血小板抗感染免疫的研究現(xiàn)狀與未來*

易靜 尹文

·專家述評·

血小板抗感染免疫的研究現(xiàn)狀與未來*

易靜 尹文

血小板 微生物 感染 免疫

外傷和異物植入引起組織損傷和出血，血小板能夠快速到達(dá)出血部位，在凝血酶等刺激物的作用下血小板改變形狀、表達(dá)受體，啟動快速的止凝血反應(yīng)。與此同時，微生物也能通過創(chuàng)口直接、快速進(jìn)入血流或組織。血小板作用的時機和部位賦予血小板的功能不僅是止血，還有一個重要功能：抗感染。

血小板具有止血和抗感染的物質(zhì)基礎(chǔ)。在無脊椎動物和早期脊椎動物中，止血和抗感染功能由同一血細(xì)胞執(zhí)行。隨著進(jìn)化，哺乳動物的細(xì)胞類型增多，細(xì)胞功能細(xì)化，止血、炎癥和免疫調(diào)節(jié)功能分別由血小板、白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞這三種不同的細(xì)胞執(zhí)行。然而，哺乳動物的血小板仍保留了宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能。與中性粒細(xì)胞一樣，血小板胞漿中也含有顆粒，這些顆粒主要分為三類：致密顆粒、α顆粒和溶酶體。致密顆粒包含三類分子：核苷酸（如ADP和GTP）、生物活性胺（如組氨酸、血管收縮素5-羥色胺）以及生物活性離子（如Ca2+和PO3–），這三類分子均為血管緊張度相關(guān)介質(zhì)；α顆粒中的蛋白有五種類型：黏附分子、血小板殺微生物蛋白（platelet microbicidal proteins，PMPs）和激動毒素（kinocidins）、有絲分裂因子、凝血因子和蛋白抑制劑；溶菌酶顆粒包含多種酶，如蛋白酶和糖苷酶，能調(diào)節(jié)血小板–纖維蛋白凝塊收縮，從而促進(jìn)組織再生和傷口愈合。

許多現(xiàn)象表明血小板具有抗感染能力：血小板能內(nèi)吞病原體，促進(jìn)血液和組織中病原體的清除；吞噬后的血小板形狀改變，伸出偽足與病原體和宿主細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生具有直接抗微生物效應(yīng)的活性氧，同時脫顆粒，產(chǎn)生內(nèi)源性抗感染分子。

1 血小板的抗感染機制研究

1.1 血小板能感知微生物感染并做出應(yīng)答 血小板在血液細(xì)胞中數(shù)量最多，富含多種感受器和模式識別受體，能快速檢測到組織損傷以及外傷后微生物感染。

1.1.1 血小板能迅速趨化到感染部位 血小板是最早到達(dá)創(chuàng)傷和感染部位且聚集數(shù)量最多的細(xì)胞。血小板一方面迅速止血，另一方面進(jìn)行早期抗感染。

血小板通過受體–趨化信號快速到達(dá)感染部位，血小板受體包括四類：CCR1、CCR3、CCR4及CXC4，其相應(yīng)趨化因子為C、CC、CXC以及CX3C，血小板還能通過CD62P對組織損傷信號產(chǎn)生快速趨化應(yīng)答。體外實驗和動物實驗發(fā)現(xiàn)，血小板能迅速識別并結(jié)合病原體，富集在細(xì)菌感染急性時相反應(yīng)蛋白周圍（如細(xì)菌特異性蛋白、補體C3和C5）。到達(dá)感染部位后，細(xì)菌通過N甲酰化肽與血小板甲?；荏w特異性結(jié)合，引起血小板細(xì)胞骨架重排和鈣動員，使血小板活化和脫顆粒。血小板還能募集其他免疫細(xì)胞到達(dá)感染部位，已知的趨化因子有CXCL4（又名PF4）和CCL5。血小板也表達(dá)免疫效應(yīng)分子的受體[1]，如IgG、IgA、IgE、C反應(yīng)蛋白和血小板反應(yīng)蛋白CD36等的受體。血小板對感染的瞬時反應(yīng)能引起機體快速、精準(zhǔn)的抗感染免疫應(yīng)答。

1.1.2 血小板感知病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs） 血小板可以通過模式識別發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。血小板能通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）（如TLR及其家族分子IL-1）直接識別病原菌。靜息態(tài)血小板僅表達(dá)低水平的TLR2、TLR4和TLR9，而血小板活化后這些TLR分子表達(dá)上調(diào)，并表達(dá)新的TLR及其次級信號分子，如人感染細(xì)菌后，血管損傷處的血小板表達(dá)TLR1和TLR6[2]；高濃度的凝血酶能誘導(dǎo)血小板表達(dá)TLR9；一些血小板經(jīng)LPS刺激后表達(dá)IL-6和COX-2[3]。除直接識別病原菌外，血小板還能引起其他免疫細(xì)胞感知病原體的感染并使其激活，產(chǎn)生抗微生物免疫：血小板的TLR4識別LPS后能通過CD14和MD2信號通路與白細(xì)胞發(fā)生相互作用，引起白細(xì)胞表達(dá)急性時相反應(yīng)蛋白TNFα和IL-1α或IL-1β；某些病原菌通過激活TLR2和 TLR4誘導(dǎo)血小板表達(dá)CD40L，從而活化其他淋巴細(xì)胞參與抗感染，如牙齦卟啉單胞菌和桿菌；血小板TLR4活化后能引起中性粒細(xì)胞與血小板之間的相互作用，從而促使中性粒細(xì)胞捕獲病原菌。

血小板識別病原體信號（如PAMPs）是機體快速抗感染反應(yīng)的重要步驟。血小板TLR4不僅能識別LPS產(chǎn)生直接抗菌效應(yīng)，而且能辨別不同病原體的PAMPs并做出相應(yīng)的應(yīng)答。人血小板識別不同亞型細(xì)菌LPS后分泌不同的細(xì)胞因子，如血小板識別大腸桿菌和沙門氏菌明尼蘇達(dá)州亞型后，分泌的CCL5和PDGF譜不同（盡管CXCL4和CD62P的表達(dá)沒有區(qū)別）[4]。血小板分泌的不同細(xì)胞因子進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的活化模式，發(fā)揮間接抗菌作用，如血小板與沙門氏菌明尼蘇達(dá)州亞型共培養(yǎng)后，引起外周血單個核細(xì)胞分泌大量IL-6、IL-8和TNFα，而與大腸桿菌共培養(yǎng)后上清中沒有。應(yīng)該注意的是某些TLR介導(dǎo)的血小板活化可能引起血小板致病反應(yīng)，如TLR9活化可能促進(jìn)血小板高反應(yīng)性和血栓形成[5]。

然而，并非所有的研究結(jié)果都一致。Lachance等研究顯示豬鏈球菌引起的宿主反應(yīng)不依賴于TLR2信號[6]。用全血做實驗，發(fā)現(xiàn)脂磷壁酸和LPS活化血小板涉及另一種間接模式，即通過白細(xì)胞TLR2或TLR4識別LTA和LPS后間接引起血小板活化；也有研究表明，巨噬細(xì)胞膠原結(jié)構(gòu)受體（MARCO）在TLR2和NOD2介導(dǎo)的抗肺炎鏈球菌反應(yīng)中不可或缺；馬的中性粒細(xì)胞的活化與血小板LTA和LPS的活化無關(guān)等。產(chǎn)生不同的實驗結(jié)果的原因可能與血小板來源有關(guān)，如有的是全血中的血小板，有的是分離的血小板或PRPs中的血小板。因此，血小板的微生物模式識別及應(yīng)答機制仍待更深入細(xì)致的研究。

1.1.3 血小板的瀑布效應(yīng) 血小板瀑布效應(yīng)在抗感染中發(fā)揮重要作用。Trier等研究表明血小板抗金黃色葡萄球菌感染取決于以下因素[7]：血小板與金黃色葡萄球菌的比例；δ顆粒ADP和ATP的釋放；α顆粒PMPs和激動毒素的釋放；ADP對P2X1和P2Y12腺病毒受體的循環(huán)刺激；旁觀者效應(yīng)血小板產(chǎn)生的PMPs和激動毒素水平。血小板的直接抗菌效應(yīng)要求血小板與金葡菌達(dá)到一定的比率，因此急性或慢性的血小板減少會使機體容易感染，Zhang 等研究證實了這一點[8]，急性感染小鼠模型中，血小板抑制劑使金葡菌清除率下降、小鼠死亡率增加。但也有研究表明，某些病原菌能抑制血小板脫顆粒和ADP分泌，或降解釋放的產(chǎn)物，從而逃避宿主免疫，如金葡菌核苷酸合酶AdsA能迅速水解ADP為ATP。

1.2 血小板的抗微生物效應(yīng)分子 血小板不僅能早期感知病原菌，募集、激活免疫細(xì)胞抗感染，還能通過分泌PMPs和激動毒素直接抗菌。

1.2.1 PMPs和激動毒素 血小板顆粒中有多種直接抗微生物蛋白和肽。目前已知血小板抗微生物蛋白有四大家族：激動毒素（如CXCL4，CXCL7和CCL5）、防御素[如人β防御素2（BD2）]、胸腺素β4（TB4）和衍生抗菌肽（如血纖維蛋白肽A和血纖維蛋白肽B）。血小板來源的抗微生物蛋白統(tǒng)稱PMP。

兼具趨化和殺菌作用的蛋白稱為激動毒素。血小板有多種激動毒素，有的是完整蛋白，有的是蛋白水解產(chǎn)物。靜息狀態(tài)下，激動毒素儲存在血小板顆粒里，血小板活化后迅速釋放。血小板中含量最多的激動毒素是CXCL4，CXCL4是一種具有典型激動毒素模式結(jié)構(gòu)域的肽類，其氨基末端相對松散，帶負(fù)電荷，含有趨化因子特征性的結(jié)構(gòu)域CXC；羧基末端帶正電荷，為α螺旋結(jié)構(gòu)，具有直接殺菌活性；在氨基末端和羧基末端之間有一個反相平行β片層的?核心結(jié)構(gòu)域，使其具有高度可塑性，以應(yīng)對快速進(jìn)化變異的微生物的威脅。血小板被凝血酶活化后CXCL4的mRNA和蛋白水平都上調(diào)，體外培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，凝血酶使血小板CXCL4的mRNA水平增加32～128倍，上清中的CXCL4蛋白濃度增加6倍。

1.2.2 PMPs和激動毒素與經(jīng)典抗菌肽的區(qū)別 PMPs和激動毒素具有典型的抗菌肽特征，但其結(jié)構(gòu)和作用方式與經(jīng)典的抗菌肽有區(qū)別。其一，血小板激動毒素直接釋放到血液里，而經(jīng)典的抗菌肽在巨噬細(xì)胞內(nèi)或者分泌到粘膜表面，如果直接進(jìn)入血流會產(chǎn)生系統(tǒng)毒性或被滅活。其二，激動毒素具有免疫調(diào)節(jié)功能，能趨化和活化其他免疫細(xì)胞，而經(jīng)典的抗菌肽趨化和活化其他細(xì)胞的功能不全。其三，PMPs和激動毒素能進(jìn)一步水解，水解產(chǎn)物仍具有強抗菌活性，如激動毒素水解后釋放的C末端螺旋仍具有殺菌功能，CXCL7的N末端水解后產(chǎn)生結(jié)締組織活化肽Ⅲ、β血栓球蛋白和中性粒細(xì)胞活化肽Ⅱ，這些蛋白水解產(chǎn)物都有強抗菌能力[9]。許多全蛋白激動毒素的化學(xué)本質(zhì)是趨化因子和蛋白酶，有的由炎癥部位吞噬細(xì)胞募集，有的是炎癥介質(zhì)，還有的直接由病原菌分泌，這些分子能水解血小板來源的PMPs或激動毒素，衍生出更多的抗菌物。當(dāng)然，微生物也能通過水解激動毒素從而逃避宿主免疫。

1.2.3 PMPs和激動毒素抗感染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 激動毒素殺菌活性螺旋結(jié)構(gòu)的解析，加深了人們對其抗感染機制的認(rèn)識，包括辨別宿主和病原體細(xì)胞膜的功能、對不同的致病菌產(chǎn)生不同的抗菌譜的功能，以及對同一致病菌在不同pH值時產(chǎn)生不同抗菌譜的功能。例如，RP-1是CXCL家族α螺旋類似結(jié)構(gòu)肽，能夠高親合力結(jié)合細(xì)菌表面并穿透雙層脂質(zhì)膜，但不能結(jié)合人細(xì)胞膜，其選擇性結(jié)合的物理化學(xué)基礎(chǔ)包括螺旋結(jié)構(gòu)的空間占位、疏水性和電荷[10]。微生物感染的解剖位置和生理環(huán)境也影響激動毒素的選擇性毒性。體內(nèi)感染金黃色葡萄球菌、沙門氏菌和鼠傷寒時，激動毒素衍生肽在中性pH值下能發(fā)揮快速有效的抗菌活性，而在pH5.5時作用不強；相反，RP-1和許多激動毒素螺旋，如CXCL8在體內(nèi)pH5.5的部位抗假絲酵母菌能力強，而在中性pH值的部位抗假絲酵母菌能力低[11]。

1.3 血小板增強免疫應(yīng)答 血小板活化后一方面能募集免疫細(xì)胞，另一方面能促進(jìn)免疫細(xì)胞的應(yīng)答。

1.3.1 血小板影響抗原提呈 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)直接清除循環(huán)中的病原微生物時，DC加工抗原，將抗原提呈給指定的、優(yōu)化編輯的T細(xì)胞或B細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，DC的抗原加工和提呈能精細(xì)調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，達(dá)到最強的抗微生物效果。血小板能影響DC的行為，有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答向清除病原菌偏轉(zhuǎn)。血小板能激活樹突狀細(xì)胞（DC），促進(jìn)其成熟并向T細(xì)胞、B細(xì)胞提呈抗原，如血小板GPⅠb與李斯特菌上的C3結(jié)合，能增強李斯特菌在脾臟DC的聚集[12]，促進(jìn)李斯特菌抗原的加工和提呈，從而加強相應(yīng)T細(xì)胞對李斯特菌抗原的應(yīng)答，該效應(yīng)也可見于金葡菌、糞腸球菌、枯草桿菌；血小板介導(dǎo)的李斯特菌抗原的提呈促進(jìn)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的擴增；血小板還能促進(jìn)DC分泌細(xì)胞因子，如IFN?、IL-12、IL-4和共刺激分子CD80-CD86等[13]。

1.3.2 血小板與T細(xì)胞協(xié)同效應(yīng) 血小板能通過多種方式影響T細(xì)胞的功能。其一，血小板自身能影響T細(xì)胞的功能。血小板內(nèi)吞IgG介導(dǎo)的抗原后表達(dá)CD40L和CCL5，從而啟動T細(xì)胞抗菌免疫；血小板感染病毒后能增強CD8+T細(xì)胞的增殖和成熟，有效對抗病毒感染；而且血小板和CD8+T細(xì)胞相互作用清除病毒感染細(xì)胞，從而使病毒無藏身之所。其二，血小板分泌的細(xì)胞因子和激動毒素能影響T細(xì)胞的功能。血小板通過產(chǎn)生CD40L和CCL5促使T細(xì)胞向TH1和TH17極化，抗體阻斷CD40L和CCL5能中和這種效應(yīng)。反過來，免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子也能影響血小板的活化和功能：如IL-17A能通過ERK2信號通路促進(jìn)ADP誘導(dǎo)的血小板活化[14]；IL-17A能上調(diào)血小板CD62p的表達(dá)，從而促進(jìn)血小板與中性粒細(xì)胞的特異性結(jié)合（CD62p是血小板–中性粒細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵配體）。血小板還能影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和非調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡，如通過CXCL4調(diào)節(jié)CD4+CD25+ Treg與CD4+CD25-T細(xì)胞之間的比率[15]。

1.3.3 血小板與B細(xì)胞協(xié)同效應(yīng) 血小板能影響B(tài)細(xì)胞的病原菌適應(yīng)性免疫反應(yīng)。腺病毒感染的CD145缺陷小鼠模型實驗顯示，單獨過繼移植野生型CD4+T細(xì)胞后不能引起小鼠B細(xì)胞生發(fā)中心的形成和抗體產(chǎn)生，而野生型CD4+T細(xì)胞與正常血小板一起移植后，小鼠持續(xù)產(chǎn)生IgG、生發(fā)中心明顯增加[16]，提示血小板能橋接T、B細(xì)胞相互作用，這種作用能使活化B細(xì)胞產(chǎn)生關(guān)鍵的抗體同種型（如IgG1），這一過程涉及血小板與B細(xì)胞之間的CD40-CD40L相互作用，及其引起的T細(xì)胞依賴的抗原特異性B細(xì)胞活化以及類別轉(zhuǎn)換。此外，血小板來源的膜囊泡與CD4+T細(xì)胞共同協(xié)作，能促進(jìn)B細(xì)胞生發(fā)中心CD154介導(dǎo)的抗原特異性IgG的產(chǎn)生[17]。

1.3.4 血小板與中性粒細(xì)胞的相互作用 血小板與中性粒細(xì)胞的相互作用是機體抗細(xì)菌感染中的關(guān)鍵因素。血小板及其產(chǎn)物能募集、活化中性粒細(xì)胞，發(fā)揮固有免疫效應(yīng)。血小板識別細(xì)菌后能增強中性粒細(xì)胞對病原體的吞噬和殺傷、促使血小板–中性粒細(xì)胞復(fù)合物快速形成、促進(jìn)血小板和中性粒細(xì)胞快速激活，從而發(fā)揮抗菌功能。血小板TLR識別病原菌配體后，上調(diào)血小板表面的CD62P和GPⅡb-GPⅢa，CD62P是血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵配體，主要與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的CD162 結(jié)合（其他配體包括β2、β3整合素、CD11B-CD18和GPⅡb-GPⅢa）。中性粒細(xì)胞和血小板活化后分泌的物質(zhì)也能相互作用形成新的抗菌物質(zhì)，如中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的NET（一種陰離子DNA復(fù)合物）與血小板產(chǎn)生的陽離子宿主防御肽（如PMPs、激動毒素、防御素）結(jié)合，從而誘捕病原微生物[18，19]。血小板還能增強中性粒細(xì)胞對細(xì)菌的氧化爆發(fā)反應(yīng)。血小板產(chǎn)生的PMPs和激動毒素的某些特殊功能域也能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的抗菌作用，如CXCL4與其模擬肽RP-1能顯著增強中性粒細(xì)胞吞噬和殺傷金葡菌。

1.4 血小板的其他抗微生物機制 除產(chǎn)生宿主防御肽外，血小板也能產(chǎn)生其他抗微生物物質(zhì)，如血小板活化后產(chǎn)生過氧化氫和活性氧，其中氧自由基對于血小板的抗蠕蟲活性不可或缺。血小板的吞噬功能也初步被揭示，但也有學(xué)者認(rèn)為血小板是一種“包裹細(xì)胞”，只是包裹病原體而不是吞噬，血小板通過開放的微管系統(tǒng)內(nèi)化細(xì)菌。血小板還是抗菌復(fù)合物形成的基礎(chǔ)，如凝血酶能在活化血小板周圍激活大于100 kD的血漿蛋白，形成抗菌復(fù)合物[20]。血小板的抗微生物機制為未來血小板研究提供了廣闊的空間。

2 血小板的抗微生物免疫研究 血小板及其殺菌蛋白和激動毒素能快速、直接、有效的對抗病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲感染。

2.1 HIV-1 血小板及血小板產(chǎn)生的CXCL4是機體抗HIV-1感染的關(guān)鍵因素。CXCL4是HIV-1的廣譜抑制劑。Tsegaye等通過體外實驗證實血小板活化釋放的CXCL4能抑制HIV-1感染T細(xì)胞[21]。Cocchi等發(fā)現(xiàn)血小板激動毒素CCL5也是HIV的主要抑制因子[22]，隨后發(fā)現(xiàn)HIV-1包膜糖蛋白gp120 V3結(jié)構(gòu)域和CCL5粘多糖結(jié)合結(jié)構(gòu)域也能抑制HIV的感染，效果與CCL5類似?？梢?，血小板釋放的激動毒素能直接或間接參與抗HIV-1感染，但激動毒素是通過直接干擾病毒包膜還是競爭性抑制結(jié)合受體還需進(jìn)一步研究。

2.2 細(xì)菌 血小板、PMPs和激動毒素在體內(nèi)實驗、體外實驗、離體組織實驗中均顯示了直接抗菌作用。血小板激動毒素在體外實驗中能直接抗金葡菌、鏈球菌等細(xì)菌。金葡菌感染引起的心內(nèi)膜炎離體活組織實驗證實，血小板及其殺菌肽具有抗心內(nèi)膜炎作用。兔子的心內(nèi)膜炎模型表明，血小板在鏈球菌心內(nèi)膜炎形成早期能發(fā)揮抑制作用。體外實驗中同樣發(fā)現(xiàn)，血小板能與引起心內(nèi)膜炎菌株結(jié)合，活化后快速將其殺死。Wong 等[23]研究發(fā)現(xiàn)血小板識別并結(jié)合感染的巨噬細(xì)胞是早期抗感染的重要步驟。他發(fā)現(xiàn)血小板能檢測巨噬細(xì)胞表面的變化，在免疫監(jiān)視中發(fā)揮關(guān)鍵作用：靜息態(tài)時，肝臟枯否氏細(xì)胞表面的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）低，血小板只能通過血小板受體糖蛋白GPⅠb（CD42c）與枯否氏細(xì)胞形成短暫結(jié)合，監(jiān)視肝臟枯否氏細(xì)胞；金葡菌或芽孢桿菌感染后，枯否氏細(xì)胞吞噬細(xì)菌引起vWF表達(dá)上調(diào)，使血小板GPⅡb（CD41）有機會與其結(jié)合，枯否細(xì)胞與血小板形成持續(xù)結(jié)合，從而活化血小板產(chǎn)生抗菌應(yīng)答；而GPⅠb缺陷小鼠（CD42-/-）感染金葡菌或芽孢桿菌后，枯否氏細(xì)胞的損傷和死亡明顯增加[24]。

2.3 瘧原蟲 血小板殺微生物蛋白和激動毒素對瘧原蟲也有較強的拮抗作用。CXCL4在宿主抗瘧原蟲中發(fā)揮重要作用。Duffy抗原受體（DRAC）是CXCL4進(jìn)入紅細(xì)胞的唯一通道，CXCL4各結(jié)構(gòu)域協(xié)同發(fā)揮抗原蟲作用，包括氨基端CXC結(jié)構(gòu)域（受體識別作用）、?核心結(jié)構(gòu)域（受體和膜轉(zhuǎn)運作用）、羧基端殺菌螺旋結(jié)構(gòu)（殺原蟲活性）[24]。CXCL4積聚于感染的紅細(xì)胞后，通過溶解瘧原蟲的消化液泡的方式快速殺滅原蟲。也有相反的研究結(jié)果，如CXCL4水平上升與腦型瘧感染風(fēng)險增加相關(guān)；血小板計數(shù)增加是HIV-1感染后發(fā)病率和死亡率增加的危險因素。但目前認(rèn)為CXCL4水平升高是宿主產(chǎn)生高水平CXCL4拮抗病原體，而不是作為一種微生物感染的生物標(biāo)志。

2.4 其他病原體 研究表明，血小板及其產(chǎn)物還能抗真菌，如假絲酵母菌、曲霉屬真菌；抗其他原蟲，如弓形蟲，利士曼原蟲；抗其他病原體如血吸蟲等。

3 微生物對血小板免疫的抵抗 應(yīng)該引起重視的是，某些病原體能躲過APC的作用形成感染灶，然后巧妙利用血小板的抗感染過程增加自身的感染能力。某些致病菌能利用脫顆粒后的血小板黏附組織，例如金葡菌可通過蛋白A與血小板補體C1q受體（gC1qR）黏附血小板，而gC1qR在活化的血小板表達(dá)，靜息態(tài)血小板不表達(dá)[25]，可見病原菌通過活化血小板為其自身的黏附創(chuàng)造了條件。某些細(xì)菌可以利用血小板黏附素SspA、SspB繞過血小板與宿主免疫，例如乳酸菌表達(dá)的SspA、SspB能誘導(dǎo)血小板聚集和脫顆粒，而乳酸菌在血小板脫顆粒后才與血小板黏附，從而逃避血小板抗菌作用[26]。某些病原菌可通過上調(diào)血小板黏附素逃避血小板免疫，從而增加感染能力，如鏈球菌可能通過上調(diào)血凝素蛋白H，促進(jìn)鏈球菌與血小板的黏附，引起感染性心內(nèi)膜炎。

此外，毒力強的病原菌能抵抗血小板的直接抗菌作用，體外實驗可觀察到金葡菌對個別PMPs產(chǎn)生耐受，尤其是在PMPs濃度明顯低于離體血小板或血循環(huán)中血小板分泌的濃度時，金葡菌對PMPs的敏感性顯著降低[27]。由于血小板發(fā)揮免疫功能時多種PMPs、激動毒素和其他抗微生物物質(zhì)同時釋放出來，這些分子之間的相互作用以及細(xì)菌對單個抗菌肽的耐受作用需要進(jìn)一步深入細(xì)致的研究。

4 展望 血小板在止血中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也具有專職免疫細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能特性，因此血小板在凝血與抗感染之間有獨特的交叉作用。雖然血小板的這種特殊性沒有引起微生物學(xué)和免疫學(xué)的重視，但血小板的直接抗菌作用、增強固有免疫能力和影響適應(yīng)性免疫的作用正逐步被揭示。血小板的抗感染免疫有望催生新的抗感染試劑或策略，如模擬血小板激動毒素開發(fā)新的抗感染藥，針對病原菌抵抗血小板免疫機制開發(fā)新的抗感染藥物，將血小板作為疫苗或其他免疫修飾治療的載體等[28]。然而，目前對血小板的抗感染免疫學(xué)機制認(rèn)識有待深入，例如臨床實踐中血小板數(shù)量或功能缺陷能增加感染風(fēng)險，但其中的免疫學(xué)機制還不清楚。血小板在抗感染免疫中的獨特作用是一個新興的充滿希望的領(lǐng)域，隨著研究的深入，血小板在抗感染免疫中的作用會逐步被揭示。

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R331.1+43

A

1671-2587（2017）05-0417-05

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.05.001

*本課題受“十三五”全軍后勤科研重點項目（No.BWS16J006-06）；陜西省自然科學(xué)基金（No.2016JQ8033）資助

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

易靜（1976–），女，湖南汨羅人，主治醫(yī)師，博士，主要從事細(xì)胞治療及輸血與免疫研究，（E-mail）yeluo@fmmu.edu.cn。

尹文（1969–），男，教授，主要從事臨床輸血研究，（E-mail）yinwen@fmmu.edu.cn。

2017-06-13）

（本文編輯：王虹）