癌癥相關性認知功能損害研究進展

張 揚，羅艷華，曾迎春，李 進，陸妃妃

癌癥相關性認知功能損害研究進展

張 揚，羅艷華，曾迎春，李 進，陸妃妃

綜述了癌癥病人認知功能損害的表現(xiàn)形式、評價方式以及影響因素，介紹了癌癥相關性認知功能損害的現(xiàn)有干預措施，以期為未來的研究提供方向和建議。

癌癥；認知功能損害；認知功能；表現(xiàn)形式；評價方式；影響因素；干預

癌癥是影響人們健康的主要慢性病之一。近幾十年來，隨著疾病模式的轉變以及人口老齡化趨勢的發(fā)展，我國癌癥發(fā)病率逐年上升，據(jù)有關部門統(tǒng)計報道[1]，2012年我國惡性腫瘤發(fā)病率為264.85/10萬。隨著醫(yī)療科學技術的發(fā)展，疾病診斷和治療水平得以提高，進而使病人生存期延長。病人生存率的提高以及生存期的延長引起了學者們對病人出院后生活質量的關注。早在20世紀80年代，就有癌癥病人完成治療后抱怨記憶力、注意力降低，反應能力變慢，這引發(fā)了研究者對癌癥病人認知功能的關注，開始了對其嚴重程度的評估及影響因素探究[2]。隨后的相關研究都將病人認知功能受損歸因于化療。近年來，有文獻報道癌癥病人認知功能損害在化療前就已經(jīng)存在[3-5],并且腦結構和功能的改變在化療前已發(fā)生，認知功能損害可能與癌癥本身[6]、手術[7]和一些輔助治療[8](激素、放療等)有關。有橫斷面調查研究顯示：40%的認知功能損害發(fā)生在治療前，70%發(fā)生在治療中，60%發(fā)生在治療結束后[8]。本研究就近10年來國內(nèi)外報道的癌癥病人認知功能損害相關文獻，對癌癥病人認知障礙的表現(xiàn)形式、評價方式以及影響因素進行綜述，介紹針對該損害現(xiàn)有的干預措施，以期為未來的研究提供方向和建議。

1 認知障礙表現(xiàn)形式

癌癥相關性認知功能損害(cancer-related cognitive impairment，CRCI)最早由學者Silberfarb[9]于1983年提出，是指癌癥導致病人腦部功能結構受損而出現(xiàn)認知功能障礙。目前，大部分學者認為CRCI是指癌癥病人在接受化療藥物治療后而導致的認知功能障礙，通常稱為“化療腦”或“化療霧”[10]。美國癌癥學會將其定義為想東西有困難、注意力難以集中、記不住細節(jié)、同時處理多件事情有困難、想不起常用詞語以及做事效率低[11]。

認知功能損害主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言表達能力、管理執(zhí)行能力及事件處理速度下降[12]。①記憶損害，如記憶缺損、記憶下降等，病人主訴或被觀察到有健忘的現(xiàn)象，或者無法回憶起過去或最近發(fā)生的比較重要的事情。李娜等[13]對9例接受化療的乳腺癌病人進行訪談發(fā)現(xiàn)，病人的認知功能普遍下降，多數(shù)病人表示能集中注意力做事情，但是記憶力減退，想東西困難。②語言能力下降，在與人交談時無法理解對方意思，甚至有時找不到適當?shù)脑~匯來表達自己的想法。Cheung等[14]對43例亞裔乳腺癌病人進行結構式訪談發(fā)現(xiàn)：大多數(shù)被訪者自述化療后出現(xiàn)言語能力障礙，與人溝通有困難，無法清楚地表達自己的想法。③注意力障礙，病人不能專注于某件事情，影響工作與學習。一項前瞻性研究結果顯示：病人在接受癌癥治療6個月后認知功能顯著下降，且主要表現(xiàn)在注意力減退方面[15]。④執(zhí)行功能下降，病人不能做出計劃，不能進行創(chuàng)新性的工作，不能根據(jù)規(guī)則進行自我調整，不能對多件事同時進行統(tǒng)籌安排。大部分癌癥病人在治療結束重返工作崗位后發(fā)現(xiàn)工作能力明顯下降[16]，有文獻報道執(zhí)行能力下降使病人參與社會活動頻率減少，社交能力受影響在一定程度上導致病人生活質量下降[17]。由于CRCI使大約13%的癌癥幸存者在治療結束后無法重返工作崗位，時間長達4年之久[18]。總之，CRCI已成為癌癥生存者需要面臨的最大的生活問題[10]。

2 評價方式

癌癥病人認知功能障礙的評價方式主要有3種，包括主觀評估、客觀評估和神經(jīng)影像學方法評估。

2.1 主觀評估 目前研究中常用的主觀評估方法有癌癥病人功能評估——認知功能量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function，F(xiàn)ACT-Cog)和生活質量問卷(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC-QLQ)中的認知功能分量表。主觀評價的認知功能結果多與病人的自我感受有關，Vardy等[19]認為：自我感知的認知功能損害可能與潛在的情緒障礙有關，如抑郁癥、焦慮等，或受本身較悲觀的性格影響，因此認為客觀評價結果可能更可靠。但主觀評價結果多與病人的生活質量相關，且主觀評價較其他兩種評價方法耗時少、實用可行性大[20]。

2.2 客觀評估 神經(jīng)心理學測試是客觀評價常用的評估方法，主要包括簡易智能狀態(tài)檢查量表(Mini Mental State Examination，MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)、威斯康辛卡片分類測驗(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)、韋氏記憶量表(Wechsler Memory Scale，WMS)、韋氏智力量表(Wechsler Intelligence Scale，WIS)、連線測驗(Trail Making Test，TMT)、Stroop色詞測驗(Stroop Color-Word Test，CWT)、畫鐘試驗(Clock Drawing Task，CDT)等。客觀評價主要評估病人此刻的認知功能情況，國際認知及腫瘤顧問委員會(ICCTF)在2011年指出客觀評價仍然是評估認知功能的金標準[21]。主觀的認知改變多與情緒和疲勞有關，但客觀評價對評估對象的要求較高且費工耗時。Hensley等[22]對接受化療的卵巢癌病人進行認知功能客觀測試，結果表明：病人認知功能并沒有下降，而主觀評估結果相反。Hess等[23]綜合兩種評估方式對卵巢癌病人進行評估發(fā)現(xiàn)，主觀評價和客觀評價存在一定聯(lián)系。因此，客觀評價與主觀感知評估結果是否存在聯(lián)系還有待于下一步研究確認。

2.3 神經(jīng)影像學評估 神經(jīng)影像學檢查包括磁共振檢查(magnetic resonance imaging，MRI)、腦電圖(electroencephalograph，EEG)、正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography,PET)以及彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等。近年來，越來越多的學者開始對認知功能評價工具進行研究，神經(jīng)影像學檢查方法也逐漸受到越來越多的關注，這表明CRCI確實存在著相應的病理生理過程。Ahles等[24]對化療的癌癥病人進行頭部MRI檢查，發(fā)現(xiàn)病人的腦白質結構完整性發(fā)生變化，提示認知功能損害可能與病人化療后腦內(nèi)結構的改變有關。多項研究表明，乳腺癌病人在接受化療藥治療后，腦白質發(fā)生變化的同時自我評價認知功能也有所下降，主要表現(xiàn)在事情應對處理速度方面[25]。一項運用PET影像學評估方法的研究發(fā)現(xiàn)：化療后病人存在大腦代謝速度減慢以及額葉皮層被激活的現(xiàn)象[26]?？傊?，關于癌癥相關性認知功能評估還缺乏金標準，建議未來的研究可以結合多種評估方式，制定出一種簡潔、可行、有效的評估方法。

3 影響因素

癌癥病人的認知功能受損已經(jīng)引起廣泛關注，但其發(fā)生機制還處于探索階段，已有不少學者對此展開了研究，其中一些重要的影響因素及發(fā)生機制已經(jīng)被普遍接受，例如治療(手術、放療、化療、激素)[8]；癌癥本身[6]；情緒障礙[12,27](焦慮、抑郁)；癌因性疲勞[27]、睡眠[28]等。

3.1 治療

3.1.1 化療 化療是癌癥治療中重要的治療方法之一，大多數(shù)學者認為化療引起的細胞毒性作用是導致病人認知功能受損的主要原因。一項Meta分析結果顯示：乳腺癌病人接受化療6個月后認知功能較基線水平有所下降，并低于健康人群的認知功能水平[29]?；煂е抡J知功能障礙的發(fā)生率為17%～70%[8],接受氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺(FAC)方案療法的乳腺癌病人，表現(xiàn)出學習能力、記憶力、反應能力等認知領域的功能下降[30]。Stavraka等[31]發(fā)現(xiàn)69%卵巢癌病人出現(xiàn)了認知功能損害，61%的癌癥病人在化療后出現(xiàn)認知功能障礙，其中有50%的病人癥狀持續(xù)1年以上[30]。李潔[27]發(fā)現(xiàn)化療是認知功能損害的預測因素，但在控制了年齡、受教育程度及醫(yī)療付費方式等因素后，化療只能解釋總變異的9%。Wefel等[30]最早對化療引起的認知功能障礙進行了前瞻性、縱向研究，結果發(fā)現(xiàn)：化療前有33%的乳腺癌病人出現(xiàn)認知功能受損，接受短期的化療藥治療后，66%的病人出現(xiàn)了某個或多個認知功能領域功能減退的現(xiàn)象，主要集中在注意力、學習能力以及事物應變處理能力方面，也有部分病人的認知功能未發(fā)生變化，且化療引起的認知功能減退較基線水平變化并不顯著。Chen等[32]的一項縱向性研究發(fā)現(xiàn)：54%乳腺癌病人接受化療后認知功能較化療前有所下降，24個月后30%病人仍存在認知功能下降，但認知功能下降與病人接受化療不存在顯著相關性。由于研究方法、評估工具、研究對象以及病人個體差異等原因導致研究結果存在差異，因此，癌癥病人認知功能障礙與化療的相關性還需進一步探討。

3.1.2 手術 化療是引起癌癥病人認知功能損害的原因之一這一觀點已被普遍認可，但有研究發(fā)現(xiàn)，部分病人在化療前就存在認知功能障礙。Wefel等[33]在化療前對乳腺癌病人認知功能進行評估，發(fā)現(xiàn)21%的病人存在認知功能障礙。Ahles等[34]研究結果顯示：22%乳腺癌病人在化療前存在認知功能障礙，而健康人群認知功能障礙的發(fā)生率僅為4%。Collins等[35]對60例早期乳腺癌病人在手術前、手術后、化療前、化療后4個階段進行了認知功能評估，發(fā)現(xiàn)每一個階段病人都出現(xiàn)了認知功能減退，說明手術與化療均可能導致認知功能受損。

3.1.3 內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌調節(jié)是癌癥病人的治療方法之一。近年來越來越多的研究者將內(nèi)分泌治療關注點放在開始的最佳時間以及藥物持續(xù)服用周期，而忽略了其產(chǎn)生的副作用[36]。一項臨床隨機對照實驗顯示：乳腺癌病人在服用他莫昔芬后出現(xiàn)記憶力、語言能力以及事物處理速度減退的現(xiàn)象[36]。Parker等[37]發(fā)現(xiàn)雌激素缺乏是卵巢癌病人認知功能損害的危險因素之一；同時雌激素治療又會導致病人認知功能障礙，主要表現(xiàn)在記憶力和應變處理能力方面[38-39]。Loibl等[39]分別調查了化療、雌激素治療及兩種方法結合治療的乳腺癌病人，發(fā)現(xiàn)接受兩種方法結合治療的病人認知功能損害持續(xù)時間最久。而Schilder等[40]研究發(fā)現(xiàn)：依西美坦內(nèi)分泌藥物治療與主觀評估的認知功能受損無關，而乳腺癌病人在服用他莫西芬1年后出現(xiàn)認知功能明顯減退。因此，內(nèi)分泌治療是否是CRCI的影響因素以及哪些內(nèi)分泌藥物會導致病人認知功能損害還有待確認。目前，關于CRCI的研究中常常忽略了內(nèi)分泌治療對病人的影響，文章中未提及病人是否接受內(nèi)分泌治療，但內(nèi)分泌治療作為癌癥治療中的一種常見的治療方法，其可能會給研究結果帶來不可忽視的混淆因素，未來的研究在探討CRCI時應注意內(nèi)分泌治療對研究結果造成的偏倚。

3.2 癌癥本身 目前多數(shù)研究都是在病人化療或手術后進行的，很少有學者關注病人治療前的認知功能狀況，國外已有研究發(fā)現(xiàn)手術前病人已出現(xiàn)認知功能減退的癥狀，且發(fā)病率高達40%[8]。也有影像學結果顯示：在化療前病人的腦部結構已經(jīng)發(fā)生變化[20]。所以，認知功能的損害可能與癌癥本身有關。

3.3 情緒障礙 癌癥病人常常由于擔心疾病的復發(fā)、經(jīng)濟壓力過大、化療后形象改變以及角色不適應等產(chǎn)生巨大的心理壓力，長時間處于高壓緊張狀態(tài)極易出現(xiàn)情緒障礙，其中焦慮和抑郁最為常見。一項關于住院癌癥病人焦慮和抑郁水平的橫斷面調查顯示：38.7%的癌癥病人存在焦慮，26.3%病人存在抑郁[41]。李潔[27]運用FACT-Cog量表和漢密爾頓抑郁焦慮量表對202例乳腺癌病人進行評估發(fā)現(xiàn)，39.11%的病人存在焦慮，27.2%病人存在抑郁，且認知功能受損與焦慮和抑郁情緒存在相關性。多項研究顯示自我感知的認知功能障礙與病人的情緒存在聯(lián)系[15]，可能是情緒障礙導致病人對自己的認知功能做出了悲觀評價。一項對亞裔乳腺癌病人的調查發(fā)現(xiàn)：焦慮是認知功能受損的預測因素。但Hermelink等[42]對乳腺癌病人進行客觀評價和主觀評價后發(fā)現(xiàn)，主觀評價的結果與病人負性情緒有顯著相關性，但與客觀評價結果的相關性并不明顯。Biglia等[15]對40例乳腺癌病人的認知功能情況進行了前瞻性研究，分別在化療前、化療后1個月、3個月、6個月時運用主觀評估工具和客觀評價工具測試病人認知功能，結果提示：病人在化療后6個月時總體認知功能顯著下降，主要體現(xiàn)在注意力方面，且主觀認知功能的減退與病人的焦慮、抑郁等情緒障礙相關，但與客觀結果不存在聯(lián)系。總之，癌癥病人認知功能受損與情緒障礙的相關性還需要進一步研究。

3.4 癌因性疲勞 疲乏是癌癥病人的常見癥狀，癌癥病人的疲勞也稱為癌因性疲勞，與癌癥疾病本身及治療有關[27]。39%～99%的癌癥病人在化療后會出現(xiàn)疲乏[43]，影響病人的情緒和行動能力，使病人生活質量明顯下降。一項對249例乳腺癌病人的縱向性調查顯示：診斷10年后仍有39%的病人存在疲乏，且疲乏水平與病人的體重指數(shù)、治療引起的不適、心理困擾及炎性反應等有關[21]。癌因性疲勞也是認知功能損害的危險因素，李潔[27]對202例乳腺癌病人進行調查發(fā)現(xiàn)：66.83%病人存在疲乏，且疲乏是認知功能障礙的預測因素。Lower等[44]發(fā)現(xiàn)疲乏主要與認知功能客觀測試的結果存在聯(lián)系，而MarFan等[45]指出疲乏與認知功能障礙不存在顯著相關性。因此，癌因性疲勞與認知功能損害的關系還需要進一步研究。

3.5 睡眠障礙 睡眠障礙是癌癥病人常見的副反應，癌癥病人的心理性反應(抑郁、焦慮)以及生理性副作用(惡心嘔吐、疼痛)已經(jīng)被廣泛關注，而關于癌癥相關性失眠的文獻報道較少，還未引起研究者的重視。癌癥病人常常由于疼痛或化療產(chǎn)生的副反應而出現(xiàn)容易早醒的現(xiàn)象，有文獻報道，23%～44%的癌癥病人在完成治療后2年，甚至是5年存在持續(xù)的失眠癥狀[28]。睡眠障礙會導致病人記憶力、注意力以及執(zhí)行功能等多領域的認知功能損害[46]，Savard等[28]指出：31%～54%癌癥病人在疾病確診后會出現(xiàn)睡眠障礙。關于CRCI影響的因素研究，學者們最開始將原因歸咎于化療，現(xiàn)在則指出癌癥本身可能是其中一個預測因素，睡眠障礙也可能在癌癥病人治療前認知功能受損中發(fā)揮著重要作用。我國關于CRCI與睡眠障礙相關性的文獻報道寥寥無幾，研究者可以將睡眠障礙作為未來CRCI研究的一個新方向。

4 干預措施

4.1 藥物療法 國內(nèi)外迄今還未發(fā)現(xiàn)能預防非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥病人認知功能損害的特效藥物，部分學者認為一些興奮劑，如利他靈、哌醋甲酯、莫達非尼能起到一定效果[8]，而早期的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)：40%病人在使用哌醋甲酯后出現(xiàn)頭痛癥狀，26%病人出現(xiàn)惡心、嘔吐等副作用，但藥物療效還有待證實[47]。近年來，乙酰膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊受到了研究者的關注，國外已有2篇文獻對此藥的療效進行了報道，但兩項研究結果并不一致[8]，因此，還需要大樣本的臨床試驗來驗證這些藥物的療效。一些動物研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑(N-乙酰半胱氨酸、2-巰基乙烷磺酸鈉)、谷氨酸受體拮抗劑(美沙芬、鹽酸美金剛)、褪黑素、氟西汀以及葡萄糖[8]等藥物對非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥病人認知功能損害的治療能起到一定作用。Dubois等[48]發(fā)現(xiàn)葡萄糖在動物體內(nèi)能解除氟尿嘧啶對認知功能和海馬細胞增殖的危害。提示未來在探究藥物療效的同時也應該關注其產(chǎn)生的副作用。

4.2 非藥物療法

4.2.1 認知行為療法(cognition behavior therapy,CBT) CBT是以美國心理學家貝克于1976年提出的認知療法理論為基礎，由認知理論和行為治療相互補充、結合而形成的一種心理治療方法[49]，包括認知訓練和行為治療兩方面：認知訓練是通過改變?nèi)隋e誤的認知觀念來減輕或消退負性情緒，調整個體不良認知；行為治療認為行為的改變是通過學習而得來的，可以進行一些實際的操作訓練來改變錯誤的行為。認知和行為兩者是相互結合、互相影響。

CBT的基本技術包括心理教育技術、認知重建技術、認知家庭作業(yè)以及處理較廣泛的問題[49]。常用的認知療法有教育和心理支持，行為訓練方法有角色扮演、理性情緒想象練習、全身放松訓練、團體活動以及行為阻斷法[50]等。周衛(wèi)芳等[51]對46例術后發(fā)生認知功能障礙的乳腺癌病人給予針對性的認知行為療法，認知干預措施包括健康教育和心理支持，行為訓練采用記憶力和注意力訓練，結果顯示：干預后病人的認知功能得到改善，記憶力、注意力和回憶力得分提高。Ferguson等[47]對化療后出現(xiàn)認知功能障礙的乳腺癌病人進行認知行為干預隨機對照試驗，分別在干預前、干預后2個月評估病人的認知功能情況，結果顯示：干預組病人認知功能較對照組有明顯提高，并且其生活質量也高于對照組。

4.2.2 其他 有文獻報道，冥想能減輕疼痛、緩解焦慮癥狀、預防認知功能損害，從而提高病人生活質量[11]，Biegler等[52]也發(fā)現(xiàn)冥想在預防認知功能損害方面起著重要作用。氣功是一種對呼吸、身體活動以及意識進行調節(jié)的鍛煉方法，Oh等[53]發(fā)現(xiàn)病人經(jīng)過一段時間的氣功鍛煉后，認知功能明顯提高。瑜伽能預防乳腺癌病人因化療引起的認知功能損害[53]。有氧運動是一種緩解認知功能損害的有效措施，良好的生活方式能提高病人的注意力、記憶力以及反應能力。

5 小結

我國關于CRCI研究還處于起步階段，其發(fā)生機制尚未明確，大多學者認為與癌癥治療和情緒障礙有關。但由于研究對象、評估工具以及研究方法不同，研究結果無法統(tǒng)一。因此，還需要加大樣本量，將主客觀評估方法相結合以探討其影響因素。目前，CRCI相關文獻報道主要集中在乳腺癌病人中，未來研究可以將關注點轉向其他高發(fā)癌癥病人，干預性研究仍然是下一步研究的主要方向。

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Researchprogressoncancer-relatedcognitiveimpairment

Zhang Yang,Luo Yanhua,Zeng Yingchun,etal

(School of Nursing,Guangzhou Medical University,Guangdong 510182 China)

This article reviewed the manifestations,evaluation methods and influencing factors of cognitive impairment in cancer patients and introduced the existing intervention measures of cancer-related cognitive impairment,in order to provide direction and suggestions for future research.

cancer；cognitive impairment；cognitive function；manifestation；evaluation method；influencing factors；intervention

張揚，碩士研究生在讀，單位：510182，廣州醫(yī)科大學護理學院；羅艷華(通訊作者)、陸妃妃單位：510182，廣州醫(yī)科大學護理學院；曾迎春單位：510150，廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院；李進單位：510180，廣州醫(yī)科大學附屬廣州市第一人民醫(yī)院。

信息張揚，羅艷華，曾迎春，等.癌癥相關性認知功能損害研究進展[J].護理研究，2017，31(31)：3904-3909.

R473.73

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.31.002

1009-6493(2017)31-3904-06

2016-11-30；

2017-10-16)

(本文編輯 李亞琴)