)于惡性腫瘤、器官移植術(shù)后、惡性營(yíng)養(yǎng)不良、大量應(yīng)用免疫抑制劑及抗腫瘤藥物和放化療等導(dǎo)致機(jī)體免疫低下者[8-9]。自身免疫性疾病也是肺孢子菌感染的高危因素??ㄊ戏捂咦泳撬拗魈禺愋缘闹虏【挥懈腥救祟悤r(shí)才會(huì)致病,該菌具有傳染性,人與人之間通過(guò)呼吸道流行暴發(fā)[10-11]??ㄊ戏捂咦泳啥ㄖ苍诩?xì)菌或病毒性感染患者甚至健康人的上呼吸道上,當(dāng)宿主因某種原因出現(xiàn)抵抗力下降時(shí),蟲(chóng)體就會(huì)大量繁殖而致病。卡氏肺孢子菌在肺泡上皮細(xì)胞大量繁殖致使肺泡上皮細(xì)胞空泡化、脫落,肺泡壁毛細(xì)血管通透性發(fā)生改變,肺泡內(nèi)充滿大量液體,為蛋白性滲出伴脫落變性的肺泡細(xì)胞,少量巨噬細(xì)胞、蟲(chóng)體的滋養(yǎng)體和孢囊等,導(dǎo)致間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎,患者發(fā)生嚴(yán)重低氧血癥,最終因呼吸衰竭而死亡[12-13]。本例非HIV感染者,先后3次以NS入我院。NS患者往往伴有低蛋白血癥,大量蛋白尿,需較長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療,導(dǎo)致免疫力低下,容易并發(fā)機(jī)會(huì)性感染[14]。

    3.2 診斷要點(diǎn) PCP診斷依據(jù)[15]:①起病隱匿或亞急性起病,干咳,氣短和活動(dòng)后加重,可有發(fā)熱、發(fā)紺,嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸窘迫;②肺部陽(yáng)性體征少,或可聞及少量散在的干濕啰音,體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度往往不相符;③胸部X線檢查可見(jiàn)從雙肺門開(kāi)始的彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤(rùn),有時(shí)呈磨玻璃狀陰影;④血?dú)夥治鲲@示低氧血癥,嚴(yán)重患者PaO2明顯降低,常在60 mmHg以下;⑤血乳酸脫氫酶常升高;⑥痰液或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)或肺組織病理檢查等發(fā)現(xiàn)肺孢子菌孢囊或滋養(yǎng)體。非AIDS的PCP患者往往起病急,進(jìn)展更快且更嚴(yán)重[16]。

    目前,肺孢子菌蟲(chóng)體外培養(yǎng)尚未成功,確診PCP主要依賴于臨床相關(guān)標(biāo)本(如痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺組織等)中檢出蟲(chóng)體[12,17-18],本例即因支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出蟲(chóng)體而確診。血清學(xué)檢查,如(1-3)-β-D葡聚糖檢查雖然診斷敏感性和特異性分別為95%、84%,但由于(1-3)-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞胞壁中,臨床難以區(qū)分肺孢子菌及其他真菌,且(1-3)-β-D葡聚糖升高與病情不相關(guān),故該檢查臨床意義不大[19-20]。痰液檢查安全簡(jiǎn)便,對(duì)患者無(wú)損傷,但檢出率較低,僅30%左右。支氣管肺泡灌洗液檢查檢出陽(yáng)性率較高,一般為75%左右,對(duì)患者損傷小,如患者可耐受應(yīng)首先考慮選用。支氣管肺泡灌洗具有安全且可在病程各階段多次重復(fù)進(jìn)行的特點(diǎn),但其局限性在于僅能得到肺泡表面的細(xì)胞而不能獲得間質(zhì)中和血管周圍的細(xì)胞,并且有時(shí)難以區(qū)分細(xì)胞究竟是來(lái)自肺泡或是氣道[21-22]。纖維支氣管鏡肺活檢和開(kāi)胸后肺活檢,為侵入性操作,患者難以承受,故臨床上很少應(yīng)用。近年來(lái),免疫學(xué)檢查開(kāi)始用于檢測(cè)患者痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺活檢組織中肺孢子菌滋養(yǎng)體和孢囊,用熒光素或酶標(biāo)記單克隆抗體進(jìn)行免疫熒光染色或免疫組織化學(xué)染色,具有較高的診斷敏感性和特異性。利用原位雜交技術(shù)和聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)患者血清、末梢血、呼吸道排泄物(痰或支氣管肺泡灌洗液)、肺活檢組織中肺孢子蟲(chóng)DNA,開(kāi)辟了PCP診斷研究的一個(gè)新領(lǐng)域,提高了PCP診斷的敏感性和特異性,其中套式聚合酶鏈反應(yīng)的診斷敏感性和特異性更高。此外,大多數(shù)PCP患者血清乳酸脫氫酶(LDH)水平明顯升高,LDH可作為肺部潛在炎癥或損傷的一項(xiàng)反應(yīng)性指標(biāo),對(duì)PCP診斷具有一定的意義,但無(wú)特異性[12,23]。PCP的影像學(xué)表現(xiàn)主要為早期肺門周圍網(wǎng)狀或斑點(diǎn)狀影,隨后發(fā)展為兩肺彌漫性間質(zhì)性或?qū)嵸|(zhì)性均勻陰影,呈磨玻璃樣改變,由肺門向外擴(kuò)張[18]。

    3.3 延誤診斷原因 PCP的早期診斷相當(dāng)困難,這主要是由于患者的臨床表現(xiàn)及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查缺少特異性,加之本病特異性檢查對(duì)實(shí)驗(yàn)室診斷條件要求高,只有個(gè)別醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心具備條件,這是本例在外院及我院早期未被及時(shí)診斷的主要原因?;颊叩?次入我院前,曾出現(xiàn)急性皮疹、呼吸困難等在某醫(yī)院急診科就診,接診醫(yī)師對(duì)非HIV感染的PCP患者缺乏足夠認(rèn)識(shí),僅根據(jù)表面征象草率做出藥物過(guò)敏的診斷,未深究病因。

    患者高齡,病情反復(fù)發(fā)作,長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑,免疫功能低下,感染肺孢子菌病的機(jī)會(huì)增加,但由于卡氏肺孢子菌感染早期診斷困難,加之我院未開(kāi)展相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室診斷項(xiàng)目,使前兩次住院忽略考慮是否有卡氏肺孢子菌感染,當(dāng)患者第3次住院行胸部CT檢查提示兩肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影時(shí),才進(jìn)行相關(guān)病原體檢查,但患者感染已經(jīng)進(jìn)入晚期,即使應(yīng)用足量復(fù)方磺胺甲口惡唑后病情一度緩解,然而由于并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌多重感染,導(dǎo)致呼吸衰竭,加之患者有消化道出血可能,血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白均低于正常,進(jìn)一步出現(xiàn)多器官功能衰竭,最終搶救無(wú)效死亡。

    3.4 治療原則 黃富[24]研究發(fā)現(xiàn),卡氏肺孢子菌對(duì)所有抗真菌藥物不敏感,復(fù)方磺胺甲口惡唑?yàn)橹委烶CP的首選用藥,主要作用機(jī)制是抑制肺孢子菌的葉酸代謝。復(fù)方磺胺甲口惡唑劑量為甲氧芐啶每日15 mg/kg、磺胺甲口惡唑每日75 mg/kg,分3~4次口服,療程2~3周,口服給藥時(shí)宜加服碳酸氫鈉,以減少藥物不良反應(yīng)[25]。另外,Lobo等[26]在大鼠PCP模型的實(shí)驗(yàn)研究中,應(yīng)用卡泊芬凈、復(fù)方磺胺甲口惡唑及二者聯(lián)合治療,結(jié)果顯示給予低劑量卡泊芬凈(每日0.05 mg/kg)聯(lián)合預(yù)防劑量復(fù)方磺胺甲口惡唑(每日12.5~62.5 mg/kg)的療效優(yōu)于單一用藥,而且起效快。

    對(duì)病情重、缺氧明顯的患者給予糖皮質(zhì)激素治療,可抑制炎性反應(yīng)和由此造成的肺損傷,可使中重度PCP的病死率降低近50%。目前普遍推薦在PaO2<70 mmHg、肺泡動(dòng)脈血氧分壓差>35 mmHg或支氣管肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞>0.10時(shí)使用糖皮質(zhì)激素作為輔助治療,并主張?jiān)趶?fù)方磺胺甲口惡唑應(yīng)用前15~30 min給藥;對(duì)PaO2>70 mmHg的PCP患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素亦可獲益,但不主張常規(guī)使用[16]。對(duì)于合并嚴(yán)重呼吸衰竭,經(jīng)磺胺類藥物及糖皮質(zhì)激素治療癥狀無(wú)緩解者需考慮呼吸支持治療[18]。

    本例救治過(guò)程符合臨床及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南相關(guān)要求,但終因患者高齡和多重感染而死亡。由此提示,PCP也可能出現(xiàn)在患有慢性腎臟疾病的老年患者中,且早期臨床表現(xiàn)不典型,相關(guān)??漆t(yī)師應(yīng)注意鑒別診斷,爭(zhēng)取盡早確診以改善患者預(yù)后。

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    A Missed Diagnosis Case Report of Nephrotic Syndrome Complicated with Pneumocystis Pneumonia and Literature Review

    HU Rui-lan1a, ZHU Xiong-long2, YU Yong-wu1b

    (a. Department of Cadre Health, b. Department of Nephrology, 1. General Hospital of PLA Navy, Beijing 100037, China; 2. Intensive Care Unit, General Hospital of PLA Army, Beijing 100840, China)

    Objective To investigate clinical features and key points of diagnosis and treatment of pneumocystis pneumonia (PCP) in order to reduce misdiagnosis and missed diagnosis rates. Methods Clinical data of 1 patient with nephrotic syndrome (NS) complicated with PCP was retrospectively analyzed, and related literature was reviewed. Results A 74 years-old female was admitted for bilateral lower extremity edema, fever and shortness of breath for three times. The patient was diagnosed as having NS by results of renal biopsy of the first time after admission, and 36 mg 1/d Methylprednisolone Tablets was given orally, and the symptoms were relieved. The patient had again bilateral lower extremity edema, systemic congestive skin rash and itching 2 months later, and was diagnosed as having drug allergy in emergency department of other hospital, and symptomatic treatment was followed. The patient was transferred to nephropathy department of our hospital on the next day, and symptomatic treatment for NS was still given, and the condition was alleviated. The patient was admitted to our hospital for the third time because of the above symptoms two months later. Chest CT examination showed that both lungs had multiple patching-like glass opacity shadow, multiple small nodules and strip-like dense shadow, and PCP was confirmed after finding pneumocystis by bronchoalveolar lavage fluid and cultivation. The conditions had been relieved after positively anti infection treatment, however pulmonary infection of acinetobacter baumannii occurred during the course of disease due to advanced age and complicated condition, and the patient died of respiratory failure although active treatment. Conclusion Clinicians should pay more attention to concurrent PCP for NS patients with long-term medication of corticosteroids, who have fever, shortness of breath and signs of pulmonary infection, and pneumocystis detection by bronchoalveolar lavage fluid and cultivation can be used as a diagnostic basis.

    Pneumocystis pneumonia; Nephrotic syndrome; Missed diagnosis

    100037 北京,海軍總醫(yī)院干部保健科(胡瑞蘭),腎病科(余永武);100840 北京,陸軍總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(朱雄龍)

    余永武,E-mail:comic1961@sina.com

    R563.1

    A

    1002-3429(2017)04-0042-04

    10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.015

    2016-12-13 修回時(shí)間:2017-01-25)

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