血栓性疾病中血栓彈力圖的應(yīng)用進(jìn)展

趙雪，呂高友(蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽蚌埠233000)

血栓性疾病中血栓彈力圖的應(yīng)用進(jìn)展

趙雪，呂高友(蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽蚌埠233000)

與常規(guī)凝血檢測、血小板計(jì)數(shù)等檢查不同，血栓彈力圖可以檢測包括凝血起始、血小板活化、纖維蛋白形成及纖維蛋白溶解的凝血全過程，并能夠快速、準(zhǔn)確診斷凝血異常的具體原因，在臨床上被廣泛應(yīng)用。本文就血栓彈力圖在血栓形成、血栓的治療及血栓相關(guān)疾病等方面進(jìn)行綜述。

血栓彈力圖；血栓形成；抗血小板藥物；抗凝藥物；心腦血管病；糖尿病

目前，內(nèi)皮損傷、炎癥因子、外源性物質(zhì)等多種因素導(dǎo)致體內(nèi)凝血系統(tǒng)激活、纖溶減弱從而促進(jìn)血栓形成，引起心腦血管等血栓性疾病或多器官的功能損害，危及人們的健康。因此，在血栓性疾病的診治方面迫切需要一項(xiàng)快速、簡便、準(zhǔn)確、有效的檢測方法。而傳統(tǒng)的凝血檢查只能檢測凝血過程的某一個(gè)階段，對確定凝血疾病的具體原因、指導(dǎo)臨床治療方面作用有限。血栓彈力圖[1](thrombelastography，TEG)是檢測全血在體外自凝血開始至血凝塊溶解的一種動態(tài)檢測凝血和纖溶全過程的方法，能夠反應(yīng)血小板功能及纖溶系統(tǒng)。其參考值主要有R值(反映凝血因子共同結(jié)果，即示凝血塊開始形成)、K值(反映血小板與纖維蛋白原在凝血塊開始形成的共同作用)、α角(反映凝血塊形成的速率)、MA值(反映血小板的質(zhì)和量，亦血凝塊最大強(qiáng)度或硬度)及LY30(反映纖維蛋白溶解速率)。

1 TEG歷史應(yīng)用進(jìn)程

TEG是由德國Harter博士[2]于1948年發(fā)明，早期僅用于實(shí)驗(yàn)研究；20世紀(jì)80年代中后期先后應(yīng)用于肝移植手術(shù)、心腦血管等外科領(lǐng)域，并在指導(dǎo)術(shù)前凝血檢測、術(shù)中出血、輸血監(jiān)護(hù)及術(shù)后血栓預(yù)測發(fā)揮作用；2004年，血小板圖試驗(yàn)的研發(fā)，在評價(jià)抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷等)療效中有著獨(dú)特作用。TEG自美國FDA、中國SFDA認(rèn)證，及旋轉(zhuǎn)血栓彈性測定儀(RoTEM)、改良TEG(m TEG)、快速TEG(rapid terombelastography，r-TEG)發(fā)明以來，學(xué)者們對TEG應(yīng)用研究日益增多，現(xiàn)就TEG在相關(guān)血栓疾病的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

2 血栓形成機(jī)制

生理狀態(tài)下，血漿將血小板等有形成分與血管壁隔開，阻礙其與內(nèi)皮細(xì)胞接觸；內(nèi)皮細(xì)胞常情況下主要起抗凝、抑制血小板粘附的作用。因此，循環(huán)血中的血小板處于“靜止”狀態(tài)。當(dāng)血流紊亂，血小板進(jìn)入邊流、內(nèi)皮細(xì)胞損傷暴露內(nèi)皮下膠原時(shí)，血小板與內(nèi)皮細(xì)胞接觸及粘附的機(jī)會增加；血小板粘附于內(nèi)皮細(xì)胞后，處于“靜止”狀態(tài)的血小板釋放纖維蛋白原、vW因子、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷三磷酸(ATP)、5-羥色胺(5-HT)、Ca2+等物質(zhì)，促進(jìn)血小板進(jìn)一步活化、聚集。受刺激的血小板在Ca2+的作用下其表面GPⅡb/Ⅲa分子與纖維蛋白原結(jié)合，從而促進(jìn)血栓形成。

3 TEG在血栓形成過程的應(yīng)用

機(jī)體在高血壓、高血脂、高血糖、缺血、缺氧等危險(xiǎn)因素作用下，易啟動內(nèi)源性及外源性凝血途徑，促進(jìn)凝血，導(dǎo)致血栓形成。張菀桐等[3]使用TEG對患者血液進(jìn)行檢測得出，多種危險(xiǎn)因素共存的情況下，患者血液凝血因子易激活、凝血酶活化及纖維蛋白原含量增高，它們在促進(jìn)血栓形成過程中有著重要作用。譚延國等[4]通過分析TEG參數(shù)MA值與R值之間的關(guān)聯(lián)性指出，在血栓形成過程中，凝血酶的生成量能夠決定血小板的活化程度，且聯(lián)合MA及R值可以對臨床凝血異常的主要原因是否來自凝血因子或是血小板質(zhì)、量進(jìn)行分析，起到針對性治療的效果。而Lau等[1]則認(rèn)為，TEG各參數(shù)間有密切相關(guān)性，在血栓形成中并不能很準(zhǔn)確的說明血栓形成的具體原因。因此，TEG到底能否更準(zhǔn)確、詳細(xì)地評價(jià)凝血異常因素，有待證實(shí)。

4 TEG在抗栓治療中的應(yīng)用

4.1 抗血小板藥物療效評價(jià)

4.1.1 評價(jià)傳統(tǒng)藥物臨床上常使用阿司匹林及氯吡格雷來預(yù)防血管栓塞。但因個(gè)體差異，患者對藥物反應(yīng)各異[5]，在使用推薦劑量情況下仍有血栓事件發(fā)生。經(jīng)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TEG在監(jiān)測其療效有著獨(dú)特的作用。Berent等[6]認(rèn)為阿司匹林對血小板的抑制是穩(wěn)定的，不隨時(shí)間改變而改變。而Khanna等[5]用TEG對患者血液進(jìn)行監(jiān)測的結(jié)果則與其相反，他認(rèn)為抗血小板藥物的作用在術(shù)后24 h達(dá)峰值，一周時(shí)明顯下降，而后維持至術(shù)后6個(gè)月無明顯變化，表明個(gè)體對抗血小板藥物反應(yīng)隨時(shí)間變化而不同，從而為臨床治療提供指導(dǎo)。Wu等[7]認(rèn)為，63%的代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)患者存在氯吡格雷抵抗，并推斷氯吡格雷對此類患者心血管的保護(hù)作用減弱，從而提倡對MS患者進(jìn)行TEG檢查或使用新型抗血小板藥物替卡格雷。替羅非班在血栓形成的最后階段能特異、可逆的與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體結(jié)合。研究表明，對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者術(shù)前使用負(fù)荷劑量的替羅非班600 mg，能明顯抑制血小板活性、減少心肌損傷，TEG則能對圍手術(shù)期的凝血及纖溶進(jìn)行全面監(jiān)測[8-9]。

4.1.2 評價(jià)新型藥物替卡格雷是第一個(gè)口服的、可逆的ADP受體拮抗劑，與大劑量氯吡格雷相比較，其能夠更迅速、持久的抑制血小板聚集，被推薦用于治療ACS[10-11]。TEG的血小板圖試驗(yàn)可測定ADP誘導(dǎo)的血小板和纖維蛋白的凝結(jié)強(qiáng)度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP)及血小板活性，從而計(jì)算出血小板抑制率[12]，評價(jià)抗血小板藥物療效。Li等[11]指出，TEG在替卡格雷治療過程中監(jiān)測MAADP，可對出血風(fēng)險(xiǎn)及呼吸困難有著良好的預(yù)測作用。

4.2 抗凝治療中的監(jiān)測

4.2.1 傳統(tǒng)抗凝藥物自20世紀(jì)30年代起，肝素、華法林、低分子肝素先后應(yīng)用于臨床，以治療心房纖顫(以下簡稱“房顫”)、靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)等疾病。Lim等[13]證實(shí)快速心房率會激活血小板及凝血酶原，促進(jìn)血栓形成，而房顫可能加強(qiáng)這方面風(fēng)險(xiǎn)。華法林作為治療房顫最常用的抗凝藥物，需規(guī)律的進(jìn)行凝血監(jiān)測，使用RoTEM監(jiān)測得出，血凝塊形成不良與凝血酶原形成時(shí)間延長有關(guān)，RoTEM在一定程度可指導(dǎo)藥物使用劑量，預(yù)防出血[14-15]。肝素是最早應(yīng)用于臨床的抗凝劑，雖其易引起血小板減少癥，但仍被臨床廣泛應(yīng)用。Figueiredo等[16]在神經(jīng)外科術(shù)中使用TEG監(jiān)測，成功控制因過量使用肝素而致的緊急出血，指出TEG不僅僅限于心臟及肝臟手術(shù)的術(shù)中使用，為TEG的使用提供新的方向。低分子肝素(low-molecular-weight heparins，LMWHs)是從肝素中分離的產(chǎn)物，較肝素使用方便。臨床常使用的抗Xa試驗(yàn)檢測其抗凝活性，但存在批間變異等缺點(diǎn)，不能有效檢測LMWHs。TEG參數(shù)R值與抗Xa活性的峰值有著密切聯(lián)系，對使用LMWHs患者進(jìn)行TEG監(jiān)測從而可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低深靜脈血栓發(fā)病率[17-18]。

4.2.2 新型抗凝藥物直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群、Ⅹa因子抑制劑利伐沙班均為新型口服抗凝劑，具有不受食物影響、不需常規(guī)監(jiān)測、出血反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，被推薦用于治療VTE；但對外傷、大量出血而服用此類藥物的急診患者需快速、可靠的評估及監(jiān)測其藥物濃度[19-20]。TEG能夠在14 m in內(nèi)發(fā)現(xiàn)止血點(diǎn)，其R值與達(dá)比加群藥物劑量、濃度相關(guān)，可早期、及時(shí)的進(jìn)行干預(yù)措施，成為緊急臨床設(shè)備[20-21]。Bow ry等[19]認(rèn)為TEG能夠監(jiān)測利伐沙班的藥物代謝動力學(xué)，并且其R值可以表明缺血性腦卒中患者的抗凝程度，尤其是在最后一次藥物劑量不知道的情況下。

4.3 溶栓過程監(jiān)測膿毒血癥及其并發(fā)癥，如感染性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血(dissem inated intravascular coagulation，DIC)等具有低纖溶的特點(diǎn)，TEG的常規(guī)檢查不易對其進(jìn)行檢測。Panipada等[22]在膿毒血癥患者血液中加入尿激酶，增加其血液纖溶活性，他還證實(shí)，僅45%的膿毒血癥患者存在纖溶功能損害；且LY30＜65%的患者存在嚴(yán)重凝血功能障礙、細(xì)胞損傷程度高等特點(diǎn)；從而能預(yù)測患者的死亡率。對肺栓塞患者行組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，tPA)治療時(shí)，TEG有助于檢測血塊溶解時(shí)間。若時(shí)間縮短則出血風(fēng)險(xiǎn)增加，而時(shí)間延長則患者的生活質(zhì)量及運(yùn)動耐力下降[23]。M cDonald等[24]亦證實(shí)TEG在急性缺血性腦卒中使用tPA溶栓可預(yù)防出血，但卻不能檢測機(jī)體對tPA治療的反應(yīng)效果及血凝塊成分、位置及大小與tPA治療的關(guān)系。

5 TEG在相關(guān)疾病中的應(yīng)用

5.1 心血管疾病應(yīng)用研究表明，心絞痛患者體內(nèi)一氧化氮(nitric oxide，NO)水平明顯低于健康者，而NO有抑制血小板活化、聚集的作用，且有使TEG參數(shù)R值延長、α角及MA值減小的作用[25]。綜上可知，心絞痛患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)。使用TEG對相關(guān)患者進(jìn)行檢測得出，不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)患者較穩(wěn)定性心絞痛(angina pectoris，AP)患者凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板功能活性都增高[26]。因此，在一定程度上可解釋UAP發(fā)作不定時(shí)、持續(xù)時(shí)間長及發(fā)生心肌梗死幾率高等事件。Gurbel等[27]第一次指出TEG參數(shù)MA值在評價(jià)血小板的反應(yīng)性有巨大潛力，并證明血小板活性在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AM I)病理生理發(fā)生發(fā)展中的重要作用，且MA可能會作為血小板活化狀態(tài)的一種易識別的指標(biāo)[28]。而Bai等[29]經(jīng)兩年追蹤試驗(yàn)得出，MA值對血栓概率的發(fā)生有較高的敏感性及特異性，隨著MA值的增高，發(fā)生血栓的概率明顯增加。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者存在嚴(yán)重的血管內(nèi)皮損傷，凝血系統(tǒng)顯著活化且與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)[30]。TEG亦證明CHF患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，凝血過程加速，并隨著NYHA級別的增高，K、R值減小，α角增大。因此，TEG可指導(dǎo)不同心衰患者進(jìn)行抗凝治療[31]。

5.2 腦血管疾病應(yīng)用短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是常見的缺血性腦血管疾病。經(jīng)3個(gè)月對TIA患者的追蹤研究，TEG相關(guān)參數(shù)的Logistic回歸分析顯示：R、K值越大，MA值越小，腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越小[32]，表明TEG對TIA患者發(fā)展為腦梗塞具有較好的預(yù)測作用。約30%的TIA可發(fā)展為無癥狀腦梗死(silent brain infarction，SBI)，而SBI患者未來發(fā)生嚴(yán)重腦梗塞的概率是健康人群的2倍[33]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、治療SBI至關(guān)重要。TEG監(jiān)測SBI患者治療前后R、K、MA值、α角及CI發(fā)現(xiàn)，SBI患者存在高凝狀態(tài)且藥物干預(yù)對高凝狀態(tài)有效，在一定程度上可判斷為腦梗死病情[34]。急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者體內(nèi)纖維蛋白原呈增高狀態(tài)，且在腦梗死發(fā)生的1 d、7 d、14 d纖維蛋白原呈持續(xù)升高的患者中治療效果不佳[35]。TEG的檢測結(jié)果顯示，ACI患者隨著神經(jīng)系統(tǒng)缺損越嚴(yán)重，其高凝狀態(tài)越明顯。MA值與纖維蛋白原密切相關(guān)，隨著纖維蛋白原的增高，MA值增大。因此，TEG參數(shù)或許可作為ACI病情嚴(yán)重程度的評價(jià)指標(biāo)，有助于改善預(yù)后[36-37]。

5.3 在糖尿病中的應(yīng)用糖尿病患者存在脂質(zhì)代謝紊亂、血小板功能活化、纖溶異常等促進(jìn)血液高凝的因素，而高凝狀態(tài)又進(jìn)一步促進(jìn)血管性疾病的發(fā)生，部分糖尿病患者早期已存在血管病變。因此，通過TEG對糖尿病患者血液進(jìn)行監(jiān)測，早發(fā)現(xiàn)、早治療，在預(yù)防心腦疾病及糖尿病腎病中至關(guān)重要。姚敏等[38]通過TEG對門診糖尿病患者進(jìn)行對照試驗(yàn)研究證實(shí)，病程＞5年的患者體內(nèi)凝血因子活性增高、纖維蛋白原水平升高，其高凝傾向較病程＜5年患者明顯。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)易發(fā)生于病程在10～15年以上的糖尿病患者。有研究顯示，DN患者存在纖溶功能失調(diào)及高凝狀態(tài)，抗血小板治療后使用TEG檢測發(fā)現(xiàn)，腎功能損傷患者血凝度仍較腎功能正?；颊吒遊39]。由此可見，對DN患者有必要進(jìn)行凝血監(jiān)測。C反應(yīng)蛋白作為慢性炎癥及血管損傷的一種指標(biāo)，與慢性和急性血糖水平波動有著密切關(guān)系[40]，而炎癥及血管損傷進(jìn)一步促進(jìn)血液高凝。因此，對糖尿病患者應(yīng)保持平穩(wěn)的血糖水平，并監(jiān)測凝血功能，減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生。

5.4 其他領(lǐng)域的應(yīng)用(1)肝病中的應(yīng)用：TEG在肝臟疾病凝血功能監(jiān)測中發(fā)揮較大作用。對于肝衰竭進(jìn)行腸外營養(yǎng)的患者常規(guī)凝血檢測易受脂肪乳的影響，TEG則不受其影響，因此，建議對使用脂肪乳患者用TEG進(jìn)行凝血檢測[41]。TEG亦可在肝衰竭患者進(jìn)行分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorbent recirculating system，MARS)治療中減少出血風(fēng)險(xiǎn)[42]。(2)血液腫瘤疾病應(yīng)用：血液腫瘤疾病常表現(xiàn)為出血或高凝狀態(tài)。陳姍等[43]通過對多名血液腫瘤患者血液進(jìn)行凝血檢測得出，出血主要為血小板數(shù)量減少或功能缺陷所致，而TEG的MA值在預(yù)測出血特異性較血小板計(jì)數(shù)高；TEG可指導(dǎo)血液腫瘤患者進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注。(3)腎臟疾病的應(yīng)用：特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)為成年人常見的腎病綜合征，極易發(fā)生血栓栓塞，血栓栓塞影響激素等藥物療效，并促進(jìn)腎功能惡化。使用TEG對IMN患者血液進(jìn)行檢測結(jié)果顯示，低蛋白血癥是IMN患者血液高凝的首要因素，激素治療及吸煙可能加重高凝狀態(tài)[44]。

6 TEG現(xiàn)狀及展望

TEG作為可以對凝血因子功能、血小板功能、凝血強(qiáng)度及纖維蛋白溶解進(jìn)行監(jiān)測的一種方法，因其能快速、準(zhǔn)確、直觀的表達(dá)凝血的全過程，而在外傷、手術(shù)中的監(jiān)測、輸血、體外循環(huán)等方面廣泛應(yīng)用，近年來逐漸在心腦血管等內(nèi)科疾病應(yīng)用；且TEG在監(jiān)測過程中存在一定的缺陷，如進(jìn)行檢測時(shí)需要在平穩(wěn)的平臺，整個(gè)過程需要30～60 m in。雖然近期ROTEM、m TEG、r-TEG儀器在這些方面進(jìn)行改良，但仍存在無法監(jiān)測因血小板和血管內(nèi)皮作用引起凝血功能障礙的問題；因存在區(qū)域差異，而無統(tǒng)一參考范圍。因此，仍需在今后的研究和實(shí)踐中進(jìn)行完善和改進(jìn)，使TEG在疾病的診治中發(fā)揮更多作用。

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App lication of thromboelastography in thrombotic diseases.

ZHAO Xue,LV Gao-you.Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA

Unlike conventional clotting assays and platelet count examination,thromboelastography(TEG)can detect initial coagulation,platelet activation,fibrin formation and fibrinolysis coagulation process,and can also quickly and accurately determ ine the specific reasons for the abnormal coagulation,which was w idely used in clinic.In this article,we reviewed the TEG in thrombopoiesis,treatment of thrombus and thrombosis related diseases.

Thromboelastography;Thrombopoiesis;Anti-platelet drugs;Anti-coagulant drugs;Cardiac and cerebral vascular disease;Diabetes mellitus

R54

A

1003—6350（2017）13—2160—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.030

2016-08-25)

趙雪。E-mail：271367889@qq.com