中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化研究?

王彥君， 王雪林， 李欣澤， 明海霞

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種以漸進(jìn)性呼吸困難為特點(diǎn)的慢性進(jìn)展性間質(zhì)性肺疾病，其特征是進(jìn)展性纖維化與肺實(shí)質(zhì)瘢痕形成，臨床表現(xiàn)為干咳、呼吸困難等癥狀，最終發(fā)展至呼吸衰竭而死亡[1]。目前IPF的病因、發(fā)病機(jī)制仍不明確，持續(xù)的纖維化進(jìn)展可延緩但不可逆，仍不能完全治愈，預(yù)后較差，致死率高[2]。IPF在中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有明確對(duì)應(yīng)的病名及病因病機(jī)記載，根據(jù)其咳嗽咳痰、胸悶氣喘、呼吸困難、唇甲青紫所表現(xiàn)出的限制性通氣功能障礙的臨床癥狀，多數(shù)學(xué)者將其歸納為“肺痿”“肺痹”等范疇，少數(shù)學(xué)者認(rèn)為其屬于“喘癥”“肺脹”等疾病[3]。

1 病因

IPF化的病因病機(jī)相對(duì)比較復(fù)雜，目前對(duì)此沒(méi)有明確的闡釋?，F(xiàn)代醫(yī)家從臨床實(shí)踐中將IPF病因歸納為外因和內(nèi)因，外因包括反復(fù)外感、感染蟲(chóng)毒、環(huán)境污染及失治誤治等，內(nèi)因包括年老體虛、素有肺疾及內(nèi)傷七情等[4]，總體致病因素可歸納為瘀毒痰虛等方面[5]。

1.1 主要致病因素

1.1.1 以瘀為致病因素 瘀血是病理產(chǎn)物，瘀血不去新血不生，血液不能正常發(fā)揮濡養(yǎng)機(jī)體的功能，致人體機(jī)能減退；瘀血亦是致病因素，瘀血阻滯于人體的脈絡(luò)內(nèi)，進(jìn)一步促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。楊睿等[6]等認(rèn)為，瘀血貫穿于IPF疾病的始終，是IPF的主要病理產(chǎn)物，表現(xiàn)為肺絡(luò)瘀阻，使肺宣發(fā)肅降失常，遷延日久發(fā)生IPF。

1.1.2 以毒為致病因素 《說(shuō)文解字》曰：“毒，厚也，害人之草?！眰鹘y(tǒng)醫(yī)家認(rèn)為“毒”也屬于邪氣的一種。IPF時(shí)氣血運(yùn)行失常，痰瘀等病理產(chǎn)物瘀積于肺，進(jìn)一步影響肺生理機(jī)能的發(fā)揮，加重病情。盧緒香等[7]將這種瘀積的病理產(chǎn)物稱為“肺毒”，并提出其主要包括“痰毒”“瘀毒”，肺毒痹阻肺絡(luò)致IPF隱匿性起病。

1.1.3 以痰瘀毒互結(jié)為致病因素 《醫(yī)述》載稱“人之病痰者，十有八九”“百病皆有痰作祟”等都體現(xiàn)出“痰”與很多疾病的發(fā)生相關(guān)。痰飲可影響氣血運(yùn)行，致血行不暢、脈絡(luò)不通，久則產(chǎn)生瘀血，痰瘀互結(jié)，阻滯肺絡(luò)，產(chǎn)生IPF。這與劉淼等[5]觀點(diǎn)相同?；诖?，劉淼等提出“益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺健脾益腎、化痰祛瘀通絡(luò)”的治療原則。

1.1.4 以虛為致病的根本因素 《素問(wèn)·刺法論篇》中記載“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，素體虧虛是引起疾病發(fā)生的根本原因。呂凌等[8]認(rèn)為脾虛是引起IPF的主要病理因素，脾虛運(yùn)化失常致肺津不足發(fā)為肺痿。而車(chē)麗等[9]認(rèn)為，IPF是因肺脾腎三臟皆虧虛，反復(fù)感受外邪致痰瘀痹阻肺絡(luò)而發(fā)病?？傊?，IPF的發(fā)生及發(fā)展以臟氣虧虛為本。

綜上所述，IPF的致病因素不能脫離瘀、毒、痰、虛等因素。因此，臨床不應(yīng)拘泥于某一種特定的致病因素，需綜合考慮，辨證施治效果可更佳。

2 病機(jī)

王英等[10]提出“正氣內(nèi)虛，痰瘀并存”的病機(jī)觀點(diǎn)，認(rèn)為IPF為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛即肺脾腎三臟虛損，標(biāo)實(shí)為痰、瘀、熱毒，其在虛和瘀的基礎(chǔ)上形成，“虛”貫穿疾病始終，為病機(jī)關(guān)鍵；虛為本，痰瘀熱毒互結(jié)為標(biāo)。而劉創(chuàng)等[11]認(rèn)為“肺虛絡(luò)瘀”是IPF的基本病機(jī)。所謂“絡(luò)瘀”是指在“肺虛”的基礎(chǔ)上，肺絡(luò)中痰濁、瘀血或痰熱毒瘀互結(jié)的病理狀態(tài)以及痰熱毒瘀損傷肺絡(luò)、浸漬肺絡(luò)內(nèi)外成積的病機(jī)格局，最終發(fā)展成為IPF。綜上，IPF的病機(jī)以“肺虛絡(luò)瘀”為主，故以“扶正通絡(luò)化瘀”為主要治法。

3 辨證論治

3.1 主要證型

3.1.1 虛證 IPF的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要表現(xiàn)為肺氣(陽(yáng))虛，日久累及母脾子腎臟，致肺脾腎俱虛，故其證型主要包括肺氣(陽(yáng))虛證、肺脾氣虛證及肺腎氣虛證等[12]。

3.1.2 實(shí)證 如上所述，痰瘀毒為IPF的主要致病因素，因此其實(shí)證主要包括痰熱壅肺證、痰濁阻肺證兼血瘀證等。

3.1.3 虛實(shí)夾雜 IPF至后期，其證型基本屬于虛實(shí)夾雜，肺脾腎俱虛，痰熱瘀毒互結(jié)，阻滯肺絡(luò)，因此此階段證型相對(duì)復(fù)雜，既可有肺氣虛證又可見(jiàn)痰熱證兼血瘀證，故治療以急則治其標(biāo)、緩則治其本為原則。

3.2 治法

3.2.1 以溫補(bǔ)法論治 在IPF疾病進(jìn)程中，有學(xué)者認(rèn)為陽(yáng)虛貫穿于疾病始終，是IPF發(fā)生的根本因素[13]。陽(yáng)虛無(wú)力推動(dòng)氣血津液的運(yùn)行，致使痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物互結(jié)。至疾病后期累及他臟，陰盛陽(yáng)衰，預(yù)后極差。病性主要以陽(yáng)虛為本、痰瘀為標(biāo)，因此提出溫肺化飲、溫土生金、溫補(bǔ)腎陽(yáng)、溫經(jīng)化瘀等治法，以達(dá)到“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”的陰陽(yáng)平衡狀態(tài)。另有學(xué)者認(rèn)為，IPF的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)等與“虛喘”較相似，故提出氣虛是IPF的原發(fā)病因[14]，腎精虧虛是病機(jī)的關(guān)鍵，治療當(dāng)以補(bǔ)氣益腎為主，并通過(guò)臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)貞元飲加黃芪、人參效果佳。

3.2.2 以祛邪法論治 (1)以清熱化痰法論治：IPF進(jìn)展至中期會(huì)阻礙肺生理機(jī)能的發(fā)揮，令飲停于肺，久則堆積生成痰濁，日久不化，致痰熱內(nèi)生，故治療應(yīng)以祛痰清熱化濁為主。如范伏元[15]用柴芩溫膽湯治療中期IPF，可延緩IPF的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量；(2)以活血化瘀法論治：“久病入絡(luò)”，瘀血是很多慢性疾病的致病因素，可阻滯絡(luò)脈，影響氣血正常運(yùn)行，日久引起疾病的發(fā)生或加重疾病的進(jìn)展，對(duì)IPF也不例外。楊睿等[6]認(rèn)為，瘀血是形成IPF的關(guān)鍵病因，故提出治療IPF時(shí)配伍活血化瘀藥，使氣血津液運(yùn)行輸布正常，肺臟宣發(fā)功能正常，達(dá)到防治疾病的目的?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥可通過(guò)緩解支氣管痙攣，加快炎性細(xì)胞的吸收，改善肺的氣體交換功能，緩解患者呼吸困難等癥狀，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量。

4 治療

4.1 藥物治療

4.1.1 單味藥物及提取物治療 徐昌君等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪總黃酮可通過(guò)抑制miRNA-21，增加Smad7的表達(dá)，使TGF-β1/smads信號(hào)通路激活能力降低，抑制上皮-間質(zhì)細(xì)胞(epithelial-mesenchymal transition, EMT)形成過(guò)程延緩IPF。而耿青霞等[17]用黃芪水提物和當(dāng)歸醇提物配方治療BLM誘導(dǎo)的PF小鼠，當(dāng)黃芪水提物和當(dāng)歸醇提物所占比例較大時(shí)，可降低肺中羥脯氨酸(hydroxyproline, HYP)的含量，降低轉(zhuǎn)化生β(transforming growth factor-β, TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達(dá)水平。

4.1.2 驗(yàn)方治療 Xiaolin Y等[18]將補(bǔ)氣活血通絡(luò)方通過(guò)灌胃治療BLM誘導(dǎo)的PF大鼠，發(fā)現(xiàn)可減少肺間充質(zhì)中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、膠原沉積及纖維化的增殖，抑制TGF-β1和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)的表達(dá)，減輕超微結(jié)構(gòu)和層狀體數(shù)量的異常，還可改善肺功能，減輕組織病理學(xué)變化，穩(wěn)定肺泡表面張力進(jìn)而治療IPF。

4.1.3 中藥注射劑 薛曉彤等[19]采用中藥自擬方“止咳化痰湯”配合每月靜脈滴注益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱化痰中藥針劑治療IPF患者，發(fā)現(xiàn)患者的肺功能、HRCT 中的纖維化開(kāi)始穩(wěn)定，有些患者病變持續(xù)吸收，6 min步行距離增加，運(yùn)動(dòng)后血氧飽和度降幅縮小，肺彌散功能顯著提高。

4.2 針灸治療

“虛”“瘀”是IPF的主要致病因素，艾灸做為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要療法之一，其可通可補(bǔ)的作用用于治療IPF具有一定的效果。研究發(fā)現(xiàn)[20]，艾灸“肺俞”“膏肓”等穴位，可能通過(guò)抑制TGF-β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)等促纖維化因子表達(dá)，進(jìn)而延緩IPF進(jìn)程。

5 小結(jié)

中醫(yī)藥治療肺纖維化是目前肺纖維化治療方式中必不可少的重要組成部分[21]，中醫(yī)藥治療IPF具有不良反應(yīng)少、臨床療效顯著、經(jīng)濟(jì)成本相對(duì)低、改善患者生存質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)。

5.1 結(jié)論

綜上所述，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為IPF的發(fā)生與外感、感染蟲(chóng)毒、失治誤治等外因及素體虧虛、內(nèi)傷七情等內(nèi)因相關(guān)，內(nèi)外因共同作用致虛痰熱瘀毒互結(jié)，久之，發(fā)生IPF。其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，具體以“肺虛絡(luò)瘀”為主，據(jù)此其治則以扶正祛邪為主，“扶正通絡(luò)化瘀”為主要治法。

5.2 問(wèn)題及展望

中醫(yī)藥對(duì)IPF的研究已取得了很大的進(jìn)步，但仍面臨許多挑戰(zhàn)。首先，中醫(yī)學(xué)對(duì)IPF的診斷仍無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)[22]；其次，對(duì)IPF的中醫(yī)證候缺乏基于辨證論治的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其治療效果缺乏療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)[23]，在臨床尚缺乏大樣本、多中心的研究等[24]。上述問(wèn)題使其在臨床應(yīng)用及推廣的過(guò)程中都受到很大限制，故需逐步制定并建立規(guī)范的治療體系，并進(jìn)一步探究中醫(yī)證型的本質(zhì)及演變規(guī)律，明確二者與相關(guān)微觀指標(biāo)的關(guān)系[25]，明確中醫(yī)藥發(fā)揮治療作用的途徑及靶點(diǎn)，以期更好地指導(dǎo)臨床發(fā)揮其治療優(yōu)勢(shì)。