Yes相關(guān)蛋白在婦科腫瘤中的研究進展

羅 曉,蔣 葵

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤5科, 遼寧 大連 116027)

綜 述

Yes相關(guān)蛋白在婦科腫瘤中的研究進展

羅 曉,蔣 葵

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤5科, 遼寧 大連 116027)

Yes相關(guān)蛋白(YAP)又名YAP65，是近年發(fā)現(xiàn)的Hippo信號通路下游一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄共激活因子，在促進組織再生和維持干細(xì)胞自我更新等方面發(fā)揮著重要作用。隨著對 YAP 研究的深入，人們發(fā)現(xiàn) YAP 參與細(xì)胞增殖/凋亡失衡和腫瘤形成，在多種腫瘤組織中呈高表達狀態(tài)，并可促進腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。目前關(guān)于 YAP 在婦科腫瘤的研究報道較少，研究結(jié)果也不盡相同?，F(xiàn)有資料顯示，YAP與卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、療效及預(yù)后相關(guān)，現(xiàn)將其與婦科腫瘤的關(guān)系作一綜述。

YAP；Hippo通路；婦科腫瘤

Yes相關(guān)蛋白(YAP)是一個由YAP1基因編碼的富脯氨酸磷蛋白，因其分子質(zhì)量為65 ku，又稱為YAP65。做為Hippo信號通路下游一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄共激活因子，YAP參與調(diào)節(jié)某些增殖和凋亡相關(guān)基因的表達。YAP1基因突變或表達異?？梢餒ippo-YAP通路調(diào)控失常。當(dāng)Hippo信號通路受到抑制可以導(dǎo)致YAP活化、核定位和靶基因CTGF與AREG的轉(zhuǎn)錄活性增加，進一步使細(xì)胞增殖/凋亡失衡和腫瘤形成。相反，Hippo信號通路激活可導(dǎo)致YAP磷酸化，停留于細(xì)胞質(zhì)并功能失活。YAP基因活化對許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到促進作用，但YAP表達水平在不同腫瘤中的意義并不相同。目前在卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤中也發(fā)現(xiàn)存在YAP高表達，并與婦科腫瘤的形成、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，研究YAP及其上、下游靶點變化與調(diào)控機制對婦科腫瘤的診斷、鑒別診斷、風(fēng)險預(yù)測均有很好的臨床應(yīng)用價值，為腫瘤的早期診斷、基因治療和新靶向藥物的研制開發(fā)提供新思路，但與其他腫瘤相比，研究內(nèi)容較少且結(jié)論缺乏一致性，現(xiàn)將YAP在婦科腫瘤中的研究進展予以綜述。

1 YAP的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 YAP的結(jié)構(gòu)

YAP最初是由Sudol[1]于1994年發(fā)現(xiàn)，因其基因綁定于非受體酪氨酸激酶src家族成員c-Yes的SH3基序上(scr homology-3 domain，src同源區(qū)3)，故將其命名為Yes相關(guān)蛋白。YAP基因定位于人類11號染色體長臂(11q21-22)，因其mRNA的不同剪接分為2種不同的亞型：YAP1和YAP2。2種亞型之間的區(qū)別在于YAP1只有一個WW(雙色氨酸結(jié)構(gòu)域)結(jié)構(gòu)域[2]，而YAP2含有2個WW結(jié)構(gòu)域。WW結(jié)構(gòu)域能與含有PPXY(P：脯氨酸，X：任意氨基酸，Y：酪氨酸)序列的配體結(jié)合[3]，還可與其他含有PPXY模體的轉(zhuǎn)錄因子[ErbB4(ErbB2 receptor tyrosine kinase 4，ErbB2受體酪氨酸激酶4)、P73]結(jié)合起到轉(zhuǎn)錄共激活作用[4]。除了WW結(jié)構(gòu)域外，YAP還由14-3-3蛋白結(jié)合位點、SH3結(jié)合基序、C端的轉(zhuǎn)錄激活域、PDZ結(jié)合基序[5]及脯氨酸磷蛋白氨基末端[6]組成，在YAP的羧基(C)端具有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，但沒有DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，因此將其歸類于轉(zhuǎn)錄共激活因子[3]。

1.2 YAP的功能

YAP作為一種多功能細(xì)胞內(nèi)連接蛋白和轉(zhuǎn)錄共激活因子，廣泛存在于成人組織細(xì)胞中，在正常生理狀態(tài)下，其功能處于高度保守狀態(tài)。在哺乳動物中，Hippo是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于STE20樣激酶家族，Hippo通路由MST1/2(mammalian STE20- like protein kinase1/2，哺乳動物STE20樣蛋白激酶1/2)和LATS1/2(large tumor suppressor 1/2， 瘤抑制基因1)組成。YAP為該通路下游的主要效應(yīng)分子，可被LATS直接磷酸化[7]。Hippo信號通路經(jīng)過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)對YAP起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。當(dāng)外源性信號依次激活Hippo通路LATS激酶使YAP的多個絲氨酸位點發(fā)生磷酸化，磷酸化的YAP與細(xì)胞質(zhì)中的14-3-3蛋白結(jié)合并滯留于細(xì)胞質(zhì)中，隨后被泛素化和降解[3，7]，繼而抑制YAP的促生長、抗凋亡等功能。當(dāng)Hippo通路被抑制時，YAP則可被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子如TEADs(transcriptional enhancer associate domain transcription factors，轉(zhuǎn)錄增強因子)結(jié)合促進靶基因的表達轉(zhuǎn)錄[8]，從而發(fā)揮其調(diào)控器官大小、維持細(xì)胞增殖/凋亡平衡、參與接觸性抑制等生物學(xué)功能。

2 YAP與宮頸癌

宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌和結(jié)直腸癌，居第3位[9]。在宮頸癌中關(guān)于YAP的研究并不多，目前研究顯示YAP參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。

2.1 YAP在宮頸癌中的作用及相關(guān)機制

謝穎芳[10]通過免疫組化法檢測宮頸癌組織中YAP的表達情況，發(fā)現(xiàn)在宮頸癌組織中，YAP高表達并顯著高于正常宮頸組織(P<0.05)。丁彩鳳[11]的研究也證實隨著宮頸惡性程度的提高，YAP蛋白的表達水平逐漸增加(在正常宮頸組、CIN2～CIN3組、宮頸癌組的陽性表達率分別為16.7%、40%、70%，P<0.05)，且YAP的高水平表達與伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。說明YAP的異常表達參與了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。

目前關(guān)于YAP在宮頸癌中發(fā)揮促癌作用的機制報道較少，其機制之一是Hippo/YAP通路在宮頸癌中與ErbB信號通路相互作用，形成一個自分泌回路以驅(qū)動宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展[12]。腫瘤生長因子α(TGF-α)和雙調(diào)蛋白(AREG)通過表皮生長因子受體(EGFR)抑制Hippo信號通路并激活YAP以誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞增殖和遷移。激活的YAP上調(diào)TGF-α、AREG和EGFR，形成一個正反饋信號回路持續(xù)驅(qū)動宮頸癌細(xì)胞增殖。與宮頸癌發(fā)病密切相關(guān)的人乳頭狀瘤病毒E6則通過維持YAP表達來幫助該反饋回路發(fā)揮功能。

2.2 YAP的亞細(xì)胞定位與宮頸癌

與YAP蛋白在某些腫瘤研究中的發(fā)現(xiàn)相似，YAP蛋白表達的亞細(xì)胞定位參與宮頸癌發(fā)生。Xiao等[13]證實在宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CIN)和鱗狀細(xì)胞癌(SCC)中，YAP在慢性宮頸炎組織的細(xì)胞質(zhì)中呈陰性或弱陽性表達，在CIN1、高級別CIN和鱗狀細(xì)胞癌組織的細(xì)胞核中表達且逐漸增強，進一步的研究提示YAP在細(xì)胞質(zhì)中表達時會失去促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能。相反在細(xì)胞核中表達時會調(diào)節(jié)一系列的基因轉(zhuǎn)錄，促進細(xì)胞的生長與繁殖。其核-質(zhì)定位調(diào)控可能是通過血管肌動蛋白(AMOTL，angiomotin-like protein)完成的[14]：AMOTL 1和AMOTL2通過蛋白-蛋白直接的相互作用而無需借助YAP1磷酸化來調(diào)控YAP1從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核移位。AMOTL2下調(diào)還可促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這些結(jié)果支持YAP1的調(diào)節(jié)是通過AMOTL介導(dǎo)的。

還有研究認(rèn)為YAP的功能及定位在不同病理亞型的宮頸癌中意義不同。Liu等[15]通過對120例宮頸鱗癌、42例宮頸腺癌以及22例正常組織的免疫組化研究顯示，宮頸癌中YAP蛋白的表達明顯高于正常組織，且在宮頸鱗癌細(xì)胞質(zhì)中YAP蛋白的表達與組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)，是一個預(yù)測復(fù)發(fā)的指標(biāo)，但YAP蛋白在細(xì)胞核中不表達；而在宮頸腺癌中，細(xì)胞質(zhì)中過表達的YAP蛋白僅與組織學(xué)分級有關(guān)，在細(xì)胞核中過表達的YAP與短的總生存期(overall survival，OS)和無病生存期(disease-free survival，DFS)相關(guān)，提示細(xì)胞核中YAP過表達預(yù)示不良預(yù)后，也顯示出在宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌中YAP蛋白亞細(xì)胞定位不同，功能不同。

3 YAP與卵巢癌

卵巢癌的發(fā)生發(fā)展受多種基因調(diào)控。YAP可能參與了卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展并與其對治療的反應(yīng)及預(yù)后有關(guān)。

3.1 YAP參與卵巢癌的發(fā)生及促癌機制

在關(guān)于卵巢癌來源學(xué)說中，高級別漿液性卵巢癌(high grade serous carcinoma，HGSC)來源于輸卵管上皮分泌細(xì)胞的證據(jù)越來越多，其中Hippo/YAP信號通路起關(guān)鍵作用。輸卵管上皮分泌細(xì)胞中野生型YAP基因的過度表達或激活的YAP可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、克隆形成和腫瘤發(fā)生，Hippo/YAP和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成自分泌/旁分泌的正反饋回路，驅(qū)動輸卵管上皮分泌細(xì)胞向HGSC發(fā)展[16]。

與宮頸癌不同的是，卵巢癌中YAP的調(diào)控可能與溶血磷脂酸(LPA)有關(guān)。在高級別漿液性卵巢癌中YAP在LPA作用下去磷酸化，上調(diào)FOXM1(forkhead box M1，叉頭框M1)而發(fā)揮促進腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等作用[17]。

3.2 YAP的亞細(xì)胞定位與卵巢癌

研究證實，在卵巢癌中YAP的亞細(xì)胞定位與YAP功能相關(guān)，YAP在細(xì)胞核的表達水平增高，腫瘤惡性程度增高。Zhang等[18]對268例上皮性卵巢癌的研究發(fā)現(xiàn)，YAP在上皮性卵巢癌中的表達水平顯著高于正常卵巢組織，且在正常卵巢組織以胞漿表達為主，在上皮性卵巢癌中以胞核為主，提示YAP的過表達及核定位與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。金志紅等[19]通過免疫組化、細(xì)胞培養(yǎng)、蛋白印跡等方法發(fā)現(xiàn)YAP蛋白在卵巢癌組織中表達異常升高并核內(nèi)蓄積，其陽性表達與高病理分級(G3)和高臨床分期(Ⅲ期+Ⅳ期)顯著有關(guān)，干擾YAP表達導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖減弱和凋亡增加。這兩項研究都提示YAP的亞細(xì)胞定位與其能否發(fā)揮促癌作用密切相關(guān)。

3.3 YAP與卵巢癌干細(xì)胞

YAP/TEAD對維持卵巢癌干細(xì)胞干性至關(guān)重要，YAP及TEAD家族在卵巢癌干細(xì)胞中表達上調(diào)，TEAD1、3、4三個亞型參與了YAP對癌干細(xì)胞干性的調(diào)控維持[28]。YAP通過結(jié)合TEAD活化轉(zhuǎn)錄，下調(diào)Hippo通路下游靶基因CTGF(connective tissue growth factor，結(jié)締組織生長因子)的表達，上調(diào)干細(xì)胞干性維持相關(guān)基因c-fos的表達而達到抑制分化、維持癌干細(xì)胞干性的目的。當(dāng)分別敲除YAP、TEAD時，干細(xì)胞特征性標(biāo)記物表達下降。YAP還與其他信號通路形成一個調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)來維持卵巢癌干細(xì)胞特性。這些細(xì)胞外的信號可能會刺激EGFR(epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體)和IGF2R(insulin like growth factor 2 receptor，胰島素樣生長因子2受體)基因受體，并激活RAS-MAPK級聯(lián)，從而進一步上調(diào)AP1(apetala1，淀粉樣蛋白1)轉(zhuǎn)錄因子c-jun和c-fos的表達[20]。

3.4 YAP與卵巢癌對治療的反應(yīng)及預(yù)后

紫杉醇和鉑類是卵巢癌化療中的常用藥物，臨床前研究表明YAP表達高低與化療是否耐藥有關(guān)。Hall等[21]研究證實YAP高表達的細(xì)胞遷移、自主生長能力提高，抵抗順鉑誘導(dǎo)的凋亡能力增加。Xia等[22]利用A2780 細(xì)胞系提取了卵巢干細(xì)胞(ovarian cancer initiated cells，OCICs)，發(fā)現(xiàn)在OCICs中耐藥基因ABCB1[ATP-Binding Cassette, Sub-Family B (MDR/TAP), Member 1，ATP結(jié)合盒B亞家族成員1]可能受YAP直接調(diào)控，證實了YAP的高表達與順鉑、紫杉醇和博來霉素耐藥有關(guān)。但仍需前瞻性及大樣本的臨床研究來闡明。

YAP蛋白在卵巢癌組織中高表達預(yù)示預(yù)后不良。Hall等[21]通過調(diào)查卵巢癌患者5年生存率發(fā)現(xiàn)，若患者的細(xì)胞中YAP表達水平較高，其5年生存率明顯降低，這與Zhang等[18]在透明細(xì)胞癌中的發(fā)現(xiàn)一致。Jeong等[23]檢測了267例卵巢癌患者的基因表達數(shù)據(jù)中YAP1的激活信號，并對YAP1基因信號的患者與其OS進行分析，得出YAP1基因信號激活的患者OS比未檢測到信號的患者顯著縮短(P=0.002)，并可作為卵巢癌的獨立預(yù)后指標(biāo)。

盡管多數(shù)研究認(rèn)為YAP高表達促進了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，但也有研究認(rèn)為YAP是卵巢癌的抑癌基因。安錦丹等[24]的實驗結(jié)果顯示，卵巢癌組織中YAP蛋白陽性表達率低于良性腫瘤組織與交界性腫瘤組織。因此，卵巢癌中YAP是作為一個癌蛋白還是一個抑癌蛋白發(fā)揮作用，還有待更多的研究驗證。

4 YAP與子宮內(nèi)膜癌

國內(nèi)外關(guān)于YAP與子宮內(nèi)膜癌的研究較少。目前研究提示在子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EMCA)中YAP的表達與腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖、侵襲和遷移有關(guān)。

4.1 YAP與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生及促癌機制

Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與性激素有關(guān)，Dhananjayan等[25]研究表明YAP和類固醇激素之間存在交互作用，YAP和WW結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白-2(WBP-2)是雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)的共激活劑，因此YAP在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。李沫[26]利用免疫組化的方法檢測了45例子宮內(nèi)膜腺癌、20例子宮內(nèi)膜不典型增生及20例正常子宮內(nèi)膜組織中YAP的表達情況，發(fā)現(xiàn)YAP在正常子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜不典型增生組織和子宮內(nèi)膜腺癌中的陽性率分別為10%、50%和62.2%，P<0.05，推測YAP表達增多或活性增強，使Hippo信號通路出現(xiàn)異常，破壞了增生與凋亡之間的平衡，促進了子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

在EMCA，YAP的具體促癌機制目前未知。在乳腺癌、食管癌、肝癌等腫瘤發(fā)現(xiàn)YAP基因在染色體11q22位點擴增，而在EMCA并未出現(xiàn)相同的情況[27-28]。其他在EMCA有助于YAP蛋白表達增強的調(diào)節(jié)因素包括基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯或RNA/蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性等。有研究證實，子宮內(nèi)膜癌中Hippo信號通路特別是上游的直接調(diào)控因子LATS1/2，通過其s127位點磷酸化負(fù)向調(diào)節(jié)YAP的活性，磷酸化的YAP在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)針對泛素介導(dǎo)的蛋白水解進一步發(fā)揮作用。

4.2 YAP在子宮內(nèi)膜癌的亞細(xì)胞定位及功能

同樣，YAP的亞細(xì)胞定位對其發(fā)揮生物學(xué)功能是至關(guān)重要的。YAP從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的機制可能與microRNA 31有關(guān)。近期研究顯示在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤，microRNA 31通過結(jié)合LAT2 3’-UTR顯著抑制mRNA的熒光素酶活性，從而使YAP轉(zhuǎn)入核內(nèi)，進一步經(jīng)過Hippo通路來發(fā)揮促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。子宮內(nèi)膜癌中YAP的亞細(xì)胞定位還影響預(yù)后[29]。在與雌激素介導(dǎo)相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌中，YAP高表達且核YAP的表達增加與高級別、分期、脈管浸潤、術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移和OS相關(guān)[30]。同時YAP核表達被確認(rèn)為是OS的一個獨立的預(yù)后因子，預(yù)示早期子宮內(nèi)膜癌的5年生存率達80%～90%，而其在細(xì)胞質(zhì)表達高低與組織學(xué)特征及預(yù)后無關(guān)。

YAP的表達還影響EMCA細(xì)胞對治療的敏感性。YAP基因敲除的HEC-1-B子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中顯示出對放療敏感性增加，預(yù)示著YAP水平還可作為預(yù)測EMCA患者對放療敏感性的指標(biāo)[30]。

5 結(jié) 語

婦科惡性腫瘤是威脅女性健康的第一大難題，雖然目前對YAP研究的婦科腫瘤相關(guān)研究尚處于初期，研究結(jié)果也不一致，隨著對YAP促進腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究的逐步深入，基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合研究的不斷完善，探索YAP及其上、下游靶點變化與調(diào)控機制在婦科腫瘤Hippo信號通路中的作用有助于婦科腫瘤的早期篩查、臨床診斷、耐藥性研究及預(yù)后判斷，為腫瘤的基因治療和藥物的研制開發(fā)提供新思路。

[1] Sudol M. Yes-associated protein (YAP65) is a proline-rich phosphoprotein that binds to the SH3 domain of the Yes proto-oncogene product[J]. Oncogene,1994,9(8):2145-2152.

[2] Komuro A,Nagaj M,Navin E,et al.WW domain-containing protein YAP associates with ErbB-4 and acts as a co-transcriptional activator for the carboxyl-terminal fragment of ErbB-4 that translocates to the nucleus[J]．J Biol Chem,2003,278(35):33334-33341．

[3] Zhao B,Wei X,Li W,et al. Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell contact inhibition and tissue growth control [J].Gene Dev,2007,21(21):2747-2761.

[4] Zhao B,Lei QY,Cuan KL. The Hippo-YAP pathway: new connections between regulation of organ size and cancer[J].Curr Opin Cell Biol,2008,20(6):638-646.

[5] Howell M, Borchers C, Milgram SL. Heterogeneous nuclear ribonuclear protein U associates with YAP and regulates its co-activation of Bax transcription[J]. J Biol Chem,2004,279(25):26300-26306.

[6] Levy D, Adamovich Y, Reuven N,et al. The Yes-associated protein 1 stabilizes p73 by preventing Itch-mediated ubiquitination of p73[J]. Cell Death Differ,2007,14(4):743-751.

[7] Hong W, Guan KL. The YAP and TAZ transcription co-activators: key downstream effectors of the mammalian Hippo pathway[J].Semin Cell Dev Biol, 2012, 23(7): 785-793.

[8] Sudol M, Shields DC, Farooq A.Structures of YAP protein domains reveal promising targets for development of new cancer drugs[J]. Semin Cell Dev Biol,2012, 23(7): 827-833.

[9] 徐瑞華,姜文奇,管忠震.臨床腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2014:666.

[10] 謝穎芳.Survivin和Yes-associated protein在宮頸癌組織中的表達及意義[D]. 大連醫(yī)科大學(xué), 2011．

[11] 丁彩鳳.LATS2和YAP在宮頸癌組織中的表達及意義[M].湖南長沙：婦產(chǎn)科學(xué)，2014.

[12] He C, Mao D, Hua G,et al. The Hippo/YAP pathway interacts with EGFR signaling and HPV oncoproteins to regulate cervical cancer progression[J]. EMBO Mol Med,2015,7(11):1426-1449.

[13] Xiao H, Wu L, Zheng H,et al. Expression of Yes-associated protein in cervical squamous epithelium lesions[J]. Int J Gynecol Cancer,2014,24(9):1575-1582.

[14] Wang W, Huang J, Chen J. Angiomotin-like proteins associate with and negatively regulate YAP1[J]. J Biol Chem, 2011,286(6):4364-4370.

[15] Liu T, Liu Y, Gao H,et al.Clinical significance of yes-associated protein overexpression in cervical carcinoma: the differential effects based on histotypes[J]. Int J Gynecol Cancer, 2013,23(4):735-742.

[16] Hua G, Lv X, He C,et al. YAP induces high-grade serous carcinoma in fallopian tube secretory epithelial cells[J]. Oncogene,2015:288.

[17] Fan Q, Cai Q, Xu Y. FOXM1 is a downstream target of LPA and YAP oncogenic signaling pathways in high grade serous ovarian cancer[J]. Oncotarget,2015,6(29):27688-27699.

[18] Zhang X, George J, Deb S,et al. The Hippo pathway transcriptional co-activator, YAP, is an ovarian cancer oncogene[J]. Oncogene,2011,30(25):2810-2822.

[19] 金志紅，任彩萍，史彩霞，等.卵巢癌組織Hippo-Yes相關(guān)蛋白表達與臨床病理參數(shù)及增殖凋亡相關(guān)性研究[J].中華腫瘤防治雜志，2015,22(2)：125-127.

[20] Xia Y, Zhang YL, Yu C,et al. YAP/TEAD co-activator regulated pluripotency and chemoresistance in ovarian cancer initiated cells[J]. PLoS One, 2014,9(11):e109575.

[21] Hall C A,Wang R,Miao,et al．Hippo pathway effector YAP is an ovarian cancer oncogene [J]. Cancer Res,2010,70(21):8517-8525．

[22] Xia Y,Chang T,Wang Y,et al.YAP promotes ovarian cancer cell tumorigenesis and is indicative of a poor prognosis for ovarian cancer patients[J].PLoS One,2014,9(3):e91770.

[23] Jeong W, Kim SB, Sohn BH,et al. Activation of YAP1 is associated with poor prognosis and response to taxanes in ovarian cancer[J]. Anticancer Res, 2014,34(2):811-817.

[24] 安錦丹，王洪偉，魏寶霞，等.卵巢癌組織中YAP、P73的表達變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015,55(27)：15-17.

[25] Dhananjayan SC, Ramamoorthy S, Khan OY,et al. WW domain binding protein-2, an E6-associated protein interacting protein, acts as a coactivator of estrogen and progesterone receptors[J]. Mol Endocrinol,2006,20(10):2343-2354.

[26] 李沫.YAP和Survivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達及與雌激素受體(ER)的關(guān)系[D].大連醫(yī)科大學(xué)，2011．

[27] Salvesen HB, Carter SL, Mannelqvist M,et al. Integrated genomic profiling of endometrial carcinoma associates aggressive tumors with indicators of PI3 kinase activation[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(12):4834-4839.

[28] Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD,et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma[J].Nature,2013,497(7447):67-73.

[29] Mitamura T, Watari H, Wang L,et al. microRNA 31 functions as an endometrial cancer oncogene by suppressing Hippo tumor suppressor pathway[J]. Mol Cancer, 2014,13:97.

[30] Tsujiura M, Mazack V, Sudol M,et al.Yes-associated protein (YAP) modulates oncogenic features and radiation sensitivity in endometrial cancer[J]. PLoS One,2014,9(6):e100974.

Research progress on Yes-associated protein in gynecological tumors

LUO Xiao, JIANG Kui

(DepartmentofOncology5，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Yes-associated protein (YAP) also known as YAP65, a key transcription co-activator of the Hippo signaling pathway, is discovered in recent years. It plays important roles in promoting tissue regeneration and maintaining stem cell self-renewal. Along with the research development on YAP , it has been found that YAP is involved in cell proliferation/apotheosis imbalance and tumor formation with a state of high expression in a variety of tumor tissues and can promote tumor proliferation, invasion and metastasis. Currently, there are only few studies of YAP in gynecological tumors and the results are also not the same. The existing data have shown that YAP is associated with tumor occurrence, development, curative effect and prognosis in ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer and other gynecological tumors. The relationships of YAP with gynecological tumors are reviewed in this article.

YAP; Hippo pathway; gynecological cancer

羅 曉(1991-)，女，碩士研究生。E-mail：651050579@qq.com

蔣 葵，教授。E-mail：jk0411@163.com

10.11724/jdmu.2017.01.21

R73

A

1671-7295(2017)01-0092-05

羅曉，蔣葵.Yes相關(guān)蛋白在婦科腫瘤中的研究進展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017,39(1)：92-96.

2016-06-23；

2016-12-30)