ROC曲線下評(píng)估NT—proBNP與心—腎綜合征的關(guān)系

易小艷　匡金石　胡飛躍

[摘要] 目的 采用ROC曲線評(píng)估NT-proBNP與心-腎綜合征（CRS）的關(guān)系。 方法 313例住院患者根據(jù)eGFR水平進(jìn)行分組，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、肌鈣蛋白I（TnI），采用速率法測(cè)肌酸激酶同工酶（CK-MB）。 結(jié)果 據(jù)eGFRCysc+Gre分成兩組，ROC曲線分析結(jié)果為NT-proBNP預(yù)測(cè)腎功能不全（AUC=0.704，與Az=0.5的比較：Z=6.157，P<0.001）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NT-proBNP臨界點(diǎn)為203.9 pg/mL，靈敏度=63.1%；特異度=71.7%；以此臨界點(diǎn)比較CRS發(fā)生率分別為1.76%（3/170）和6.29%（9/143），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.32，P=0.038）。結(jié)論 NT-proBNP具有承擔(dān)心肌損傷和腎功能不全預(yù)測(cè)的雙重生物標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] ROC曲線；NT-proBNP；心-腎綜合征；生化標(biāo)志物；腎功能

[中圖分類號(hào)] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）30-0001-04

心-腎綜合征（CRS）指心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[1，2]。但心衰患者不僅存在心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，還有較高出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)[1]，而急、慢性腎功能不全亦可以加重心力衰竭、心臟肥大或增加心血管不良事件的發(fā)生率。由此而發(fā)生CRS。由于CRS治療效果差，預(yù)后不良[3]，甚至一過性腎功能損害也會(huì)增加患者的死亡率[4]，因此，CRS正日益受到臨床的重視。而慢性腎功能不全通常被認(rèn)為是腎小球?yàn)V過率（GFR）減退而引起[5]，故GFR被認(rèn)為是判斷慢性腎功能不全的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管采用放射性藥物是測(cè)定GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其受到實(shí)驗(yàn)室諸多條件的限制，臨床目前評(píng)價(jià)GFR常用基于肌酐（Cre）演算的eGFRCysc，或聯(lián)合胱抑素C（CysC）和Cre演算而來的GFR（即eGFRCysc+Cre）。本研究采用eGFRCysc+Cre評(píng)價(jià)腎功能不全的患者，同時(shí)采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、肌鈣蛋白I（TNI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），用于評(píng)價(jià)患者心肌功能。然后應(yīng)用受試者工作特性曲線（ROC）評(píng)估NT-proBNP與腎功能不全的關(guān)系，探討其與CRS的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

313例標(biāo)本來源于我院2014年7～12月住院且年齡大于36周歲的患者，其中男237例，女76例，平均年齡（65.78±11.23）歲。所有標(biāo)本均空腹抽血，各項(xiàng)指標(biāo)為當(dāng)日檢測(cè)結(jié)果。313例患者分別按心肌功能損害和腎功能不全分別進(jìn)行分組：①心肌功能損害判斷標(biāo)準(zhǔn)參照NACB 2007年心臟生化標(biāo)志物應(yīng)用指南[6]，以TnI、CK-MB最高值超過相同性別正常參考人群數(shù)值的第99百分位數(shù)（Ⅰa級(jí)），即：TnI≥0.1 pg/mL、CK-MB≥24 U/L，或心電圖ST段（或）T波出現(xiàn)異常的患者，判斷為心肌功能受損，為異常組。正常組無心臟生化標(biāo)志物改變并同時(shí)排除心電圖ST段和（或）T波異常。正常組共242例，異常組共71例。②慢性腎功能不全的判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）與NKF達(dá)成共識(shí)，或美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)（2002）《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》的標(biāo)準(zhǔn)診斷，即GFR<60 mL/min/1.73 m2診斷為腎功能不全[7，8]。GFR值采用eGFRCysc+Cre，按照中國(guó)eGFR課題協(xié)作組開發(fā)的方程eGFRCysc+Cre=169×Scr-0.608×CysC-0.63×Age-0.157×（0.83 if female）進(jìn)行計(jì)算[9]，正常組183例，異常組130例。

1.2 試劑、儀器與方法

CysC采用膠乳免疫法，肌酐（Cre）采用酶法，肌酸激酶同工酶（CK-MB）采用速率法，試劑、質(zhì)控品及校準(zhǔn)品來自北京九強(qiáng)。儀器為日立7180全自動(dòng)生化分析儀。肌鈣蛋白I（TnI）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）采用化學(xué)發(fā)光法，試劑、質(zhì)控品及校準(zhǔn)品來源于深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，儀器為深圳新產(chǎn)業(yè)公司Maglumi 2000plus全自動(dòng)免疫分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

各項(xiàng)標(biāo)志物數(shù)據(jù)采用非參數(shù)法建立ROC曲線，應(yīng)用ROC曲線分析對(duì)各項(xiàng)標(biāo)志物進(jìn)行臨界點(diǎn)的判斷及曲線下的面積比較，采用MEDCALC 11.4統(tǒng)計(jì)軟件包。鑒于國(guó)內(nèi)習(xí)慣于使用SPSS表達(dá)的ROC曲線圖來確定特異度和靈敏度，故ROC曲線圖、二分類Logistic回歸的建立及計(jì)數(shù)資料的χ2檢驗(yàn)采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TNI、NT-proBNP 、CK-MB三項(xiàng)標(biāo)志物的比較

2.1.1 三項(xiàng)標(biāo)志物的ROC曲線 據(jù)eGFRCysc+Cre水平分組，正常組記為0，異常組記為1。通過TnI、NT-proBNP、CK-MB三項(xiàng)標(biāo)志物所建立的ROC曲線見圖1、表1。

2.1.2 各標(biāo)志物ROC曲線下面積（AUC）的比較 采用MEDCALC 11.4統(tǒng)計(jì)軟件包，各項(xiàng)標(biāo)志物的AUC與Az=0.5的比較：NT-proBNP（P<0.001）、TnI（P=0.001）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CK-MB（P=0.778）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 NT-proBNP水平的ROC曲線分析

2.2.1 NT-proBNP對(duì)腎功能不全的預(yù)測(cè) 排除心肌功能受損的患者可能對(duì)NT-proBNP的影響，選取心肌功能正常的242例患者。ROC分析結(jié)果為：AUC=0.704， 與Az=0.5的比較：Z=6.157，P<0.001，預(yù)測(cè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NT-proBNP判斷臨界點(diǎn)為203.9 pg/mL，靈敏度=63.1%；特異度=71.7%（圖2）。

2.2.2 NT-proBNP聯(lián)合TnI的ROC曲線分析 排除心肌功能受損的患者可能對(duì)NT-proBNP的影響，同時(shí)增加TnI與NT-proBNP聯(lián)合預(yù)測(cè)，兩者根據(jù)腎功能受損程度，采用二分類Logistic回歸法，所得新變量做ROC分析，結(jié)果為：AUC=0.720，與Az=0.5的比較：Z=6.51，P<0.001，預(yù)測(cè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。但與NT-proBNP獨(dú)立預(yù)測(cè)比較，結(jié)果：AUC（0.720 vs 0.704， Z=1.08，P=0.28）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即聯(lián)合TnI與單獨(dú)采用NT-proBNP進(jìn)行預(yù)測(cè)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 NT-proBNP對(duì)心肌功能受損的預(yù)測(cè) 據(jù)心肌功能受損分組，正常組記為0，異常組記為1。NT-proBNP 預(yù)測(cè)結(jié)果為：AUC=0.701，與Az=0.5的比較：Z=6.107，P<0.001，預(yù)測(cè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NT-proBNP判斷臨界點(diǎn)為177.84 pg/mL，靈敏度=68.2%；特異度=60.2%（圖4）。

2.3 心-腎綜合征發(fā)生率的預(yù)測(cè)

以NT-proBNP=203.9 pg/mL為臨界值，NT-proBNP≥203.9 pg/mL，心-腎綜合征發(fā)生率為6.29%（9/143）；NT-proBNP<203.9 pg/mL，心-腎綜合征發(fā)生率為1.76%（3/170）；兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.32，P=0.038）。

3 討論

CRS被分為五種類型[5]，由心功能的快速惡化導(dǎo)致急性腎損傷的Ⅰ型CRS最為常見。BNP、TnI、CK-MB是臨床已達(dá)成共識(shí)的用于診斷心臟疾病的重要生化標(biāo)志物，是臨床診斷急性冠脈綜合征（ACS）的重要依據(jù)。但由于BNP受年齡、性別以及腎功能等諸多因素的影響[1，5，10，11]，在應(yīng)用BNP診斷ACS時(shí)，臨床上常根據(jù)不同的影響因素采用不同的界值[1]。慢性腎功能不全引起B(yǎng)NP升高的機(jī)制可能是多因素的，腎臟的清除率和心臟對(duì)腎臟的負(fù)向調(diào)節(jié)反應(yīng)都有可能導(dǎo)致BNP升高[11]。因此，有時(shí)僅憑BNP值無法判斷BNP升高是由于心肌受損還是腎臟受損所引起。對(duì)于BNP升高的患者，確定其診斷界值無疑對(duì)臨床應(yīng)用具有重要意義。

研究根據(jù)患者eGFRCysc+Cre進(jìn)行分組，采用ROC曲線預(yù)測(cè)NT-proBNP、TnI、CK-MB對(duì)腎功能不全的診斷，結(jié)果表明：NT-proBNP（AUC=0.670 vs Az=0.5，P<0.001）、TnI（AUC=0.614 vs Az=0.5，P=0.001）結(jié)果預(yù)測(cè)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而CK-MB（AUC=0.510 vs Az=0.5，P=0.778）結(jié)果預(yù)測(cè)則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明腎功能不全與NT-proBNP和TnI水平存在一定的關(guān)系。為排除心肌功能受損對(duì)NT-proBNP的影響，我們剔除心肌功能明顯受損的患者，所選取的242例患者，ROC分析結(jié)果表明：NT-proBNP對(duì)腎功能不全預(yù)測(cè)的AUC略高于未排除心肌功能受損的患者（0.704 vs 0.670），與Liu Y 等[12]所調(diào)查的結(jié)果（AUC=0.7729）較為接近。我們采用MEDCALC軟件進(jìn)行分析，所得判斷臨界點(diǎn)為203.9 pg/mL，靈敏度=63.1%；特異度=71.7%。該臨界值與共識(shí)[1]建議的200～225 pg/mL基本一致。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)NT-proBNP與TnI是否存在協(xié)同作用，我們?cè)趯?duì)NT-proBNP進(jìn)行獨(dú)立預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，采用二分類Logistic回歸法增加TnI這一風(fēng)險(xiǎn)因素。由于SPSS軟件未具備ROC曲線下面積比較的功能，我們應(yīng)用MEDCALC統(tǒng)計(jì)軟件，結(jié)果表明：與NT-proBNP作為獨(dú)立因素預(yù)測(cè)比較，AUC（0.720 vs 0.704，Z=1.08，P=0.28）的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明增加TnI無助于增加對(duì)腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。

Tn（I和T）被認(rèn)為是檢出心肌損傷、ACS危險(xiǎn)分層以及診斷急性心肌梗死（MI）的首選標(biāo)志物[11，12]，而NT-ProBNP對(duì)慢性心力衰竭（CHF）患者診療分層及預(yù)后判斷優(yōu)于其他的生物標(biāo)記物[13-16]。TnI和CK-MB及患者心電圖檢查是判斷患者心肌損傷的重要診斷依據(jù)[17-19]，研究根據(jù)患者的心肌損傷狀況結(jié)合NT-proBNP對(duì)心肌損傷進(jìn)行預(yù)測(cè)（AUC=0.701 vs Az=0.5，P<0.001），同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其判斷臨界點(diǎn)為177.84 pg/mL，靈敏度=68.2%，特異度=60.2%。然后再以eGFRCysc+Cre<60 mL/min/1.73 m2作為判斷腎功能不全的標(biāo)準(zhǔn)。71例心肌功能受損患者中僅12例發(fā)生CRS，限于例數(shù)問題，為更好地反映NT-proBNP對(duì)CRS的影響，故未采用ROC曲線預(yù)測(cè)其關(guān)系。研究采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)果表明：NT-proBNP≥203.9 pg/mL與NT-proBNP<203.9 pg/mL CRS發(fā)生率比較分別為6.29%（9/143）和1.76%（3/170），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.32，P=0.038），說明當(dāng)NT-proBNP≥203.9 pg/mL時(shí)，患CRS的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

Damman K等[20]調(diào)查表明，CRS患者腎功能惡化是死亡的強(qiáng)烈風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，一個(gè)既與心肌損害相關(guān)又與腎功能不全相關(guān)的生物標(biāo)志物對(duì)CRS的診斷和治療具有重要意義。盡管NT-proBNP在診斷ACS時(shí)會(huì)受到腎功能損害的干擾，然而，由于其與患者腎功能受損程度存在一定的相關(guān)性，也提示NT-proBNP對(duì)診斷CRS具有特別的意義，表明其是一項(xiàng)具有承擔(dān)心肌損傷和腎功能不全預(yù)測(cè)的雙重生物標(biāo)志物。且有可能是目前其他生化標(biāo)志物難以替代的。NT-proBNP濃度大于203.9 pg/mL可能是預(yù)示CRS發(fā)生的一個(gè)重要截點(diǎn)，尤其是腎功能不全患者并發(fā)心肌疾病的前兆。

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（收稿日期：2016-08-01）