基因治療方法治療艾滋病的研究進(jìn)展

盧一洲，相 霞

(上海健康醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200237)

HIV病毒是一種能夠攻擊并逐漸破壞人體免疫系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，其會(huì)引起人體免疫功能下降，致使機(jī)體更易被感染，最終導(dǎo)致死亡[1]。艾滋病(AIDS)是獲得性免疫缺陷綜合征的簡(jiǎn)稱，是一種由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的慢性致死性傳染病，被國(guó)家列為乙類傳染病，其主要通過(guò)性行為與共用注射器進(jìn)行傳播，其他傳播途徑有母嬰傳播以及血液傳播[2]。目前對(duì)于艾滋病的治療方法主要有抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療以及藥物治療等，但都無(wú)法根除HIV病毒且目前尚無(wú)根治艾滋病的治療手段[3]?；蛑委熓且环N全新的治療技術(shù)，它能將正?；?qū)氚屑?xì)胞內(nèi)，再借助靶細(xì)胞來(lái)糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，從而達(dá)到治療目的，其廣泛應(yīng)用于癌癥、遺傳性疾病、感染性疾病等多種疾病治療中[4]。近些年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)一些基因治療技術(shù)在治療艾滋病方面也有著不錯(cuò)的成效，有些甚至已經(jīng)取得了較多成果，因此其在艾滋病治療中逐漸嶄露頭角。

1 艾滋病基因治療的理論依據(jù)

艾滋病是指由HIV病毒感染所導(dǎo)致的進(jìn)行性免疫功能缺陷，它可以導(dǎo)致人體免疫功能下降，繼發(fā)各種機(jī)會(huì)性感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等疾病，其中惡性腫瘤是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[5]。

目前針對(duì)艾滋病的治療方法主要是高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)，盡管其能夠較好地減少機(jī)會(huì)性感染的幾率并減少病毒的傳播，但其并不能徹底根治艾滋病，且對(duì)于人體有著不良反應(yīng)[6-7]。韋吉偉等通過(guò)對(duì)88例患者的治療調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用HAART法的患者的E峰減速時(shí)間與服藥時(shí)長(zhǎng)、病程都呈負(fù)相關(guān)，這就說(shuō)明HAART法對(duì)人體心功能有著一定的影響，且伴隨病程的增長(zhǎng)而加重[8]。

而基因治療能夠?qū)⑷梭w正?；蚧蚓哂兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^(guò)一定方式導(dǎo)入人體靶細(xì)胞來(lái)糾正基因缺陷或發(fā)揮治療作用，從而達(dá)到治療目的的生物醫(yī)學(xué)的高級(jí)技術(shù)[9]。其不僅能夠作用于艾滋病本身的治療，也能通過(guò)各類腫瘤獨(dú)特的突變，觸發(fā)機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行識(shí)別，從而有效地預(yù)防各種癌癥的發(fā)生[10]。相較于傳統(tǒng)化學(xué)療法不同，基因治療會(huì)刺激機(jī)體自身的防御系統(tǒng)來(lái)選擇性地破壞腫瘤細(xì)胞，而對(duì)健康細(xì)胞的損害非常有限[11]。

2 艾滋病基因治療的臨床療效

當(dāng)前對(duì)于艾滋病的治療僅停留在控制病毒的體內(nèi)復(fù)制、阻斷病毒的體內(nèi)傳播等，但病毒仍會(huì)在體內(nèi)潛伏，一旦停藥就會(huì)出現(xiàn)大幅度反彈，導(dǎo)致病情惡化。因此，近些年來(lái)對(duì)于艾滋病治療的研究熱點(diǎn)主要在于長(zhǎng)久抑制患者體內(nèi)病毒、做到功能性治愈甚至痊愈等[12]。而基因治療則可以通過(guò)針對(duì)病毒或宿主的靶標(biāo)來(lái)抑制病毒的入侵、復(fù)制以及病毒基因的表達(dá),合理應(yīng)用基因編輯技術(shù)還有望清除整合的前病毒DNA，或者使宿主細(xì)胞獲得長(zhǎng)期抗HIV感染的抗性，從而盡可能地達(dá)成長(zhǎng)期抑制病毒的目的[13-14]。

目前，基因治療針對(duì)艾滋病的臨床經(jīng)驗(yàn)較少，眼下比較有說(shuō)服力的是彭爽等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)的基因編輯技術(shù)修飾CC趨化因子受體5(CCR5)對(duì)艾滋病的治療的結(jié)論，通過(guò)對(duì)12名患者的治療中發(fā)現(xiàn)，使用基因編輯技術(shù)修飾后的CD4+T淋巴細(xì)胞相較于修飾前的減少數(shù)量更少、形態(tài)也更加穩(wěn)定，由此可見(jiàn)，當(dāng)前基因編輯的基因治療方法對(duì)于艾滋病的治療有著較為可觀的成果[15]。

盡管基因治療對(duì)于艾滋病本身的臨床療效尚在試驗(yàn)階段，但其對(duì)于艾滋病患者由于免疫缺陷而導(dǎo)致的惡性腫瘤卻有著較好的療效。張艷等在研究中發(fā)現(xiàn)p53基因是一種十分有效的抑癌基因，其用于治療艾滋病繼發(fā)的腫瘤有著良好的效果，而在50%的腫瘤患者身上都出現(xiàn)了p53基因的缺失或突變，因此通過(guò)基因治療手段利用載體將p53基因?qū)肽[瘤患者體內(nèi)是一種可行性較高的新型治療方法[16]。

3 艾滋病基因治療的利弊

基于基因治療這一新興治療手段的誕生，艾滋病治療終于有了新的突破，基因治療的優(yōu)勢(shì)是十分顯而易見(jiàn)的，從目前的研究發(fā)展來(lái)看，其優(yōu)勢(shì)主要有以下兩點(diǎn)。

第一，基因治療的療效更好，傳統(tǒng)治療方法的主要目的在于殺滅體內(nèi)病毒，或是抑制患者體內(nèi)的病毒復(fù)制、傳播等過(guò)程，而諸如RNA沉默、修飾CD4+T淋巴細(xì)胞、DNA編輯等基因編輯技術(shù)的應(yīng)用不僅具有抑制或是徹底清除患者體內(nèi)病毒的可能[17]，而且基因治療對(duì)惡性腫瘤、癌癥等也有很好的療效，對(duì)于部分癌癥甚至有更高的治療率[18]。

第二，基因治療的副作用更小，傳統(tǒng)治療方法如放療、化療產(chǎn)生的輻射會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)食欲下降、嘔吐、失眠等癥狀，還會(huì)使患者出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)，甚至導(dǎo)致智力下降，這將嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量，而基因治療是直接作用于患者基因的治療方法，因此其副作用微乎其微[19]。

就目前看來(lái)，困擾了人類許多年的艾滋病治療難題看似以及告破了，然而現(xiàn)實(shí)卻沒(méi)有那么簡(jiǎn)單，盡管基因治療有著療效好、副作用小的特點(diǎn)，但它還存在一個(gè)嚴(yán)重的道德倫理問(wèn)題。因?yàn)榛蛑委熓侵苯幼饔糜谌梭w基因的一種治療手段，因此其不僅具有治病救人的功效，也能夠通過(guò)修改人體基因造成嚴(yán)重的基因突變或遺傳問(wèn)題。2018年11月26日，南方科技大學(xué)的賀建奎副教授宣布一對(duì)經(jīng)過(guò)基因編輯的嬰兒誕生，盡管據(jù)本人稱這對(duì)嬰兒具有天生抵抗艾滋病的能力，但這種行為引發(fā)了人們的廣泛爭(zhēng)議[20]。眾所周知，修改人類基因是一種違背道德倫理的行為，它不僅可能加劇社會(huì)的不平等或造成遺傳階層分化，甚至?xí)?dǎo)致人類整體遺傳及進(jìn)化危機(jī)[21]。而在此次事件發(fā)生后，人們對(duì)于基因治療的印象也就降低了許多，甚至認(rèn)為基因治療就是一種變相修改人類基因的手段[22]。因此，消除人們對(duì)基因治療的猜疑、重新建立起人們對(duì)基因治療的信任是眼下至關(guān)重要的一件事。

4 小結(jié)

艾滋病是一種人體免疫功能缺陷疾病，其能夠造成機(jī)體免疫功能下降，從而導(dǎo)致繼發(fā)感染、惡性腫瘤等一系列并發(fā)癥的產(chǎn)生。目前針對(duì)艾滋病的治療手段有放射療法、化學(xué)療法、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療等，然而這些方法都僅僅達(dá)到殺滅體內(nèi)病毒、阻斷病毒在體內(nèi)的傳播等目的，對(duì)于徹底清除體內(nèi)病毒卻力不從心。

基因療法是一種新興治療手段，其能夠通過(guò)載體將機(jī)體正?；蚧蛱囟ㄖ委熁蜻\(yùn)輸?shù)饺梭w內(nèi)指定地點(diǎn)進(jìn)行基因?qū)用嫔系闹委煟@種方法不僅比傳統(tǒng)方法的療效更加出色，還可以達(dá)到徹底消滅人體內(nèi)病毒的目的，因此近些年來(lái)，基因療法被廣泛應(yīng)用在遺傳疾病、心血管疾病、感染性疾病以及惡性腫瘤的治療之中。

盡管當(dāng)前基因治療在艾滋病治療方面的臨床經(jīng)驗(yàn)較少，但仍有學(xué)者通過(guò)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)基因修飾的CD4+T淋巴細(xì)胞的穩(wěn)定性比原來(lái)更高，且在腫瘤治療方面，基因治療有著較為扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，這足以說(shuō)明基因治療無(wú)論是對(duì)于艾滋病本身的HIV病毒，還是對(duì)于艾滋病并發(fā)的惡性腫瘤都是有著很好的效用與光明的前景的。

即使基因治療的前景大好，但當(dāng)下仍需要注意并解決它本身存在的諸多問(wèn)題。除了本身技術(shù)尚不成熟、專業(yè)技術(shù)人才的培養(yǎng)較為困難以及成效較不穩(wěn)定的缺陷之外，道德倫理問(wèn)題是擺在基因治療面前的一座大山。繼2018年南方科技大學(xué)的賀建奎副教授對(duì)嬰兒進(jìn)行基因編輯事件之后，人們對(duì)基因工程產(chǎn)生了種種猜疑，甚至對(duì)基因治療也不再認(rèn)可?；蛑委熌壳暗陌l(fā)展勢(shì)必要進(jìn)行人體試驗(yàn)，而人體試驗(yàn)一旦失敗，其造成的后續(xù)問(wèn)題將接踵而至，但是如果顧忌這個(gè)問(wèn)題而不去進(jìn)行人體試驗(yàn)的話，基因治療技術(shù)將很難變得成熟[23]。因此，基因治療眼下最關(guān)鍵的一件事就是消除人們對(duì)于基因治療的猜忌，重新建立人們對(duì)基因治療的信任，而當(dāng)人們信任基因治療這一新技術(shù)之后，志愿者就會(huì)出現(xiàn)，人體試驗(yàn)的難題也就迎刃而解了。

雖然對(duì)于一類疾病而言，疫苗總是比治療更加有效，而且早在2014年，俄羅斯就宣稱擁有了疫苗原型且已經(jīng)通過(guò)了一期臨床試驗(yàn)，但是就目前情況來(lái)看，俄羅斯仍在二期臨床試驗(yàn)停留，因?yàn)橹挥?8%的人群同意付費(fèi)接種疫苗，而只有20%的人群同意免費(fèi)接種疫苗[24]。由此可見(jiàn)，疫苗的成功誕生還有很長(zhǎng)的道路要走，但是患者人數(shù)卻在逐年增加，因此更加有效的治療手段才是當(dāng)下的重中之重。

另外，基因治療的關(guān)鍵還應(yīng)當(dāng)以加強(qiáng)基礎(chǔ)研究為主的同時(shí)堅(jiān)持促進(jìn)技術(shù)方面的創(chuàng)新，例如可以建立一個(gè)或多個(gè)基因治療的關(guān)鍵性新型平臺(tái)技術(shù)等[25]，只有不斷加強(qiáng)自身的理論基礎(chǔ)，使自身的臨床實(shí)踐能夠經(jīng)得起人們的考驗(yàn)，這樣才能使得基因治療這一新興治療手段獲得人們的肯定，早日攻克艾滋病這一難關(guān)。