細胞自噬與活性氧的關系

路會俠綜述李紹波審校

(大理大學臨床醫(yī)學院婦產科教研室，云南大理671000)

細胞自噬與活性氧的關系

路會俠綜述李紹波審校

(大理大學臨床醫(yī)學院婦產科教研室，云南大理671000)

自噬在生命活動中扮演著重要角色，與許多疾病密切相關?；钚匝踝鳛槎鄠€信號通路中的信號分子，可參與自噬的啟動，并對細胞產生有利或有害的影響。細菌侵襲細胞誘發(fā)自噬的過程中可產生活性氧，并有一定的殺菌作用?；钚匝踉谔烊幻庖咧械淖饔?，有望成為預防、治療感染性疾病新的抗菌物質。

自噬；活性氧；信號調節(jié)；天然免疫

自噬(autophagy)是細胞內物質降解的重要途徑，主要針對壽命長久的蛋白、細胞器和細胞的其他組分，對于維持細胞穩(wěn)態(tài)是必需的。自噬在發(fā)育、防御微生物感染及調節(jié)細胞器平衡中起著重要作用。近來的研究發(fā)現(xiàn)自噬在機體免疫防御中亦起著重要的作用，可以直接清除胞內的病原體，或增強針對病原體的天然免疫識別功能，自噬也參與獲得性免疫過程，并調節(jié)炎癥反應?；钚匝?reactive oxygen species，ROS)既可以氧化微生物蛋白質、脂質及DNA，直接殺滅病原微生物，又作為信號分子廣泛參與細胞的各種生命活動，并在自噬過程中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)對自噬與ROS的關系進行綜述。

1 自噬

自噬被定義為細胞的“自我消化”(self-digestion)[1]，是真核細胞古老的、進化上保守的細胞功能。自噬為細胞提供了在不利條件下的適應能力：如饑餓、氧化劑損傷、內質網應激所導致的蛋白錯誤折疊或細胞器損害等，使這些蛋白與細胞器被運輸?shù)饺苊阁w而完成降解的全過程[2-3]。與自噬相關的細胞死亡被稱為Ⅱ型程序性細胞死亡(typeⅡcell death)，但是有關Ⅱ型程序性細胞死亡仍然存在爭議[4]。

細胞自噬在醫(yī)學上意義重大，它與許多疾病有密切關系，如癌癥、細胞退行性病變和肌肉疾病。自噬在天然免疫和獲得性免疫(適應性免疫)中同樣起重要作用，包括直接的作用如細胞內微生物清除與降解，以及間接的作用如溶酶體分泌、抗原遞呈、淋巴細胞的發(fā)育等[5-6]。

1.1 自噬的類型自噬有三種類型：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(m icroautophagy)、分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)。巨自噬又可以進一步細分，如內質網(ER)自噬(Reticulophagy)、線粒體自噬(m itophagy)、過氧化物酶體自噬(pexophagy)、異自噬(xenophagy)等[7]。

1.2 自噬的形態(tài)20世紀60年代初通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了自噬現(xiàn)象，認識到它是包含胞質及細胞器的獨一無二的拓撲結構。70年代，透射電子顯微鏡及細胞化學技術的發(fā)展使自噬的概念確立。內質網是第一個被認為是自噬體膜來源的細胞器[5]。隨后，獨立的膜結構-巨噬泡，因其具有獨特的形態(tài)學特點，被確認為是自噬體的潛在來源[6]。

1.3 自噬體的生物起源自噬可分解為如下步驟：信號感應，膜集結，目標內陷，囊泡擴展，自噬體形成，與溶酶體融合，凹陷降解，營養(yǎng)循環(huán)。自噬體形成分為三個階段：啟動，包裹，擴張。

1.3.1啟動自噬的啟動需要UNC51-like kinase 1(ULK1)復合物，包含UNC51樣Ser/Thr激酶ULK1、ULK2等。ULK1和ULK2可被饑餓激活，磷酸化底物包括自噬相關基因ATG13(autophagy related gene，ATG)和FIP200(FAK-fam ily interacting protein of 200 kDa)。ULK復合物的活化是其負調節(jié)蛋白-雷帕霉素靶蛋白mTORC1(the mammalian target of rapamycin，mTOR)及其他調節(jié)信號-如正調節(jié)蛋白(AMP-activated protein kinase，AMPK)失活的生化標記。氨基酸饑餓時，m TORC1失活并脫離ULK復合物，導致ULK1、ULK2激酶活性增加。ULK1、ULK2的羧基(carboxy-term inal domain，CTD)結合到膜，介導自噬體啟動所需的定位復合物聚集[8]。

1.3.2 包裹一旦觸發(fā)并激活自噬體的啟動，ULK復合物及磷脂酰3羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)復合物使未知的包含Ser/Thr殘留物的蛋白磷酸化，分別產生自噬體特異的phosphatidyl-inositol-3-phosphate[Ptd Ins(3)P]囊泡。ULK1被發(fā)現(xiàn)使VPS34磷酸化，提高了PI3K復合物的活性[9]。然后驅使獨立膜結構的包裹以及額外的ATG蛋白和自噬特異的PI3K效應器聚集，如DFCP1(double FYVE-containing protein 1)和W IPI(WD-repeat domain phosphoinositide-interacting)蛋白。自噬體的包裹過程中，Ptd Ins(3)P與W IPI蛋白特異地出現(xiàn)[10-11]。

1.3.3 擴張包裹之后，ATG12-ATG5-ATG16L1復合物(又稱為ATG16L1復合物)聚集到膜，在那里起到E3樣連接酶的作用并調節(jié)LC3及自身家族成員GATE16和GABARAP(GABA receptor-associated protein)脂化，使它們能與自噬體膜聯(lián)合。當獨立膜擴張時，這些胞質蛋白及蛋白復合物與膜聯(lián)合，在獨立膜完整形成之前產生一個自噬體；結合在膜的ATG蛋白游離，而微管相關蛋白1輕鏈3(m icrotubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)及其家族則保持附著。閉合后，脂化的LC3仍保持而成為自噬體的內表面。LC3家族成員被認為有助于擴張及獨立膜的閉合[12]，成為重要而廣泛應用的標記，用于確定細胞內的自噬。

1.4 自噬的信號調節(jié)未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)又稱為內質網(endoplasm ic reticulum，ER)的應激反應，可影響到m TOR-RHEB軸。ER應激通過3個ER局部跨膜蛋白，即1αIRE1α (inositol-requiring protein)、ATF6α(transcription factor 6α)、PERK(protein kinase RNA-like ER kinase)。當饑餓時ATF6α運輸?shù)礁郀柣w，分離、釋放一個活性的片段。這個片段激活UPR靶基因轉錄，通過未知機制激活AKT，結果是對m TORC1的負調控及ULK1活化[13]。經典的PI3KⅢ激酶復合物包括Beclin-1，定位于反面高爾基網，控制巨噬前體的產生[14]。哺乳動物m TOR、營養(yǎng)敏感的激酶復合物，在營養(yǎng)充足時通過抑制PI3KⅢ/Beclin-1(ATG6的哺乳動物同源基因)復合物的形成而抑制自噬[15]。經典PI3KⅢ/Beclin-1復合物下游，ATG5-ATG12共價蛋白復合物及ATG8磷酸乙醇胺化合物是自噬體膜的結構之一。ATG4半胱氨酸蛋白酶去除ATG8 C末端而促進其脂化，從而促使自噬體形成[16]。自噬也可通過ATG7和ATG5形成獨立的Beclin-1。Beclin-1是自噬啟動的惟一的BH3-蛋白，它的表達水平通過氧壓力上調，即ROS調節(jié)它的基因表達[17]。p53通過轉錄調控m TOR途徑而誘導自噬的產生，當氧化應激出現(xiàn)，基礎的p53激活多種解毒方式以消滅氧化應激。p53通過應激時Sestrin表達增加、抑制m TORC1活性發(fā)揮抗氧化作用，增強自噬。Sestrins屬于調節(jié)ROS的壓力調節(jié)蛋白家族[18]。自噬適配器p62和NBR1，在啟動自噬時發(fā)揮重要作用[19]。p62/SQSTM 1(sequestosome 1)蛋白則是泛素靶向運輸?shù)阶允审w降解的龕受體。ROS通過NF-E2相關因子2轉錄因子增加p62基因表達。

1.5 自噬與胞內細菌的關系直接抗菌的自噬(異噬)在免疫識別入侵的胞內菌方面發(fā)揮很大的作用。細菌進入細胞后，一些細菌可能改變它們的囊泡以阻止其成熟，而另一些則逃離囊泡并在胞質內繁殖。細胞的自噬反應整個過程中，均可識別鎖定正居于完整的、或缺損的囊泡內或已經逃避到胞質內的病原體。細菌的毒素/效應器和內吞作用的破壞可導致細菌周圍形成自噬相關的多層膜結構。細菌可被局限于囊泡內，第一個被發(fā)現(xiàn)包裹于膜內的是分支結核桿菌Mycobacterium tuberculosis(M.tuberculosis)[20]。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)對自噬生理的或藥理的刺激，自噬體內的細菌可被雙層膜包裹，作者提出誘導自噬使宿主細胞克服了吞噬體成熟時被細菌強加的阻礙，結果是自噬對結核桿菌的胞內存活不利。某些細菌可能抑制自噬啟動的信號途徑等[21]，或以宿主蛋白偽裝自己逃避自噬識別[22]，或干擾自噬機制而避免成為自噬的目標[23]，或阻止自噬體與溶酶體的融合。某些細菌甚至積極適應并使自噬機制為自己在胞內的生長服務。缺損囊泡內的細菌也可被定向，Birm ingham等[24]前期報道腸道沙門氏菌的自噬需要細菌蛋白組分及沙門氏菌毒力基團[Salmonella pathogenicity island(SPI)-1]類型三分泌系統(tǒng)(type three secretion systems，TTSS)破壞及逃離沙門氏菌囊泡[Salmonella-containing vacuoles(SCVs)]。李斯特菌和志賀氏菌能破壞膜并逃出，已經觀察到它們既能定位于吞噬體又能定位于胞質。

2 ROS

ROS是小的高反應分子，ROS包括氧離子、自由基、超氧化物、羥基自由基和過氧化物(如過氧化氫)?？梢匝趸鞍住⒅|和DNA，也可作為信號分子調節(jié)被氧化目標的活性。ROS通常在胞內的3個地方產生-ER、線粒體、胞質，主要取決于刺激的類型。這3種ROS產生的位點相互作用、相互影響并受外源性ROS影響。

2.1 活性氧的來源線粒體呼吸是主要的ROS來源，并可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinam ide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶和ER觸發(fā)其他兩種來源產生ROS。UPR是誘導自噬的常見方式，它起源于ER，并在那里適當?shù)卣郫B及修改平移后形成新的蛋白綜合體[25]。NADPH氧化酶(NOX1-5)分解分子氧為超氧化物，轉化為不同的ROS，而這個家族的其他成員dual oxidases DUOX1和DUOX2，則產生H2O2。它們的功能被復雜的調節(jié)系統(tǒng)(Yoshihara等[26])及與其他ROS所產生細胞系統(tǒng)相互作用所調節(jié)。這些氧化酶屬于ROS細胞來源的關鍵，它們展現(xiàn)的是UPR與NADPH氧化酶之間的相互作用。Li等[27]提出O2-是自噬中ROS的初級，由葡萄糖、谷氨酸鹽、丙酮酸鹽或血清缺乏誘導產生。而H2O2分子則由饑餓直接產生。ROS以兩種主要形式H2O2、O2-調節(jié)自噬。高反應而短暫的O2-可被超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)轉換為更為穩(wěn)定的H2O2，H2O2可被過氧化氫酶轉換為H2O和O2。H2O2相對于其他ROS更穩(wěn)定而長效，它的中性離子狀態(tài)使它可輕易躲避線粒體的作用，因此成為不同信號通路中的信號分子，包括自噬[28]。

2.2 活性氧的作用雖然有報道外源性H2O2對自噬的激活作用，但是多數(shù)情況下，細胞的內源性氧化應激和線粒體破壞產生活性氧而發(fā)生自噬。例如，惡性膠質瘤細胞給予外源性H2O2，可同時出現(xiàn)自噬和凋亡。這種細胞表現(xiàn)B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，BCL2)表達下降而BAX表達增高，導致線粒體膜電位消失，細胞色素C釋放，beclin-1含量增加；mTOR活性下降，發(fā)生自噬。外源的H2O2也可模仿TNF-α所誘導的自噬而觸發(fā)細胞死亡。

H2O2和O2-均可被長期氨基酸饑餓誘導，只有O2-可被長期缺糖損傷誘導。SOD和過氧化氫酶過量表達可抑制自噬，但SOD過度表達不影響H2O2水平。SOD過度表達導致O2消耗及H2O2積累，而過氧化氫酶過度表達導致H2O2消耗。作為代謝途徑，自噬對環(huán)境變化高度敏感。目前對ROS、自噬和細胞存活最大的了解是線粒體調控作為ROS生成器，對自噬是必需的。而NADPH氧化酶對細菌的自噬是必不可少的，表現(xiàn)為線粒體在自噬的氧化還原調節(jié)中是主要的參與者[29]。正常生理條件下，中等水平的ROS可在包括自噬在內的多個信號途徑中起作用，線粒體電子傳遞鏈(mitochondria electron transport chain，mETC)抑制劑與SOD抑制劑2-methoxyestradiol(2-ME)結合通過增加O2濃度、降低H2O2水平誘導自噬。其他證據也顯示饑餓通過高H2O2水平誘導自噬。應用能抑制mETC的線粒體毒素，或增加ROS，自噬可在改造的HEK293、U87及HeLa細胞出現(xiàn)，而不會出現(xiàn)在鼠的正常星形膠質細胞[27]。

3 自噬誘導中ROS的作用

為什么ROS在自噬誘導中如此重要？因為某些自噬細胞信號途徑發(fā)生時，表面上可以依賴ROS啟動(如m TOR抑制劑途徑)。在體內實驗中，缺乏氨基酸、葡萄糖及血清(生長因子的來源)時可誘發(fā)自噬；當細胞饑餓時，ROS的其中一種作用是使氧化還原敏感的半胱氨酸酶失活，這類酶觸發(fā)的ROS靶點是半胱氨酸蛋白酶ATG4，同樣的機制運行適用于其他的半胱氨酸酶及脫氫酶[30]。蛋白磷酸酶也包含一個親核的催化性半胱氨酸對氧化高度敏感[31]。磷酸酶失活導致磷酸化及去磷酸化直接的平衡位移而形成不同的激酶。實際上，活化的EGF或IGF-1激酶受體有超氧化物伴隨產生，通過SOD1歧化為H2O2。H2O2然后阻滯附近的蛋白質酪氨酸磷酸酶。

病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)如脂多糖(LPS)、模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)如跨膜(toll-like receptors，TLRs)、胞質核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)-like receptors(NLRs)是天然免疫的組成部分[32]。多個研究發(fā)現(xiàn)TLRs能激活自噬，LPS刺激TLR4發(fā)生自噬并增加結核病的APs的局限化。Borghi等[33]觀察到TLR4通過LPS刺激產生自噬并增加結核桿菌的腺苷-5'-磷酰硫酸(adenosine 5-phosphosulfate，APs)。PRRs增加自噬的抗菌效果機理尚不清楚，雖然此過程中ROS是必需的。另一個PRRs與自噬之間的直接聯(lián)系是NLRs。Parkes[34]發(fā)現(xiàn)肽聚糖檢測器NOD1、NOD2定位的志賀菌可增加自噬相關的ATG16L1。志賀菌相關的自噬受損對NOD2變異缺陷對肽聚糖敏感(NOD2 L1007insC，Nod2fs)。NOD1、NOD2是胞質中能監(jiān)測細菌肽聚糖的指標，并能指示出胞質中的細菌。

激活TLRs和Fcγ受體(FcγR)導致NOX在自噬形成時產生ROS，在免疫細胞中，NOX2 NADPH氧化酶是ROS的主要來源[35]，Wu等[36]發(fā)現(xiàn)NOX產生的ROS在人腸道上皮細胞鼠傷寒自噬中起積極作用，ATG5～ATG12重新在吞噬體內結合。他們最初發(fā)現(xiàn)用LPS刺激巨噬細胞中的TLR4、TLR2及Fcγ，酵母聚糖及人IgG可分別外披乳液微珠，并導致LC3在吞噬體聚集。更多的研究則發(fā)現(xiàn)抗氧化劑及野生型NOX2-/-的初級骨髓衍生的中性粒細胞中，ROS在LC3聚集到因PRRs激活而輸出的吞噬體上起著關鍵的作用。當人腸上皮細胞感染鼠傷寒時，siRNA所介導的關鍵性的NOX-p22phox的敲除，導致自噬明顯減少。這表明LC3直接結合到自噬體膜是對ROS所產生信號的反應，侵襲的胞內菌能在胞質內被自噬鎖定，為完整的或缺損的膜包裹。這為細胞把細菌作為自噬的特定目標提供了多重途徑，結局對宿主或病原體有利。ROS可通過控制半胱氨酸蛋白酶ATG4的活性調節(jié)自噬[37]，當營養(yǎng)缺乏時，H2O2增加。ATG4是H2O2氧化的直接目標。ATG4在自噬體膜上與ATG8可逆的結合[38]。

NF-κB轉錄因子可抑制ROS介導的自噬。已有研究顯示，缺乏NF-κB的激活作用，腫瘤壞死因子通過ROS產物誘導自噬，而當NF-κB激活時，自噬被抑制[39]。Beclin-1則通過整合與ROS相關的多個途徑調節(jié)自噬[39]，劇烈的氧化應激ROS調節(jié)自噬，提示胞內氧化還原反應控制自噬[40]。已知有效地形成LC3時，NADPH氧化酶和ROS是必需的[41]。

4 小結

細胞自噬是近年來才為人們所認識的重要細胞防御機制，發(fā)生在真核細胞的自噬抗菌現(xiàn)象，特別是其中涉及的抗菌活性效應分子，仍然有待闡明。自噬過程中生成的ROS，是上皮細胞自噬對抗胞內細菌的抗菌效應分子。其殺菌作用及調控機制，至今仍然缺乏全面了解。進一步探討和闡明ROS的抗感染防御機制，可能為感染性疾病防治提供新的思路。

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Relationship between cells autophagy and reactive oxygen species.

LU Hui-xia,LI Shao-bo.Obstetrics and Gynecology Teaching and Research Section,Clinical Medical College of Dali University,Dali 671000,Yunnan,CHINA

Autophagy plays an important role in life,which is closely related to many diseases.Reactive oxygen species are small high reactive molecules and signal molecules in many signaling pathways,which take part in start of autophagy and exert negative or positive effects to cells.Reactive oxygen species could be produced by autophagy process induced by bacterial cell invasion,which have certain antimicrobial effects.The effects of reactive oxygen species in innate immunity would become new antimicrobial substances for preventing and treating infectious diseases.

Autophagy;Reactive oxygen species;Signal conditioning;Natural immunity

R329.2+5

A

1003—6350（2017）13—2152—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.028

2016-10-16)

云南省科技廳基礎研究面上項目(編號：2011FZ293)；大理大學博士啟動金課題(編號：KYBS201505)

李紹波。E-mail：haohao021021@foxmail.com