門(mén)診行生酮飲食療法治療兒童難治性癲癇的病例研究

陳文杰，路 晴

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 遼寧省癲癇疾病診療中心，遼寧 大連 116027)

論 著

門(mén)診行生酮飲食療法治療兒童難治性癲癇的病例研究

陳文杰，路 晴

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 遼寧省癲癇疾病診療中心，遼寧 大連 116027)

目的 探討生酮飲食(ketogenic diet, KD)療法在門(mén)診實(shí)施的安全性和有效性，同時(shí)分析影響KD治療12個(gè)月療效的因素。方法 對(duì)2013年6月至2014年12月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院遼寧省癲癇疾病診療中心門(mén)診采用KD療法的10例難治性癲癇患兒進(jìn)行為期至少1年的觀察隨訪。記錄患兒行KD療法前后的發(fā)作頻率、不良反應(yīng)、身高及體重；評(píng)估性別、起病年齡、開(kāi)展KD時(shí)年齡、開(kāi)展KD前病程、癲癇診斷類型、KD開(kāi)始時(shí)用抗癲癇藥種類、癲癇相關(guān)家族史等對(duì)KD 12個(gè)月療效的影響；分析KD 3個(gè)月療效與12個(gè)月療效間的關(guān)系。觀察KD治療3個(gè)月及12個(gè)月前后身高、體重的變化。結(jié)果 KD啟動(dòng)后1、3、6、12個(gè)月分別有100%、100%、80%、70%患兒繼續(xù)堅(jiān)持治療，其中有50%、60%、60%、50%患兒發(fā)作減少50%以上，2例患兒分別在2個(gè)月、3個(gè)月時(shí)達(dá)到完全緩解。KD治療3個(gè)月的有效率與12個(gè)月的有效率呈高度正相關(guān)(r=0.816,P=0.048)。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)與KD治療12個(gè)月療效有關(guān)的影響因素。KD不良反應(yīng)主要為輕微的胃腸道不適，對(duì)癥處理可緩解；KD治療3個(gè)月及12個(gè)月身高z分?jǐn)?shù)(Height z-score，HAz)均較治療前減小(P<0.05)，體重z分?jǐn)?shù)(Weight z-score，WAz)無(wú)變化。結(jié)論 在門(mén)診行KD療法治療兒童難治性癲癇具有一定的療效，且較為安全。KD治療3個(gè)月時(shí)有效的患兒可能大部分在12個(gè)月時(shí)仍有效。

門(mén)診；生酮飲食；難治性癲癇；兒童

作為難治性癲癇的治療方法之一，雖然生酮飲食(ketogenic diet，KD)療法的作用機(jī)制還不是很明確，但經(jīng)過(guò)近一個(gè)世紀(jì)的發(fā)展和考驗(yàn)，其有效性不斷得到驗(yàn)證，并且日益為人們所接受和推廣。由于正常兒童飲食中脂肪比重僅占30%左右，而在KD中脂肪作為主要的供能物質(zhì)，約占總攝入量的80%[1]，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，容易帶來(lái)低血糖、酮癥酸中毒等相應(yīng)的副作用及安全問(wèn)題，因而目前大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在生酮治療啟動(dòng)階段仍采用住院的方式。而我們?cè)趯?shí)際工作中發(fā)現(xiàn)難治性癲癇患兒多數(shù)來(lái)源于偏遠(yuǎn)地區(qū)，經(jīng)濟(jì)條件及交通等問(wèn)題往往延誤了其有效醫(yī)治，因此對(duì)于這種慢性病的長(zhǎng)期治療能否在門(mén)診進(jìn)行日漸成為一些臨床醫(yī)生所關(guān)心的問(wèn)題。本研究通過(guò)對(duì)2013年6月至2014年12月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院遼寧省癲癇疾病診療中心門(mén)診采用KD療法的難治性癲癇的10例患兒進(jìn)行觀察研究，探討KD在門(mén)診實(shí)施的安全性和有效性，同時(shí)分析可能影響KD長(zhǎng)期療效的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年6月至2014年12月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院遼寧省癲癇疾病診療中心門(mén)診進(jìn)行KD療法的患兒10例，隨訪截止于2015年12月31日。開(kāi)展KD前分別記錄患兒的一般資料：性別、起病年齡、開(kāi)展KD時(shí)年齡、開(kāi)展KD前病程、癲癇診斷類型、KD開(kāi)始前使用抗癲癇藥數(shù)量、癲癇相關(guān)家族史。入組標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)所有患兒均符合難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)開(kāi)始KD前均行遺傳代謝病篩查，排除脂肪、酮體代謝障礙性疾病或其他遺傳代謝性疾病及免疫缺陷病，無(wú)嚴(yán)重心血管、呼吸、消化、泌尿及血液系統(tǒng)等疾病，排除泌尿系結(jié)石、肝功能損害、高脂血癥等情況；(3)患兒家長(zhǎng)要求或同意生酮飲食治療并簽署知情同意書(shū)，看護(hù)人具備一定的學(xué)習(xí)能力。所有患兒均配合治療及觀察隨診，且治療至少3個(gè)月以上。

1.2 研究方法

1.2.1 KD的實(shí)施方法：(1)KD啟動(dòng)前向看護(hù)人講解KD療法的具體操作流程(KD不同階段的飲食配置、家庭護(hù)理及隨訪要求)并進(jìn)行KD相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，包括臨床生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)設(shè)備(電子秤、尿酮試紙、血酮儀及其試紙、血糖儀及其試紙、尿隱血試紙)的使用方法及意義。(2)設(shè)計(jì)飲食方案：KD啟動(dòng)后營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患兒的性別、年齡、身高、體重及日活動(dòng)量計(jì)算每日所需熱量，結(jié)合患兒的飲食習(xí)慣，設(shè)計(jì)出KD飲食方案，然后通過(guò)電話及郵件對(duì)看護(hù)人進(jìn)行餐配指導(dǎo)；患兒開(kāi)始第一餐KD前12 h及以后停止其他日常飲食的攝入，并限制液體量≤120 mL/(kg·d)；原有抗癲癇藥物繼續(xù)服用。

KD的配置原則：(1)根據(jù)患兒的個(gè)體情況每日總熱量設(shè)定為推薦量的70%～80%，每日熱量按3～5餐均分；(2)KD比例[2][脂肪:(蛋白質(zhì)+碳水化合物)的質(zhì)量比]為4∶1，根據(jù)個(gè)體情況按1.5∶1～4∶1酌情調(diào)整；(3)蛋白質(zhì)按1～2 g/kg計(jì)算，同時(shí)補(bǔ)充多種維生素、礦物質(zhì)及膳食纖維等；(4)停用KD治療時(shí)使用改良的阿特金斯飲食(MAD)[3]逐步過(guò)渡到正常飲食。

1.2.2 隨訪計(jì)劃：醫(yī)務(wù)人員分別于第1、3、6、12個(gè)月對(duì)患兒進(jìn)行門(mén)診隨訪，記錄患兒每月發(fā)作的情況及身高、體重、不良反應(yīng)并復(fù)查血常規(guī)、肝生化、腎功、電解質(zhì)、血脂、尿常規(guī)、泌尿系統(tǒng)彩超、骨密度，必要時(shí)行腦電圖檢查；營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患兒生化指標(biāo)及發(fā)作控制的情況定期進(jìn)行回訪，并記錄電子回訪日志；看護(hù)人每日記錄生酮飲食家庭管理日志。

1.3 療效評(píng)定

以患兒開(kāi)展KD前一個(gè)月的發(fā)作次數(shù)為基線標(biāo)準(zhǔn)，分別記錄KD后1、3、6、12個(gè)月時(shí)的發(fā)作次數(shù)，發(fā)作次數(shù)減少≥50%視為有效。參照Engel分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]計(jì)算出有效率。保留率的計(jì)算規(guī)定為：(繼續(xù)接受KD治療的人數(shù)/啟動(dòng)KD時(shí)的總?cè)藬?shù))×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察影響KD 12個(gè)月療效的因素，分析KD治療3個(gè)月和12個(gè)月療效的關(guān)系。觀察KD的不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療3個(gè)月、12個(gè)月前后身高、體重的變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件。統(tǒng)計(jì)描述包括頻數(shù)、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、百分比；KD治療12個(gè)月療效的影響因素分析選用Fisher的精確檢驗(yàn)，KD治療3個(gè)月療效與12個(gè)月療效的關(guān)系分析選用Fisher的精確檢驗(yàn)及Spearman秩相關(guān)分析；患兒KD 3個(gè)月、12個(gè)月前后身高、體重變化值使用配對(duì)樣本的t-檢驗(yàn)，參照九市兒童身高、體重標(biāo)準(zhǔn)[5]計(jì)算患兒的身高z分?jǐn)?shù)(Height z-score，HAz)、體重z分?jǐn)?shù)(Weight z-score，WAz)：(樣本值-總體均數(shù)/總體標(biāo)準(zhǔn)差)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入10例患兒，男7例，女3例。發(fā)病年齡0～19個(gè)月，平均(7.42±6.16)個(gè)月；開(kāi)展KD時(shí)14～48個(gè)月，平均(31.90±11.13)；開(kāi)展KD前病程為7～36個(gè)月，平均(23.60±9.55)；10例患兒中6例為West綜合征，4例其他類型癲癇性腦病；患兒使用抗癲癇藥物2～6種，平均(3.3±1.5)種；4例患兒有三代內(nèi)直系親屬癲癇相關(guān)家族史。

2.2 KD治療的有效率和保留率

KD治療3、6、12個(gè)月始終有效的患兒5例。3例為West綜合征，其中有2例分別在2個(gè)月、3個(gè)月時(shí)達(dá)到完全緩解，且在之后的治療期間保持穩(wěn)定無(wú)發(fā)作。KD治療1、3、6、12個(gè)月時(shí)的有效率及保留率見(jiàn)表1。

表1 KD治療1、3、6、12個(gè)月時(shí)的有效率及保留率

Ⅰ級(jí)：發(fā)作減少100%，Ⅱ級(jí)：發(fā)作減少90%～99%，Ⅲ級(jí)：發(fā)作減少50%～<90%，有效：發(fā)作減少≥50%

2.3 影響KD12個(gè)月療效的因素

患兒性別、起病年齡、開(kāi)展KD時(shí)年齡、開(kāi)展KD前病程、癲癇診斷類型、KD開(kāi)始時(shí)用抗癲癇藥種類及癲癇相關(guān)家族史與KD治療12個(gè)月的療效均無(wú)明顯關(guān)系(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 患兒相關(guān)臨床特點(diǎn)對(duì)KD治療12個(gè)月療效的影響

2.4 KD治療3個(gè)月與12個(gè)月療效的關(guān)系

KD治療3個(gè)月及12個(gè)月的有效率呈高度正相關(guān)(r=0.816,P=0.048)。KD治療3個(gè)月時(shí)有效的6例患兒中5例(83%)患兒在KD治療12個(gè)月時(shí)依然保持有效。

2.5 不良反應(yīng)

KD的不良反應(yīng)多為胃腸道不適，均較輕微，不影響KD的正常進(jìn)行。所有患兒均未見(jiàn)低蛋白血癥、低血糖、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等危及生命的不良反應(yīng)。KD 3個(gè)月后不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)及處理措施見(jiàn)表3。

表3 KD 3個(gè)月后不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)及處理措施

2.6 KD治療3個(gè)月及12個(gè)月前后身高、體重的變化

患兒3個(gè)月時(shí)HAz較治療前減小(差值為-0.32，P<0.05)，WAz無(wú)變化(P>0.05)；堅(jiān)持治療到12個(gè)月的7例患兒HAz仍然減小(差值為-0.61，P<0.05)，WAz無(wú)變化(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 KD治療3個(gè)月及12個(gè)月前后平均身高、體重的變化

1)KD治療前后的變化，P<0.05；2)KD治療前后的變化，P<0.01

3 討 論

生酮飲食(ketogenic diet,KD)治療難治性癲癇的相關(guān)報(bào)道，國(guó)內(nèi)研究顯示3個(gè)月、12個(gè)月的保留率為62.8%、24.3%，有效率為35.0%、18.6%[6]；國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)3個(gè)月和12個(gè)月有效率分別是27%～62%[7]和 9%～83%[8]，本研究中KD開(kāi)展3個(gè)月、12個(gè)月的保留率為100%、70%，有效率為60%、50%，與國(guó)內(nèi)外資料比較本研究療效相對(duì)較好。KD治療12個(gè)月完全無(wú)發(fā)作的比率，國(guó)內(nèi)研究結(jié)果為11%[1]、10.7%[6]；國(guó)外報(bào)道10%[9]、3.3%[10]，本次研究高達(dá)20%。分析本研究保留率和有效率高的原因：一是開(kāi)展KD時(shí)患兒平均年齡偏小(31.90個(gè)月)，其中5例有效的患兒3例為West綜合征，2例完全無(wú)發(fā)作。有最新研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于年長(zhǎng)兒，2歲以下的患兒其KD治療的效果更佳，并且KD對(duì)該年齡組的West綜合征患兒亦更加顯效，本研究與該報(bào)道基本相符[11]；同時(shí)還有前期細(xì)致的宣傳教育及指導(dǎo)工作，全程電話和E-mail密切回訪及管理，建立以家庭為中心的護(hù)理環(huán)境及三方共同參與的交流群，這些都是提高在門(mén)診開(kāi)展KD療法有效率和保留率的重要保證。另一方面本研究例數(shù)少產(chǎn)生偏差的可能性也不能除外。

本研究發(fā)現(xiàn)KD治療3個(gè)月時(shí)有效的患兒大部分(83%)在KD治療12個(gè)月時(shí)依然有效。Vehmeijer等[9]認(rèn)為KD治療3個(gè)月的療效可作為KD長(zhǎng)期療效的一項(xiàng)預(yù)測(cè)性的指標(biāo)。本研究結(jié)果亦支持此觀點(diǎn)。

本組生酮飲食患兒存在輕微胃腸功能紊亂及感染癥狀，對(duì)癥處理后即刻緩解。本次研究中有3例患兒出現(xiàn)甘油三酯、膽固醇升高，并且在12個(gè)月KD治療期間持續(xù)存在。由于KD是以脂肪組成為主，這種高脂的飲食很容易引起人們對(duì)這種長(zhǎng)期血脂升高所引起心血管不良隱患的擔(dān)憂，但據(jù)近來(lái)Kapetanakis等[12]的報(bào)道，這種血脂的異常通常發(fā)生在KD治療最初的1年內(nèi)，在治療2年之后將逐漸恢復(fù)正常，并推測(cè)這種可逆性可能與長(zhǎng)期KD治療減少了機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。本組所有患兒均未見(jiàn)低蛋白血癥、低血糖、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等危及生命的不良反應(yīng)。分析可能與在門(mén)診采用的生酮飲食方式有關(guān)：為了減少不良反應(yīng)，本研究以1.5∶1的KD比例起始逐漸調(diào)整到目標(biāo)比例，即所謂的慢生酮。這樣既提高了患兒的耐受性及保留率，同時(shí)也保證了門(mén)診開(kāi)展KD治療的安全性和有效性。

本研究顯示患兒在開(kāi)展KD后出現(xiàn)身高生長(zhǎng)減慢。相關(guān)文獻(xiàn)也顯示KD可能影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，如Groleau等[13]對(duì)24例采用KD的患兒(7個(gè)月～6歲5個(gè)月)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其3個(gè)月、15個(gè)月的身高生長(zhǎng)減慢，而體重?zé)o變化，這種影響在伴有腦性癱瘓的患兒中尤其明顯。有研究者認(rèn)為蛋白質(zhì)攝入不足會(huì)影響KD患兒身高、體重的增長(zhǎng)，由于在KD飲食過(guò)程中需要精確計(jì)算該飲食各成分的量以產(chǎn)生治療所依賴的酮癥狀態(tài)，而嚴(yán)格的比例往往會(huì)限制蛋白質(zhì)的量，繼而影響患兒身高、體重增長(zhǎng)[2]。不過(guò)也有研究者認(rèn)為這種生長(zhǎng)發(fā)育的減慢可能還與KD相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌軸的改變有關(guān)，如Spulber等[14]發(fā)現(xiàn)進(jìn)行KD治療的患兒，其線性生長(zhǎng)與IGF-I水平在治療后均出現(xiàn)下降，并且IGF-I對(duì)身高生長(zhǎng)的促進(jìn)作用較KD治療前減弱，因而推測(cè)該現(xiàn)象有可能繼發(fā)于KD治療過(guò)程中IGF-I的生物利用度降低。綜合以上研究KD患兒生長(zhǎng)發(fā)育受限可能是由多種因素共同作用的結(jié)果。

由于本研究納入的病例數(shù)較少，得出的結(jié)論具有一定的局限性。今后將針對(duì)相關(guān)問(wèn)題作進(jìn)一步的研究。

[1] 林素芳，秦炯，周水珍，等.長(zhǎng)期生酮飲食治療兒童難治性癲癇的前瞻性多中心研究[J].中華兒科雜志，2013，51(4)：276-283.

[2] Freeman J，Veggiotti P，Lanzi G，et al.The ketogenic diet：From molecular mechanisms to clinical effects[J].Epilepsy Res，2006，68(2)：145-180.

[3] Kossoff EH，Cervenka MC，Henry BJ，et al.A decade of the modifiedAtkins diet (2003-2013)：results,insights,andfuturedirections[J].Epilepsy Behav，2013，29(3)：437-442.

[4] Engel J.Surgery for seizures[J].N Engl J Med，1996，334(10)：647-652.

[5] 九市兒童體格發(fā)育調(diào)查協(xié)作組，首都兒科研究所.2005年中國(guó)九市七歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查[J].中華兒科雜志，2007，8(45)：609-614.

[6] Suo C，Liao J，Lu X，et al. Efficacy and safety of the ketogenic diet in Chinese children[J]. Seizure，2013，22(3)：174-178.

[7] Neal EG，Cross JH. Efficacy of dietary treatments for epilepsy[J].J Hum Nutr Diet，2010，23(2)：113-119.

[8] Levy RG，Cooper PN，Giri P，et al.Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，3(3):CD001903.

[9] Vehmeijer FO，van der Louw EJ，Arts WF，et al. Can we predict efficacy of the ketogenic diet in children with refractory epilepsy?[J].Eur J Paediatr Neurol，2015，19(6)：701-705.

[10] Thammongkol S，Vears DF，Bicknell-Royle J，et al. Efficacy of the ketogenic diet: which epilepsies respond? [J]. Epilepsia，2012，53(3)：e56-e59.

[11] Kim JA，Yoon JR，Lee EJ，et al. Efficacy of the classic ketogenic and the modified Atkins diets in refractory childhood epilepsy[J]. Epilepsia，2016，57(1)：51-58.

[12] Kapetanakis M, Liuba P, Odermarsky M, et al. Effects of ketogenic diet on vascularfunction[J].Eur J Paediatr Neurol，2014，18(4)：489-494.

[13] Groleau V，Schall JI，Stalings VA，et al.Long-term impact of the ketogenic diet on Growth and resting energy expenditure in children with intractable epilepsy[J].Dev Med Child Neurol，2014，56(9)：898-904.

[14] Spulber G，Spulber S，Hagen?s L，et al.Growth dependence on insulin-like growth factor-1during the ketogenic diet[J].Epilepsia，2009，50(2)：297-303.

Clinic management of the ketogenic diet on children with intractable epilepsy

CHEN Wenjie，LU Qing

(EpilepsyCenterofLiaoningProvince,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Objective To evaluate the safety and efficacy of ketogenic diet (KD)in the treatment of children with intractable epilepsy in outpatient clinic and to determine which factors are more likely related to the efficacy at 12month.Methods This was a prospective study of intractable epilepsy children with the KD in the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University from June 2013 to December 2014. A total of 10 patients were enrolled and followed up for at least a year.Outcome was measured by seizure frequencies before and after the diet,adverse effects, heightand weight. Variables(gender，age at epilepsy onset，age at diet initiation，time elapsed between epilepsy onset and diet initiation starting age，seizure type，number of anti-epileptic drugs taken prior to KD and family history) and success of the KD at 3 month follow-up were evaluated in their relation to a successful treatment at 12 month after diet initiation. Results There were 100%，100%，80%，70% patients remained on the diet respectively，and 50%，60%，60%，50% had a ≥50% reduction in their seizure frequency at 1，3，6 and 12 months after initiation, including two patients became seizure free after initiation. No significant relationships between variables and efficacy at 12 month were revealed. We found that success of the KD at three month was related to a successful outcome at 12 month after diet initiation (r=0.816，P=0.048).Most complications were mild and reversible after conservative treatment，and gastro-intestinal disturbances were the main adverse reactions. HAz declined while WAz was unchanged. Conclusion The Clinic management of KD is probably a safe and effective therapy on children with intractable epilepsy.Children with a successful response at 3 month are more likely to achieve success at 12 month of KD treatment.

clinic management；ketogenic diet；intractable epilepsy；children

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(201102047)

陳文杰(1988-)，女，碩士研究生。E-mail：534643279@qq.com

路 晴，教授。E-mail：lu_qing136@sina.com

10.11724/jdmu.2017.01.09

R742.1

A

1671-7295(2017)01-0041-05

陳文杰，路晴.門(mén)診行生酮飲食療法治療兒童難治性癲癇的病例研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(1)：41-45.

2016-05-11；

2016-11-14)