惡性積液局部灌藥療效觀察

許輝茹+馮慧晶+楊曉玲

【摘要】 目的：總結(jié)惡性積液局部灌藥的療效及不良反應(yīng)。方法：回顧分析2012年2月-2016年3月在筆者所在科治療的65例惡性積液患者局部灌注藥物劑型及用量，評(píng)價(jià)其療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：局部灌注腫瘤壞死因子（TNF）單藥的療效可達(dá)88.2%，而香菇多糖單藥的有效率僅66.7%，若香菇多糖聯(lián)合白介素-2（IL-2）有效率可上升至80.0%，基因治療藥物重組人P53腺病毒注射液的療效可達(dá)77.8%；各組僅有少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱、胸腹痛等不良反應(yīng)，均為輕至中度，對(duì)癥治療可好轉(zhuǎn)。結(jié)論：腫瘤晚期合并惡性積液者，局部灌藥治療有效率高，不良反應(yīng)可控，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 惡性積液； 腫瘤壞死因子； 香菇多糖； 重組人P53腺病毒注射液

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.3.006 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）03-0014-02

【Abstract】 Objective：To explore the curative effect and adverse reaction of local infusion medicine for malignant effusion.Method：The type and dose of local infusion drugs for 65 patients with malignant effusion during February 2012 to March 2016 in our department were analyzed retrospectively，then the curative effect and adverse reactions were evaluated.Result：The curative effect of local infusion Tumor Necrosis Factor（TNF） could achieve to 88.2%，and the efficient of Lentinan single-agent was only 66.7%，the curative effect of Lentinan combined Interleukin-2（IL-2） could be up to 80.0%，the curative effect of gene therapy drug-Recombinant Human P53 Adenovirus injection could be reached to 77.8%.There were only a few adverse reactions such as fever，chest/abdominal pain in each group，the degree was mild to moderate，symptomatic treatment could be improved.Conclusion：For tumor patients with malignant effusion，local infusion medicine treatment has high efficient and controllable adverse reactions，can obviously improve the patients quality of life.

【Key words】 Malignant effusion； Tumor Necrosis Factor； Lentinan； Recombinant Human P53 Adenovirus injection

First-authors address：Shanxi Academy of Medical Sciences，Taiyuan 030032，China

惡性積液是晚期腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，若不予以積極有效的控制，將會(huì)嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，加速其死亡。局部灌注化療藥物副作用大，晚期腫瘤患者常難以耐受，而免疫調(diào)節(jié)劑或中藥則效果差，不能有效控制。筆者所在科2012年2月-2016年3月通過(guò)局部灌藥治療惡性積液共65例，療效顯著?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

65例患者均為筆者所在科2012年2月-2016年3月住院病例。其中男28例，女37例，年齡27～85歲，平均64歲。所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診為惡性積液，其中原發(fā)病為肺癌36例、卵巢癌8例、胰腺癌5例、胃癌4例、肉瘤3例、乳腺癌2例、結(jié)腸癌2例、甲狀腺癌2例、肝癌2例、膽管癌1例。胸腔積液41例、腹腔積液22例、心包積液2例。其惡性積液經(jīng)影像學(xué)證實(shí)均在中至大量。所有病例腫瘤患者生存質(zhì)量評(píng)分（KPS）>50分，預(yù)計(jì)生存期>2個(gè)月。既往無(wú)嚴(yán)重心肺疾病史，無(wú)藥物過(guò)敏史，治療前肝、腎功能檢查正常，血常規(guī)正常，體溫正常。近期未行全身化療及局部藥物灌注治療。

1.2 應(yīng)用藥物及劑量

注射用重組人腫瘤壞死因子（TNF，上海唯科生物制藥）

200萬(wàn)IU；香菇多糖（南京易亨制藥）6 mg；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)）60 mg；重組人P53腺病毒注射液（今又生，深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司）2支；重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度，山東先聲麥得津生物制藥）15 mg；重組人白介素-2注射液（IL-2，北京四環(huán)生物制藥）200萬(wàn)IU；貝伐珠單抗（上海羅氏制藥有限公司）200 mg；消癌平注射液（南京圣和藥業(yè)）60 ml。

1.3 治療方法

患者在彩超定位下，行胸腹腔穿刺置管引流術(shù)，引流速度不宜過(guò)快，以免引起縱隔擺動(dòng)和復(fù)張性肺水腫等，也不宜過(guò)慢，以免纖維素阻塞引流管。在引流過(guò)程中，鼓勵(lì)患者輕咳，改變體位及經(jīng)常擠壓引流管，盡量使積液全部排出。引流量每日約為1500～2000 ml，連續(xù)引流2～3 d，直至積液放完。再經(jīng)胸腹腔引流管局部灌注藥物后予以封管，并囑患者反復(fù)變換體位，以利藥物在胸腹腔內(nèi)均勻分布。灌藥3 d后開(kāi)放引流管，評(píng)價(jià)療效并重復(fù)給藥，直至引流量<100 ml時(shí)，復(fù)查彩超，若積液僅少量或提示胸膜增厚，局部灌注藥物鞏固療效后予以拔管。該65例患者治療1次2例、2次11例、3次17例、4次22例、

5次8例、6次3例、7次1例、11次1例，中位數(shù)是4次。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR），治療后積液完全消失，癥狀緩解并維持4周以上；部分緩解（PR），積液減少≥50%，癥狀緩解并維持4周以上；失?。∟C），治療后積液迅速產(chǎn)生或減少未超過(guò)50%，4周內(nèi)仍需抽液。有效=CR+PR。毒性副反應(yīng)按WHO規(guī)定評(píng)分分為：0（無(wú)）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度可以耐受）、Ⅲ（重度不可耐受）、Ⅳ（產(chǎn)生并發(fā)癥）度。

2 結(jié)果

2.1 療效

局部灌注腫瘤壞死因子（TNF）單藥的療效可達(dá)88.2%，而香菇多糖單藥的有效率僅66.7%，若香菇多糖聯(lián)合白介素-2（IL-2）可上升至80.0%，基因治療藥物重組人P53腺病毒注射液的療效可達(dá)77.8%，見(jiàn)表1。另外，順鉑治療6例患者，CR 5例、PR 1例；重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療3例患者，CR 2例、PR 1例；貝伐珠單抗+順鉑治療1例患者達(dá)CR；消癌平治療

1例患者為NC。

2.2 毒性反應(yīng)

TNF治療17例中有1例（5.8%）出現(xiàn)Ⅲ度寒戰(zhàn)、高熱，經(jīng)抗過(guò)敏、對(duì)癥退熱治療后好轉(zhuǎn)；重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療3例中，有2例出現(xiàn)胸痛、腹痛、腹瀉，對(duì)癥止痛后好轉(zhuǎn)；重組人P53腺病毒注射液治療9例中，有2例（22.2%）出現(xiàn)發(fā)熱，均為Ⅰ度，對(duì)癥退熱后好轉(zhuǎn)；香菇多糖聯(lián)合IL-2中，有

1例（10.0%）出現(xiàn)Ⅰ度發(fā)熱，對(duì)癥退熱后好轉(zhuǎn)。治療后復(fù)查肝腎功能無(wú)明顯變化，復(fù)查血常規(guī)未見(jiàn)明顯骨髓抑制反應(yīng)。

3 討論

惡性積液是腫瘤晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì)，這類(lèi)患者常處于疾病終末期，預(yù)后欠佳。惡性胸腔積液在肺癌晚期中最常見(jiàn)，發(fā)生率約24%～42%，乳腺癌居第二位（23%～25%），其他包括淋巴瘤、卵巢癌及消化道腫瘤亦可引起[1]。研究表明，惡性胸腔積液中CEA、CYFRA21-1的含量對(duì)惡性胸腔積液的組織來(lái)源可能有一定的鑒別診斷作用，聯(lián)合檢測(cè)胸腔積液中的VEGF、CEA及CYFRA21-1水平，可明顯提高診斷惡性腹腔積液的敏感性[2]。惡性胸腔積液形成的機(jī)制有：（1）腫瘤侵犯淋巴管致淋巴系統(tǒng)引流障礙；（2）腫瘤直接浸潤(rùn)及伴隨的炎癥使毛細(xì)血管再生和通透性增加，造成血性胸腔積液；（3）腫瘤血管常伴有低蛋白血癥，因血漿膠體滲透壓降低使漏出液增加[3]。

惡性胸腔積液的治療原則是控制原發(fā)灶，排除胸腔積液，促進(jìn)胸膜粘連。常用的胸腹腔內(nèi)灌注藥物有：硬化劑、化療藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、中醫(yī)中藥等?；熕幬锕嘧⒏弊饔幂^大，晚期腫瘤患者多難以耐受，中醫(yī)中藥因價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用較少。筆者所在科應(yīng)用藥物大多為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK）及LAK細(xì)胞達(dá)到抗腫瘤的作用。有學(xué)者認(rèn)為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑除激活機(jī)體的免疫功能外，還能減少腫瘤血管的通透性及抗腫瘤血管的形成，從而達(dá)到控制胸腹水的作用[4]。

TNF是由激活的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種可溶性多功能細(xì)胞因子，可以在體內(nèi)外特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，是目前發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子之一。其治療惡性積液的機(jī)制如下：（1）破壞腫瘤新生血管[5]；（2）通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的兩個(gè)受體KDR/flk-1h和flt-1的表達(dá)，從而抑制腫瘤新生血管的生成[6]；（3）促進(jìn)胸膜間皮細(xì)胞增殖，加速膠原蛋白合成，使胸膜發(fā)生修復(fù)性增厚，阻止血管滲漏[7]。腫瘤壞死因子Ⅳ期臨床研究共入組916例惡性胸腹腔積液患者，結(jié)果顯示，單藥TNF治療惡性胸腔積液的有效率為71.07%，腹腔積液的有效率為46.36%。本組研究中，患者治療總有效率達(dá)88.2%，獲得較好療效。但因TNF為一種內(nèi)源性的熱原質(zhì)，Ⅳ期臨床顯示發(fā)熱、寒戰(zhàn)的發(fā)生率為10.36%[8]，程度為輕至中度，經(jīng)非甾體類(lèi)藥物均可防治，本項(xiàng)研究中僅有1例出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，并經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

香菇多糖注射液是從香菇子實(shí)體中分離、純化的高分子多糖，是一種高效的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。陳宗萬(wàn)[9]用香菇多糖腹腔內(nèi)注射液治療50例癌性腹水，有效率52%，療效較好，無(wú)副作用，尤其適用于晚期腫瘤患者。但單用療效較弱，若聯(lián)合IL-2，可促使細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)育，并活化NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞等，增強(qiáng)療效。本研究也再次證實(shí)，香菇多糖單藥灌注有效率為66.7%，若聯(lián)合IL-2，則有效率可提高至80.0%。

重組人P53腺病毒注射液（recombinant adenovirus-P53，rAdP53）是一種廣譜抗腫瘤基因治療藥物，可特異性地引起腫瘤細(xì)胞程序性死亡。高表達(dá)的P53蛋白和重組腺病毒顆粒能有效刺激機(jī)體的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，局部注射可吸引T淋巴細(xì)胞等腫瘤殺傷性細(xì)胞聚集在瘤組織。劉素艷等[10]的研究表明總有效率達(dá)76.5%，明顯高于對(duì)照組，可出現(xiàn)自限性低熱、白細(xì)胞減少和輕度消化道反應(yīng)。筆者所在科治療總有效率77.8%，與既往研究類(lèi)似，僅出現(xiàn)2例低熱，耐受性好。

另外，常用的順鉑胸腹腔灌注有效率較高，但副作用明顯，若經(jīng)濟(jì)條件允許，加用抗血管生成藥物，如貝伐單抗或重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療，有效率可顯著提高。

惡性積液對(duì)晚期腫瘤患者影響較大，及時(shí)有效的控制，可改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，本研究再次證實(shí)局部灌注生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，有效率高、副作用小，晚期腫瘤患者耐受性好，故值得在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2016-09-28）