涎腺組織再生的研究進展

魏月端　左金華

【摘要】 涎腺導管阻塞性疾病及干燥綜合征等導致的腺體萎縮是口腔頜面外科常見疾病，常導致患者唾液分泌減少，影響進食、吞咽等基本功能。因此如何治療腺體萎縮、恢復腺體功能成為目前臨床研究的熱點之一。近年來，以恢復腺體形態(tài)和功能為目的的腺體再生技術(shù)逐漸發(fā)展起來，從基因、干細胞等方面為臨床治療口干癥、舍格倫綜合征、放射后涎腺損傷等疾病提供理論基礎(chǔ)。現(xiàn)就目前涎腺組織再生的研究進展做一綜述，提供治療涎腺腺體萎縮性疾病的新思路。

【關(guān)鍵詞】 涎腺再生； 干細胞再生治療； 基因治療； 組織工程技術(shù)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.34.089 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）34-0159-04

Research Progress in Tissue Regeneration of Salivary Gland/WEI Yue-duan，ZUO Jin-hua.//Chinese and Foreign Medical Research，2016，14（34）：159-162

【Abstract】 Glandular atrophy due to salivary gland duct obstructive disease and Sjogrens syndrome is a common Oral and maxillofacial disease，which mainly leads to a decrease in salivary secretion，impacting on the life quality of patient.Currently，it is a hot issues in clinical research that how to cure glandular tissue atrophy disease.In recent years，gland regeneration technology，to restore the shape and function of the gland，has gradually developed.It has provided a theoretical basis for the clinical treatment of xerostomia，Sjogren's syndrome，salivary glands after radiation injury.Now the authoe，s do the review on the current research methods to provide a new way to treat the atrophy disease for salivary gland.

【Key words】 Salivary gland regeneration； Stem cell-based therapy； Gene therapy； Tissue engineering

First-authors address：Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Binzhou 256600，China

唾液腺對保持口腔健康至關(guān)重要，主要通過分泌的唾液維持和調(diào)節(jié)口腔內(nèi)各組織的功能[1]。當涎腺腺體萎縮、分泌功能降低時可嚴重影響語音、進食等生理功能，甚至導致齲病和牙周病[2]，不僅影響美觀，還嚴重降低人們的生活質(zhì)量，對人類生活造成極大不便。當前，臨床治療腺體萎縮的方式多為保守治療：如人工唾液、M受體激動藥、理療等，這些只能減輕患者不適感，不能根治疾病。因此，研究采用新型的方法促進萎縮的腺體恢復正常功能是當今醫(yī)學面臨的重要課題。近來，腺體再生技術(shù)逐步發(fā)展起來，并已取得較大進展，特別是在毛囊、牙齒、淚腺等一些外胚層器官和組織取得良好效果[3]，該項技術(shù)的研究為口干癥患者提供新型治療方式，有望從根本上解決腺體萎縮帶來的問題。特別是成人干細胞治療研究已經(jīng)從動物實驗逐步過渡到臨床實驗[4]。腺體再生過程依賴于腺體的生理功能及發(fā)育過程，有報道指出，腺體發(fā)育完成后，其干細胞主要存在于導管系統(tǒng)，現(xiàn)就腺體再生與其生理功能及發(fā)育的關(guān)系和再生技術(shù)的研究進展做一綜述。

1 涎腺生理功能與涎腺疾病

涎腺屬于外分泌腺，包括三對大唾液腺及很多分布于口腔黏膜下的小唾液腺。涎腺主要的功能是產(chǎn)生和分泌唾液，以此維持口腔內(nèi)微環(huán)境的平衡。因此，涎腺功能的完整性是語言、吞咽、消化、抗菌、保護口腔黏膜、預防猛性齲等功能的基礎(chǔ)，也是人類對于涎腺功能最基本的要求。目前，涎腺炎癥、涎石病等疾病導致腺體分泌部分萎縮、腺體纖維化，引起口干、齲病、消化不良、面部畸形、言語障礙、進食障礙等，嚴重影響著人類的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展，已經(jīng)掌握了大部分涎腺疾病的發(fā)生機制及病理變化，為臨床治療涎腺疾病提供理論依據(jù)；但是，根據(jù)目前的醫(yī)療水平，還無法在保存腺體的前提下治愈阻塞性涎腺疾病、涎腺囊腫、舍格倫綜合征等疾病。尤其是增齡性腺體萎縮，目前尚無有效方法改善患者現(xiàn)狀。一些學者的研究已成功建造腮腺萎縮模型，發(fā)現(xiàn)腮腺萎縮后腺泡和導管萎縮的規(guī)律，但還未發(fā)現(xiàn)如何促進萎縮的腺體再生[5]。一些臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)放射治療后的口干癥患者，口干癥狀在1年后有明顯改善，部分腺體恢復分泌唾液功能，提示腺體有自我修復功能[6]。一些學者報道已直接觀察到唾液腺腺泡細胞自我復制過程[7] ，腮腺主導管結(jié)扎再通后，腺體功能有不同程度的恢復，推測與腺體自我修復功能有關(guān)，萎縮腺體內(nèi)可能殘留部分有增殖潛能的細胞，導管再通后，腺泡細胞由剩余的導管細胞形成，并逐漸分化增殖，以恢復原有的腺體形態(tài)及功能。這也解釋涎石病等導管阻塞性疾病術(shù)后腺體功能恢復的原因。但是，如果涎腺萎縮較嚴重，導致自我修復功能喪失，則可能無法完成腺體損傷的自我修復，嚴重影響人類基本生活要求?，F(xiàn)在，尋求一種既能治療疾病，又不會出現(xiàn)導管結(jié)扎后或者腺體切除后腺體功能降低導致的負面效應的新型治療方法是當代醫(yī)學發(fā)展的迫切要求。

2 涎腺的發(fā)育與涎腺再生的關(guān)系

唾液腺的胚胎發(fā)育過程較為復雜，與間充質(zhì)-上皮相互作用密切相關(guān)。Tathyane等[8]的研究證實，在人類唾液腺形態(tài)發(fā)生過程中，有多種凋亡因子參與，并對其腺腔的形成起到關(guān)鍵作用。涎腺發(fā)育完成后，在閏管、排泄管保留了一部分干細胞，Takahashi[9]結(jié)扎腮腺主導管后再通，成功創(chuàng)造腮腺萎縮后再生的大鼠模型，經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)，腮腺再通過程中，肌上皮細胞的表達情況及分布規(guī)律與涎腺發(fā)育過程中肌上皮細胞的表達分布相似。由此推測，涎腺組織再生與涎腺發(fā)育存在著某些關(guān)聯(lián)，涎腺發(fā)育機制可能為涎腺的萎縮與再生的研究提供理論依據(jù)。

3 涎腺組織再生的研究方法及進展

3.1 干細胞再生治療

生理狀態(tài)下，成熟個體內(nèi)干細胞數(shù)目很少，涎腺組織通過自我復制的方法修復組織損傷；但是如果組織損害較嚴重，如腺體萎縮、放射性涎腺損傷等，組織則喪失自我修復功能，需要采用外在因素干預組織修復。干細胞再生治療技術(shù)是目前恢復腺體功能較為熱門的研究方法之一，也是再生治療的基礎(chǔ)。目前，采用干細胞移植修復受損的組織已成為當今再生治療的潮流[10]。大量研究已證實：唾液腺導管系統(tǒng)中存在著表達干細胞陽性標志的細胞[11]，且將該細胞移植到經(jīng)放射線照射過的小鼠頜下腺，可以恢復腺泡形態(tài)及分泌功能。這一發(fā)現(xiàn)確實取得較大進步，但是，由于涎腺萎縮，干細胞數(shù)目減少，再者，放射線不僅造成腺泡數(shù)量減少，而且破壞唾液腺的干細胞池，分離出的干細胞數(shù)目難以滿足治療需求，再加上獲取細胞的部位、狀態(tài)不同，培養(yǎng)細胞的條件也不同，這樣極不利于臨床治療。因此，研究的重點需要轉(zhuǎn)移到數(shù)量較大、易獲取的組織。鑒于牙髓間充質(zhì)細胞與涎腺間充質(zhì)細胞胚胎起源一致，理論上可作為涎腺組織再生的干細胞來源。但是，研究發(fā)現(xiàn)牙髓間充質(zhì)細胞雖然可以再生涎腺組織各部分結(jié)構(gòu)，但是卻不能恢復神經(jīng)支配功能[12]。這也是當前研究的熱點問題之一。一些學者提出采用骨髓間充質(zhì)細胞再生涎腺組織[13]。體外培養(yǎng)髓質(zhì)間充質(zhì)細胞發(fā)現(xiàn)其可分化成上皮細胞，移植到萎縮腺體后，可重建腺體功能?？茖W家Schwarz[14]使用干細胞輸注替代法將骨髓間充質(zhì)細胞注入到有炎癥的頜下腺，發(fā)現(xiàn)白細胞和巨噬細胞表達增強，證實骨髓間充質(zhì)細胞具有增強經(jīng)放療后損傷的唾液腺干細胞再生能力。隨著研究的深入，更多來源的干細胞逐漸被發(fā)現(xiàn)。Ogawa[15]明確肯定來源于成人涎腺組織的干細胞，如c-kit和sca-l-positive（干細胞抗原1陽性細胞），可以修復損傷的腺泡，并恢復部分唾液分泌功能。但是，截止到目前，干細胞誘導唾液腺上皮-間充質(zhì)相互作用的潛力還未見報道。干細胞再生治療術(shù)適應癥廣泛，隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展和該項技術(shù)的逐漸成熟，有望解決現(xiàn)今難以攻克的醫(yī)學難題。

3.2 組織工程技術(shù)

組織工程技術(shù)近年來興起較快，以細胞生命學與材料科學的原理和技術(shù)為基礎(chǔ)，在修復組織創(chuàng)傷，重建組織功能方面取得了一定的研究效果。該項技術(shù)對原代細胞的挑選要求較為嚴格，以取自同源性細胞植入患者體內(nèi)免疫原性風險最小。再者，生物材料組成的支架孔徑大小對細胞的增殖、分布、組織形成也很重要[16]。早期，一些學者建議支架的孔徑為200～400 μm時機械性和功能性最佳，隨著研究的深入，又提出孔徑最多200 μm在聚酯膜上組織形成效果最好。目前看來，孔徑的大小主要取決于修復組織的類型。于佳鑫等[17]指出支架材料還應根據(jù)不同組織的特性進行選擇，如角膜上皮的生物材料（支架）必須具有較高的透明度、適度通透性和機械強度。針對支架材料的選擇，研究者也持有不同態(tài)度。一些研究者發(fā)現(xiàn)，采用膠原海綿支架培養(yǎng)的脂肪組織來源的干細胞已成功形成，表明支架材料對組織的生長質(zhì)量有顯著的作用[18]。一些學者發(fā)現(xiàn)采用透明質(zhì)酸水凝膠支架混合腮腺細胞后植入一側(cè)已切除3/4腮腺的裸鼠，有CD44高表達，證實腮腺再生的潛力[19]。但是，水凝膠材料有個弊端，當水凝膠材料初凝時，分散的單個唾液腺上皮細胞不能穩(wěn)定的組裝形成腺泡樣結(jié)，并且在這個密集的支架中，細胞增殖和遷移難以正常發(fā)生[20]。生物材料的選擇有待于進一步探討。另有科學家實驗發(fā)現(xiàn)頸部腫物放療后損傷的頜下腺經(jīng)過聚（乙二醇）水凝膠組織工程技術(shù)可恢復腺體再生能力[21]。近期，Connell等[22]科學家發(fā)明手持式3D打印筆，以水凝膠材料做“墨水”來攜帶、支持干細胞，提高了細胞生存率，并成功于術(shù)中進行個體化的軟骨移植，極大的促進了組織工程技術(shù)的發(fā)展，有望解決外科手術(shù)等原因造成的器官缺損。隨著生物材料學及生物支架材料的不斷變化發(fā)展，如殼聚糖（通過調(diào)節(jié)基底膜成分促進涎腺組織形成）等也相繼有報道。盡管目前生物材料的研究存在著些許障礙，但是在長期恢復唾液腺功能方面，生物仿生材料組織工程具有獨特的優(yōu)勢。有的學者提出，上皮細胞、間充質(zhì)細胞、神經(jīng)、血管之間的通信對涎腺組織的維持和發(fā)育是必要的[23]，唾液腺組織工程技術(shù)要尋求模仿腺體的自然發(fā)展，在結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)上恢復腺體，Ogawa等[24]觀察采用生物工程技術(shù)植入的頜下腺的神經(jīng)分布及分泌唾液的誘發(fā)電位發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、刺激唾液分泌的傳入神經(jīng)功能都已恢復，預示著組織工程技術(shù)再生器官的研究具有重要的臨床意義。目前看來，原代細胞+生物支架（包含營養(yǎng)物質(zhì)）的組織工程模式在唾液腺疾病的治療上前景較好。相信隨著醫(yī)學技術(shù)的進步，組織工程技術(shù)將更加完善，為人類解決器官再生的難題。但是，隨之帶來的巨額醫(yī)療費用、倫理觀念等也是目前迫切需要解決的問題。

3.3 基因治療

舍格倫綜合征（Sjogren syndrome，SS）是多發(fā)于中年女性的自身免疫疾病，主要引起口干、眼干，嚴重影響語音、吞咽、視物等功能，另有部分患者伴有結(jié)締組織疾病，甚至少部分舍格倫綜合征患者可發(fā)生惡變，導致惡性淋巴瘤（尤其是原發(fā)性或者伴有腺體腫脹的舍格倫綜合征）和巨球蛋白血癥，嚴重影響人類生活質(zhì)量。Alam[25]觀測到，靜息和應激狀態(tài)下，血清中存在水通道蛋白5免疫球蛋白A抗體（anti-Aquaporin 5 Immunoglobulin A，anti-Aqp5 IgA）舍格倫綜合征患者唾液流量較低，證明Aqp5可能控制唾液的產(chǎn)量和成分。隨后Krane[26]的小鼠實驗證實，Aqp5可以通過增加唾液腺腺泡細胞膜的通透性和個別細胞的體積來調(diào)節(jié)唾液分泌，同時，缺乏Aqp5基因的小鼠包括血清電解質(zhì)量在內(nèi)的整個正常生理狀態(tài)的體液平衡未見異常改變。另有實驗報道，采用腺病毒介導的Aqp5基因注入放射損傷后的大鼠頜下腺，腺體分泌功能恢復到正常值的25%。由此看來，Aqp5基因可以作為一個較為徹底的方法治療舍格倫綜合征等疾病，彌補傳統(tǒng)治療方法的不足。Lai[27]研究團隊發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白1（Aquaporin1，Aqp1）基因治療已成功恢復舍格倫綜合征小鼠模型唾液流動，進一步驗證基因治療口干癥的可能性。放射性涎腺萎縮者，不只腺泡萎縮，副神經(jīng)神經(jīng)元細胞也會凋亡，而神經(jīng)營養(yǎng)因子可以使用基因治療來解決神經(jīng)元凋亡的問題[28]。但是，基因治療絕不是盲目地增強某個目的基因的表達，要考慮對宿主整體的影響及治療效果，保證轉(zhuǎn)移-表達系統(tǒng)絕對安全，判斷選取最佳目的基因。在治療疾病的同時，盡量規(guī)避治療帶來的負面影響。

3.4 細胞信號通路的調(diào)控

細胞凋亡和增殖受到嚴格的調(diào)控，涉及一系列的基因的表達、激活、調(diào)節(jié)和引導，以此來維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當?shù)蛲鲎饔檬艿揭种苹蚱茐臅r，細胞會無限制的增殖，形成腫瘤或者造成自身免疫性疾病。唾液腺疾病病理檢測發(fā)現(xiàn)，腺體內(nèi)有凋亡促進相關(guān)蛋白：bax、P53、fas、TNF等和凋亡抑制基因：bcl-2、bcl-x、survivin等。Akt/MDM2/P53通路分析主要集中在利用組織培養(yǎng)細胞中的瞬時轉(zhuǎn)染研究，是負責細胞凋亡的信號通路。Limesand[29]研究發(fā)現(xiàn)，AKT可磷酸化下游MDM2，使其轉(zhuǎn)移到細胞核并結(jié)合P53，負調(diào)控P53轉(zhuǎn)錄活性，導致P53依賴途徑抑制，阻止細胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)[30]，IGF-1靜脈注射后五分鐘即可大量激活AKT，預先注射IGF-1后再行射線治療的小鼠的凋亡細胞比未注射組明顯減少，并且增殖細胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）表達量明顯增加，表明IGF-1具有射線防護作用，可作為抑制細胞凋亡研究的熱點。Hai等[31]實驗發(fā)現(xiàn)，在結(jié)扎頜下腺排泄管后誘導腺體功能性再生的過程中，wnt/β-catenin信號通路可強制激活基底上皮細胞促進唾液腺干細胞的增殖，在乳受腺輻試驗中，可以通過抗凋亡基因survivin表達以提高乳腺干細胞免抗輻射作用。證明其在修復和激活成人干細胞方面是非常重要的。細胞信號通路的調(diào)控可以通過抑制或激活某些信號的活性進行，已達到促進涎腺組織增殖、恢復腺體功能的目的，由于再生組織類型及使用信號通路不同，目前調(diào)控細胞信號強度還沒有統(tǒng)一標準，其在人體內(nèi)的表達及效果較少報道，主要是動物實驗階段。

綜上所述，腺體再生技術(shù)在治療涎腺萎縮性疾病，特別是口干癥方面發(fā)揮了重大作用，雖然有些技術(shù)還未投入臨床治療，但是其在動物實驗階段表現(xiàn)出的強大再生潛力為臨床治療提供了新思路。相信隨著醫(yī)學技術(shù)及材料學的發(fā)展，組織工程技術(shù)、干細胞技術(shù)等逐漸完善，腺體再生技術(shù)必將為臨床治療提供新的方法。再生治療醫(yī)學將成為下一步醫(yī)學研究的熱點，具有較好的應用前景。

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（收稿日期：2016-08-29）