血栓風(fēng)險標(biāo)志物在癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥監(jiān)測中的研究進展

馬睿，任靜，門劍龍

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，天津 300052)

·綜述·

血栓風(fēng)險標(biāo)志物在癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥監(jiān)測中的研究進展

馬睿，任靜，門劍龍

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，天津 300052)

癌癥患者有嚴(yán)重病理性高凝狀態(tài)并導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥(VTE)風(fēng)險顯著增加。血栓風(fēng)險標(biāo)志物，如D-二聚體、血小板計數(shù)、P-選擇素、纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ、凝血酶生成試驗及組織因子，可用于癌癥患者VTE排除診斷、風(fēng)險識別及預(yù)后評價。綜合分析血栓風(fēng)險標(biāo)志物和臨床資料，對監(jiān)測癌癥患者VTE風(fēng)險和指導(dǎo)血栓預(yù)防有重要價值。

血栓；風(fēng)險；標(biāo)志物；癌癥；靜脈血栓栓塞癥；高凝；風(fēng)險評估

癌癥患者異常凝血活化幾乎貫穿病程，嚴(yán)重程度與腫瘤類型、治療藥物及合并癥等多種因素相關(guān)，使靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)風(fēng)險隨病情發(fā)展而進行性增加。隨著臨床對癌癥相關(guān)VTE預(yù)防問題的日益關(guān)注，血栓風(fēng)險標(biāo)志物檢查亦對癌癥患者VTE排除診斷、風(fēng)險識別及預(yù)后評價等產(chǎn)生越來越重要的作用。本文結(jié)合最新文獻及循證數(shù)據(jù)，就D-二聚體、血小板、P-選擇素、纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ、凝血酶生成試驗及組織因子(tissue factor，TF)等在癌癥相關(guān)VTE診斷和治療實踐中的研究進展綜述如下。

1 癌癥相關(guān)凝血活化的主要機制

目前，癌細(xì)胞合成、釋放TF并引發(fā)持續(xù)性凝血活化被認(rèn)為是造成癌癥患者血栓風(fēng)險的主要機制。TF的功能包括：(1)與凝血因子Ⅶa(FⅦa)形成復(fù)合物啟動凝血活化過程；(2)作為FⅦa的細(xì)胞信號受體參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，對組織生長和轉(zhuǎn)錄基因表達進行調(diào)控[1]，TF與FⅦa和FⅩa形成的復(fù)合物(TF-FⅦa-FⅩa)利用活化蛋白酶激活受體-1(protease-activated receptor-1，PAR-1)作為傳導(dǎo)信號通路[2]，同時TF-FⅦa復(fù)合物還可直接通過激活PAR-2實現(xiàn)信號傳遞，而這些特性對腫瘤生長過程具有重要意義。現(xiàn)已明確癌癥患者血液高凝狀態(tài)與癌組織內(nèi)血管生成有密切關(guān)系，癌細(xì)胞可在無誘因刺激的情況下表達TF，其表達水平與腫瘤分期呈正相關(guān)；另外在癌組織血管生成過程中，癌細(xì)胞浸潤的宿主細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等)也可表達TF。TF-FⅦa復(fù)合物通過剪切PARs形成的信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和其他促血管生成因子的表達，促進癌組織內(nèi)部的血管生成和癌組織生長[3]。研究發(fā)現(xiàn)，TF還對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生促進作用，TF胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)的磷酸化和胞外結(jié)構(gòu)區(qū)與FⅦa形成復(fù)合物的過程是支持癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)[4]，TF對凝血系統(tǒng)的持續(xù)激活使凝血酶過量生成，并與纖維蛋白共同參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞血路轉(zhuǎn)移過程。因此，癌細(xì)胞高度表達TF不但使循環(huán)血液促凝狀態(tài)進行性加重，同時還深刻影響癌癥的生物學(xué)行為，重塑腫瘤微環(huán)境[5]。

2 癌癥相關(guān)VTE的血栓風(fēng)險標(biāo)志物

目前，盡管與VTE相關(guān)的生物標(biāo)志物種類較多，但其中臨床應(yīng)用有效性和安全性有充分證據(jù)支持的指標(biāo)尚少。循證證據(jù)顯示，D-二聚體和FⅧ是評估隨機患者VTE風(fēng)險的生物標(biāo)志物，同時也是監(jiān)測癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險的重要指標(biāo)；而其他如血小板計數(shù)、P-選擇素、纖維蛋白原、凝血酶生成試驗和TF等則僅被證明對判斷癌癥患者VTE風(fēng)險和評估病情有價值， 而對非癌癥患者的臨床價值尚不明確。

2.1D-二聚體 由于病理性凝血活化持續(xù)存在于癌癥病程發(fā)展的各階段，癌癥患者血漿D-二聚體水平普遍增高，如非小細(xì)胞肺癌患者D-二聚體水平高于健康人群，且隨癌癥臨床分期遞進而升高[6]。但不同部位癌癥患者D-二聚體水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中胰腺癌患者血漿D-二聚體水平普遍高于其他部位癌癥患者。研究發(fā)現(xiàn)，高水平D-二聚體多出現(xiàn)于有VTE高危風(fēng)險的癌癥類型中，其血漿濃度與患者VTE風(fēng)險程度和預(yù)后存在相關(guān)性[7]；D-二聚體水平升高與癌癥患者總體生存期縮短相關(guān)；在單變量Cox回歸分析中，D-二聚體水平每增加1倍，患者死亡的風(fēng)險比則增加1.5倍；D-二聚體水平升高可作為腦瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌患者死亡風(fēng)險增加的預(yù)后評估指標(biāo)。

2.1.1D-二聚體用于VTE排除診斷 癌癥患者血漿D-二聚體濃度普遍增高，傳統(tǒng)D-二聚體臨界值(如500 μg/L)特異性明顯降低，幾乎無法排除診斷VTE。2014年，歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)的《急性肺栓塞診斷和處理指南》[8]基于較早期文獻提出“700 μg/L”和“年齡×10”兩種臨界值調(diào)整方案，認(rèn)為這兩種模式能將D-二聚體排除診斷肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的比例從8.4%分別提升至13%和12%，同時該指南也認(rèn)為，通過上調(diào)臨界值以提高排除診斷率的有效性還需更多臨床驗證。研究顯示，以“年齡×10”的方式上調(diào)D-二聚體臨界值對癌癥患者VTE排除診斷有效。Wilts等[9]多中心前瞻性研究顯示，在驗前概率評分為低度VTE可能性的癌癥患者中，有9.9%患者D-二聚體<500 μg/L，而經(jīng)年齡調(diào)整臨界值(年齡超過50歲的患者，實際年齡×10)后，患者比例達19.7%；用驗前概率評分結(jié)合年齡調(diào)整D-二聚體臨界值的方式，將癌癥患者PE排除診斷率從6.3%提高至12.6%，在3個月的隨訪期中，這些患者沒有發(fā)生VTE事件。van Es等[10]的薈萃分析顯示，用簡化版2分法Wells規(guī)則聯(lián)合年齡調(diào)整D-二聚體臨界值的方式可排除13%的PE(95%CI：11%～15%)，有1.5%(95%CI：0.13%～14.8%)的患者在隨訪期內(nèi)被診斷為非致死性癥狀性VTE(排除診斷失敗)。循證證據(jù)表明，用“年齡×10”方式上調(diào)臨界值可提高D-二聚體排除診斷癌癥患者VTE的性能。

2.1.2D-二聚體用于VTE危險度評估 對于尚未發(fā)生VTE的癌癥患者，臨床醫(yī)生更關(guān)注如何準(zhǔn)確識別VTE危險度并選擇適合的干預(yù)措施實現(xiàn)有效VTE預(yù)防。維也納癌癥與血栓研究(Vienna Cancer and Thrombosis Study，CATS)中，將D-二聚體≥1.44 μg/mL作為判斷癌癥患者VTE危險度的臨界值納入Khorana模型，經(jīng)多中心研究驗證，納入D-二聚體的Khorana模型具有良好的陰性預(yù)期值，被評估為高危的患者能從預(yù)防性抗凝治療中獲益[11]。門劍龍等[12]依據(jù)CATS研究框架驗證了D-二聚體評估癌癥患者VTE危險度的效果，結(jié)果顯示當(dāng)血漿D-二聚體水平≥1.484 μg/mL時，癌癥患者在3個月內(nèi)發(fā)生VTE的風(fēng)險顯著增加。盡管已有的資料表明，D-二聚體可能是預(yù)測癌癥相關(guān)VTE發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，并有助于臨床識別VTE高?；颊吆椭贫A(yù)防策略，但由于仍缺乏關(guān)于D-二聚體在癌癥相關(guān)VTE抗凝預(yù)防中的前瞻性研究數(shù)據(jù)[13]，所以臨床醫(yī)生雖然一直經(jīng)驗性地通過監(jiān)測癌癥患者的D-二聚體以評估VTE風(fēng)險，但目前尚沒有就監(jiān)測時機、臨界值水平等問題形成共識。

2.2血小板計數(shù) 血小板是癌癥發(fā)展的重要參與者，不但與癌組織生長、血管生成及血路轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險和不良預(yù)后有相關(guān)性。血小板計數(shù)(platelet，PLT)>350×109/L是導(dǎo)致癌癥患者VTE發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，此臨界值可用于評價化療前癌癥患者VTE風(fēng)險； Khorana評估模型將PLT>350×109/L作為風(fēng)險因素用于癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險的預(yù)測。隨后的研究又嘗試了更低水平的PLT臨界值，Wu等[14]研究顯示，中國上皮性卵巢癌患者PLT>261×109/L時是VTE的風(fēng)險因素；Jensvoll等[15]隨訪研究顯示，癌前患者的PLT>295×109/L時，其癥狀性VTE風(fēng)險比PLT<235×109/L的患者高約2倍(HR=1.98, 95%CI：1.21～3.23)，該研究認(rèn)為癌前患者的PLT增高與癥狀性VTE風(fēng)險相關(guān)。因此，在未來可能需要針對不同病情階段和癌癥類型患者制定相應(yīng)的臨界值。此外，PLT增高與癌癥不良預(yù)后間的關(guān)聯(lián)也逐漸被關(guān)注[16]。已有多個研究顯示，PLT是影響晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨立風(fēng)險因素，高水平PLT(治療前)與患者總體生存率降低密切相關(guān)[17-18]，而這種現(xiàn)象是否在其他類型癌癥中具有普遍性尚需更多臨床觀察證實。

2.3P-選擇素 可溶性P-選擇素(soluble P-selectin)是由活化的血小板α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體釋放，在促進高凝狀態(tài)和血栓形成過程中起重要作用。一項前瞻性研究通過對687例癌癥患者(包括乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、腦部腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤等)隨訪221～722 d，在排除了年齡、性別、手術(shù)、化療和放療等不同因素后，血漿高可溶性P-選擇素水平仍是癌癥患者的獨立VTE預(yù)測指標(biāo)，這些患者在隨后6個月內(nèi)的VTE累積風(fēng)險(11.9%)高于正常水平的患者(3.7%)，且遠期風(fēng)險也增加[19]?？扇苄訮-選擇素目前已被普遍接受為監(jiān)測癌癥患者VTE風(fēng)險的有效標(biāo)志物[20]，亦已作為風(fēng)險要素被納入Khorana評估模型[21]，以提高該模型識別VTE高危風(fēng)險的能力。研究顯示，可溶性P-選擇素水平的持續(xù)增高與癌癥患者死亡率增高相關(guān)[22]。目前存在的問題是，該項試驗盡管臨床研究證據(jù)較為充分，但由于尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的商品化檢測系統(tǒng)，暫無法廣泛應(yīng)用于臨床。

2.4纖維蛋白原 血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)是構(gòu)成纖維蛋白栓子的前體物質(zhì)。研究顯示，血漿中高水平Fbg與肝癌[23]、非小細(xì)胞肺癌[17]、婦科癌癥[24]、尿道上皮癌[25]和胸膜癌[26]等多種癌癥的病程發(fā)展和總體生存率降低密切相關(guān)。Fbg增高與癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險有關(guān)聯(lián)，Kato等[27]研究發(fā)現(xiàn)，高水平Fbg可增加接受外科治療的食管癌患者VTE事件和發(fā)生風(fēng)險；Man等[28]研究顯示，F(xiàn)bg與D-二聚體和PLT聯(lián)合應(yīng)用，有助于識別有高危VTE風(fēng)險的癌癥患者并指導(dǎo)預(yù)防性抗凝治療。值得注意的是，現(xiàn)有研究并未證明Fbg是導(dǎo)致非癌癥患者發(fā)生動、靜脈血栓的獨立風(fēng)險因素，因為Fbg本身屬于急性期反應(yīng)蛋白，在炎性病變、組織損傷或應(yīng)激狀態(tài)等多種因素存在時均可增高，所以目前用Fbg評估VTE風(fēng)險僅限于癌癥患者群。

2.5凝血因子Ⅷ 凝血因子Ⅷ(FⅧ)是血漿大分子蛋白質(zhì)，在凝血級聯(lián)反應(yīng)過程中，活化的FⅧ(FⅧa)作為FⅨa輔因子，在Ca2+和磷脂存在的情況下，激活FⅩ為FⅩa，放大凝血效應(yīng)。CATS研究[29]證實發(fā)生VTE的癌癥患者血漿中FⅧ活性高于未發(fā)生VTE的患者，且FⅧ活性與年齡、血型的相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義；多元Cox分析顯示，血漿FⅧ活性是血栓形成的獨立風(fēng)險因素。Streiff等[30]多中心前瞻性研究納入了107例患者，有91例(85%)被診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其中26例(24%)發(fā)生VTE，F(xiàn)Ⅷ活性增高的患者(>147%)更有可能發(fā)展為VTE(風(fēng)險增加2.1倍)。目前多數(shù)研究的共識是，血漿FⅧ活性不但是癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險的有效預(yù)測指標(biāo)，也與死亡等不良臨床結(jié)局相關(guān)[22,31]。血漿FⅧ活性對于癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險的評估價值已被充分證實，且檢測方法已實現(xiàn)了商品化和標(biāo)準(zhǔn)化，可在常規(guī)實驗室完成，可作為評估癌癥患者VTE風(fēng)險的有效手段。

2.6凝血酶生成試驗 凝血酶生成試驗(thrombin generation test，TG)用于監(jiān)測患者整體血栓風(fēng)險趨勢的效果正在被驗證。Ay等[32]用TG對1 033例初診和病情穩(wěn)定的癌癥患者進行了前瞻性研究，結(jié)果顯示，“凝血酶生成峰值”增高患者的VTE風(fēng)險增加，這些患者在6個月內(nèi)發(fā)展為VTE的累積風(fēng)險概率顯著高于“峰值”較低的患者。隨后的研究認(rèn)為，TG可有效評估癌癥患者凝血功能和對抗凝治療的反應(yīng)，能幫助醫(yī)生識別癌癥患者潛在的血栓傾向，及時預(yù)測VTE風(fēng)險，有助于預(yù)防晚期癌癥患者的血栓事件[33]。目前，盡管CATS相關(guān)研究顯示其預(yù)測VTE的效果可能與D-二聚體相近，但TG的臨床價值還需更多前瞻性研究加以驗證，且該技術(shù)由于價格和臨床準(zhǔn)入方面的問題尚未解決，仍難以普及。

2.7TF TF是一種廣泛分布于機體各組織、器官的跨膜糖蛋白，在循環(huán)血液中的含量極低。研究認(rèn)為，癌組織高度表達的TF在影響腫瘤發(fā)展的同時，也使血栓發(fā)生率更高[34]。研究表明，乳腺癌和胰腺癌患者血液循環(huán)中TF呈陽性的癌癥相關(guān)微粒(microparticles，MPs)數(shù)量與VTE發(fā)病率密切關(guān)系，微粒中TF活性增高的癌癥患者存活率更低。Zwicker等[35]在為期2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，血漿MP-TF呈陽性的癌癥患者的VTE發(fā)生率高于陰性者。Thaler等[36]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，某些發(fā)生VTE的癌癥患者即使在化療后，其MP-TF活性仍處于高水平；隨訪結(jié)果顯示，MP-TF活性與顱內(nèi)腫瘤、結(jié)直腸癌和胃癌相關(guān)VTE發(fā)生率無相關(guān)性，與胰腺癌有弱關(guān)聯(lián)性；值得注意的是，胰腺癌患者血漿MP-TF活性增強與其死亡率增加明顯相關(guān)，其進一步研究表明，高水平活性的MP-TF多出現(xiàn)于未手術(shù)切除的低分化胰腺癌轉(zhuǎn)移患者中，低分化癌癥釋放的高水平MP-TF更容易進入胰腺周圍血管中[37]。盡管許多研究結(jié)果表明，癌癥患者血漿中MP-TF增高，但該指標(biāo)是否可作為識別癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險的標(biāo)志物尚需更多證據(jù)支持。

3 展望

癌癥患者發(fā)生VTE不但會引發(fā)致死性風(fēng)險，也嚴(yán)重干擾抗癌治療，降低患者的生活質(zhì)量。由于癌癥相關(guān)VTE的形成機制是多因素的，如何結(jié)合癌癥相關(guān)風(fēng)險因素、腫瘤治療相關(guān)風(fēng)險及其他血栓風(fēng)險[38]，實現(xiàn)對VTE風(fēng)險有效預(yù)防仍需更多臨床研究。目前，通過構(gòu)建VTE風(fēng)險評估模型聯(lián)合生物標(biāo)志物對癌癥患者進行風(fēng)險分層被認(rèn)為是頗具前景的方式。但這些指標(biāo)也存在一定局限性，往往需要多指標(biāo)聯(lián)合使用并結(jié)合臨床資料的綜合分析，才能對VTE風(fēng)險進行有效的量化評分；此外，這些指標(biāo)的診斷性能仍需更多前瞻性多中心臨床研究的驗證。因此，用血栓標(biāo)志物評價癌癥患者血栓風(fēng)險的嚴(yán)重程度，使患者從早期血栓預(yù)防中獲益，對于臨床仍是一項長期的挑戰(zhàn)。

[1]Abe R, Yamashita N, Rochier A,etal. Varying effects of hemodynamic forces on tissue factor RNA expression in human endothelial cells [J].J Surg Res, 2011, 170(1):150-156.

[2]Banfi C, Brioschi M, Lento S,etal. Statins prevent tissue factor induction by protease-activated receptors 1 and 2 in human umbilical vein endothelial cells in vitro[J]. J Thromb Haemost, 2011, 9(8):1608-1619.

[3]Ruf W, Disse J, Carneiro-Lobo TC,etal. Tissue factor and cell signalling in cancer progression and thrombosis[J]. J Thromb Haemost, 2011, 9(Suppl 1):306-315.

[4]Donati MB, Lorenzet R. Overview on tumor angiogenesis[A]. In: Markland FS, Swenson S, Minea R, eds. Tumor Angiogenesis From Molecular Mechanisms to Targeted Therapy[M]. Weinheim: Wiley-Blackwell, 2010: 3-14.

[5]Han X, Guo B, Li Y,etal. Tissue factor in tumor microenvironment: a systematic review[J]. J Hematol Oncol, 2014, 7:54.

[6]沈洪遠，王妍，黃紅宇等.非小細(xì)胞肺癌患者血漿D-二聚體水平對預(yù)后評估的意義[J]. 臨床檢驗雜志,2014,32(4):259-261.

[7]Ay C, Dunkler D, Pirker R,etal. High D-dimer levels are associated with poor prognosis in cancer patients[J]. Haematologica, 2012, 97(8):1158-1164.

[8]Konstantinides S, Torbicki A, Agnelli G,etal. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]. Eur Heart J，2014，35(43):3033-3069.

[9]Wilts IT, Le Gal G, den Exter PL,etal. PO-29-Age-adjusted D-dimer cutoff level increases the number of cancer patients in who pulmonary embolism can be safely excluded without CT-PA imaging: The ADJUST-PE cancer substudy[J]. Thromb Res, 2016, 140 (Suppl 1):S187.

[10]van Es N, van der Hulle T, van Es J,etal. PO-07-Excluding pulmonary embolism in cancer patients using the Wells rule and age-adjusted D-dimer testing: an individual patient data meta-analysis[J]. Thromb Res, 2016, 140(Suppl 1):S179.

[11]Thaler J, Ay C, Pabinger I. Venous thromboembolism in cancer patients—risk scores and recent randomised controlled trials[J]. Thromb Haemos, 2012, 108(6):1042-1048.

[12]門劍龍，鐘殿勝，任靜.血栓標(biāo)志物評估惡性腫瘤患者靜脈血栓風(fēng)險[J].中華腫瘤雜志, 2015, 37(4): 283-289.

[13]Alexander M, Burbury K. A systematic review of biomarkers for the prediction of thromboembolism in lung cancer-Results, practical issues and proposed strategies for future risk prediction models[J]. Thromb Res，2016，148:63-69.

[14]Wu X, Xue X, Tang J,etal. Evaluation of risk factors for venous thromboembolism in Chinese women with epithelial ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2013，23(1):65-72.

[15]Jensvoll H, Blix K, Brkkan SK,etal. Platelet count measured prior to cancer development is a risk factor for future symptomatic venous thromboembolism: the Troms? Study[J]. PLoS One，2014，9(3):e92011.

[16]Riedl J, Pabinger I, Ay C. Platelets in cancer and thrombosis[J]. Hamostaseologie, 2013, 34(1):54-62.

[17]Kim KH, Park TY, Lee JY,etal. Prognostic significance of initial platelet counts and fibrinogen level in advanced non-small cell lung cancer[J]. J Korean Med Sci, 2014, 29(4):507-511.

[18]Inagaki N, Kibata K, Tamaki T,etal. Prognostic impact of the mean platelet volume/platelet count ratio in terms of survival in advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2014, 83(1):97-101.

[19]Ay C, Simanek R, Vormittag R,etal. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) [J].Blood, 2008, 112(7):2703-2708.

[20]K?nigsbrügge O, Pabinger I, Ay C. Risk factors for venous thromboembolism in cancer: novel findings from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) [J].Thromb Res, 2014, 133(Suppl 2):S39-S43.

[21]Gomes M, Khorana AA.Risk assessment for thrombosis in cancer[J]. Semin Thromb Hemost, 2014, 40(3):319-324.

[22]Reitter EM, Kaider A, Ay C,etal. Longitudinal analysis of hemostasis biomarkers in cancer patients during antitumor treatment[J]. J Thromb Haemost，2016，14(2):294-305.

[23]Kinoshita A, Onoda H, Imai N,etal. Elevated plasma fibrinogen levels are associated with a poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma[J].Oncology，2013，85(5):269-277.

[24]Palatyńska-Ulatowska A, Michalska M,azarenkow A,etal. Fibrinogen, bFGF and VEGF levels during antibiotic therapy in gynecologic cancer: a preliminary report[J]. Indian J Biochem Biophys，2014，51(3):230-236.

[25]Pichler M, Dalpiaz O, Ehrlich GC,etal. Validation of the preoperative plasma fibrinogen level as a prognostic factor in a European cohort of patients with localized upper tract urothelial carcinoma[J].J Urol, 2014, 191(4):920-925.

[26]Ghanim B, Hoda MA, Klikovits T,etal. Circulating fibrinogen is a prognostic and predictive biomarker in malignant pleural mesothelioma[J].Br J Cancer, 2014, 110(4):984-990.

[27]Kato F, Takeuchi H, Matsuda S,etal. Incidence of and risk factors for venous thromboembolism during surgical treatment for esophageal cancer: a single-institution study[J]. Surg Today，2016，46(4):445-452.

[28]Man YN, Wang YN, Hao J,etal. Pretreatment plasma D-dimer, fibrinogen, and platelet levels significantly impact prognosis in patients with epithelial ovarian cancer independently of venous thromboembolism[J]. Int J Gynecol Cancer，2015，25(1):24-32.

[29]Vormittag R, Simanek R, Ay C,etal. High factor VIII levels independently predict venous thromboembolism in cancer patients: the cancer and thrombosis study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009, 29(12):2176-2181.

[30]Streiff MB, Ye X, Kickler TS,etal. A prospective multicenter study of venous thromboembolism in patients with newly-diagnosed high-grade glioma: hazard rate and risk factors[J]. J Neurooncol, 2015, 124(2):299-305.

[31]Hanna DL, White RH, Wun T. Biomolecular markers of cancer-associated thromboembolism[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2013, 88(1):19-29.

[32]Ay C, Dunkler D, Simanek R,etal. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(15):2099-2103.

[33]Adesanya MA, Maraveyas A, Madden LA. PO-27 - Thrombin generation in pancreatic cancer and multiple myeloma with use of calibrated automated thrombography[J].Thromb Res，2016，140 (Suppl 1):S186.

[34]Kasthuri RS, Taubman MB, Mackman N. Role of tissue factor in cancer[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(29):4834-4838.

[35]Zwicker JI, Liebman HA, Neuberg D,etal. Tumor-derived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic events in malignancy[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(22): 6830-6840.

[36]Thaler J, Ay C, Mackman N,etal. Microparticle-associated tissue factor activity, venous thromboembolism and mortality in pancreatic, gastric, colorectal and brain cancer patients[J]. J Thromb Haemost, 2012, 10(7):1363-1370.

[37]Thaler J, Ay C, Mackman N,etal. Microparticle-associated tissue factor activity in patients with pancreatic cancer: correlation with clinicopathological features[J]. Eur J Clin Invest, 2013, 43(3):277-285.

[38]Stricker H.Venous thromboembolism and cancer: pathophysiology and incidence[J].Vasa, 2014, 43(4):239-243.

10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.17

天津市科技計劃(16KPXMSF00170)。

馬睿，1982年生，女，主管技師，碩士，從事血栓與止血相關(guān)檢驗工作。

門劍龍，主任技師，E-mail：thromhaemo@126.com。

R446.11;R619;R730.43

A

2017-03-14)

王海燕)