杞菊潤目顆粒聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥的臨床研究

王佳娣 ，劉悅 ，宗貝婷 ，曹叢紅，姚靖*

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 眼科，黑龍江 哈爾濱 150001

2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150001

干眼癥是具有多樣性表現(xiàn)（如眼部干澀感、怕風(fēng)、眼癢、異物感、畏光、視力波動(dòng)等）、以淚膜不穩(wěn)定為核心特征、由多因素引起的慢性眼表疾病。資料顯示，我國干眼癥發(fā)病率為21%～30%，占眼科就診人數(shù)的1/3 以上，女性更易患病，且與年齡增長有關(guān)[1]。該病隨著病情程度加重會(huì)出現(xiàn)明顯的疼痛及眼表損害，長期的眼不適癥狀及可能導(dǎo)致的視功能障礙會(huì)嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量和工作生產(chǎn)效率，甚至引發(fā)抑郁等不良心理問題。目前本病在治療方面采取藥物、物理、健康宣教等綜合治療方案，并遵從由“簡單、無創(chuàng)”到“復(fù)雜、有創(chuàng)”的原則，以潤滑眼表、控制眼表炎癥及促進(jìn)眼表修復(fù)等藥物治療為基礎(chǔ)，旨在達(dá)到減輕干眼癥狀及視功能損害的目的[2]。玻璃酸鈉滴眼液作為人工淚液的代表性藥物，能補(bǔ)充水分、促進(jìn)眼表潤滑，是治療干眼癥的一線對癥用藥[3]。杞菊潤目顆粒為中藥制劑，有滋陰降火、益精補(bǔ)血之功效，適用于陰虛火旺引起的干眼癥[4]。故而本研究采用杞菊潤目顆粒聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年12 月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的136 例（272 眼）干眼癥患者，其中男79 例，女57 例；年齡21～70 歲，平均（45.36±10.88）歲；病情程度：輕度60 例，中度76例；病程3～35 個(gè)月，平均（17.46±5.42）個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）無精神疾??；（3）年齡18～70 歲；（4）入組前未用或停用人工淚液、中醫(yī)藥等相關(guān)治療2 周以上；（5）依從性好，能積極配合完成角膜熒光素染色（FL）、熒光素染色淚膜破裂時(shí)間（FBUT）等相關(guān)檢查；（6）自愿簽訂知情同意書；（7）病情程度為輕、中度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）眼部活動(dòng)性炎癥；（2）妊娠或哺乳期女性；（3）有眼部外傷或手術(shù)史；（4）由干燥綜合征、糖尿病等全身性疾病引起的干眼癥狀；（5）患有心血管、造血系統(tǒng)或肝腎等嚴(yán)重原發(fā)疾?。唬?）伴有青光眼、白內(nèi)障等其他眼部疾病；（7）合并玻璃酸鈉滴眼液、杞菊潤目顆粒使用禁忌證；（8）存在自身免疫性疾病。

1.2 藥物

杞菊潤目顆粒由哈藥集團(tuán)世一堂制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格10 g/袋，產(chǎn)品批號(hào)2012034、2108105、2 207083；玻璃酸鈉滴眼液由中山萬漢制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL∶5 mg，產(chǎn)品批號(hào)20201105、20210615、20220409。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各68 例。對照組男38 例，女30 例；年齡21～70 歲，平均（46.03±11.24）歲；病情程度：輕度31 例，中度37 例；病程4～35 個(gè)月，平均（17.85±5.76）個(gè)月。治療組男41 例，女27 例；年齡22～68 歲，平均（44.71±10.57）歲；病情程度：輕度29 例，中度39 例；病程3～32 個(gè)月，平均（16.99±5.15）個(gè)月。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

所有患者均采取改善環(huán)境和飲食、減輕心理負(fù)擔(dān)、糾正不良用眼習(xí)慣等基礎(chǔ)措施。對照組給予玻璃酸鈉滴眼液，每眼1 滴/次，3 次/d。治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上口服杞菊潤目顆粒，1 袋/次，3 次/d，開水沖服。兩組療程均為4 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

治愈：干眼狀消失，F(xiàn)L 消退，無表面麻醉的SchirmerⅠ試驗(yàn)（SⅠt）多次測定結(jié)果＞10 mL/5 min，F(xiàn)BUT＞10 s；好轉(zhuǎn)：干眼狀減輕，F(xiàn)L 減少，無表面麻醉的SⅠt 多次測定結(jié)果增加，F(xiàn)BUT 延長；無效：干眼狀未緩解，F(xiàn)L、FBUT 未改善，無表面麻醉的SⅠt 多次測定結(jié)果未增加。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1FL 評分標(biāo)準(zhǔn) 患者觀察眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入熒光素鈉溶液并均勻涂布于眼表后，按無染色、散狀（1～30 個(gè)）點(diǎn)狀著色、密集型（＞30 個(gè)）點(diǎn)狀著色、片狀著色或出現(xiàn)絲狀物和潰瘍，在裂隙燈顯微鏡下觀察角膜每個(gè)象限內(nèi)染色點(diǎn)情況，依次計(jì)0、1、2、3 分，4 個(gè)象限總分為0～12 分，評分越高則眼表損傷越嚴(yán)重[7]。

1.5.2無表面麻醉的SⅠt 患者觀察眼于無表面麻醉下將Schirmer 試紙頭端內(nèi)折放入其下方結(jié)膜囊中外1/3 處并囑患者閉眼，測量5 min 后淚液浸潤試紙的長度，當(dāng)長度＜10 mm 為陽性；無表面麻醉的SⅠt 反映患者淚液分泌功能。

1.5.3FBUT 在患者觀察眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入少量熒光素鈉溶液，囑患者自然瞬目數(shù)次，當(dāng)眼表被均勻染色后，于裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)光下觀察并記錄FBUT，即患者末次瞬目至首個(gè)黑斑出現(xiàn)的時(shí)間，3次測量取平均值；FBUT＜10 s 為陽性，F(xiàn)BUT 反映了淚膜穩(wěn)定性。

1.5.4相關(guān)評分 眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表：涵蓋眼部癥狀、環(huán)境觸發(fā)因素、視覺功能3 個(gè)維度共12 項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)均計(jì)0～4 分，經(jīng)換算總評分范圍為0～100 分，得分越高則干眼病情越嚴(yán)重[8]。標(biāo)準(zhǔn)干眼狀評估（SPEED）問卷：根據(jù)眼部是否有干澀感、刺激感、異物感、疼痛感4 組癥狀，分別按嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率均各計(jì)0～3 分，二者相加得出問卷總分，范圍為0～24 分，評分越高則干眼狀越嚴(yán)重[9]。

1.5.5視覺質(zhì)量參數(shù) 治療前后運(yùn)用視覺質(zhì)量分析系統(tǒng)（西班牙VISIOMETRICS 公司，OQAS Ⅱ型）評價(jià)患者觀察眼視覺質(zhì)量情況，主要觀察淚膜動(dòng)態(tài)客觀散射指數(shù)（TF-OSI）、調(diào)制傳遞函數(shù)截止頻率（MTF cutoff）參數(shù)值變化；檢查操作均按標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行，檢查期間囑患者睜眼注視儀器內(nèi)視標(biāo)20 s 并盡可能保持不瞬目及不后退。

1.5.6血清學(xué)指標(biāo) 治療前后以毛細(xì)血管法收集患者觀察眼15 μL 淚液，以3 000 r/min 離心15 min，取上清液分裝凍存；選用MR-96A 型酶標(biāo)儀（深圳邁瑞公司）檢測淚液中胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、白細(xì)胞介素（IL）-2、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體1（Nod-1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β2（TGFβ2）水平，均按說明書操作；其中TSLP、IL-2、Nod-1 的試劑盒均購自北京裕恒豐公司，TGF-β2 試劑盒均購自武漢菲恩生物。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者治療過程中有無眼刺激感、胃腸道不適、結(jié)膜充血等不良反應(yīng)發(fā)生。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是94.12%，顯著高于對照組的82.35%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組眼表功能指標(biāo)比較

治療后，兩組FL 評分均顯著降低，無表面麻醉的SⅠt 和FBUT 均顯著增加（P＜0.05）；治療后，治療組FL 評分低于對照組，而無表面麻醉SⅠt和FBUT 高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組眼表功能指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison on eye surface functional indicators between two groups ()

表2 兩組眼表功能指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison on eye surface functional indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組OSDI 量表、SPEED 問卷評分比較

治療后，兩組OSDI 量表評分、SPEED 問卷評分均顯著下降（P＜0.05）；且治療后，治療組OSDI量表評分、SPEED 問卷評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組OSDI 量表、SPEED 問卷評分比較（）Table 3 Comparison on OSDI scale and SPEED questionnaire scores between two groups ()

表3 兩組OSDI 量表、SPEED 問卷評分比較（）Table 3 Comparison on OSDI scale and SPEED questionnaire scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組視覺質(zhì)量參數(shù)比較

治療后，兩組TF-OSI 均顯著降低，而MTF cutoff 均顯著增加（P＜0.05）；視覺質(zhì)量參數(shù)均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組視覺質(zhì)量參數(shù)比較（）Table 4 Comparison on visual quality parameters between two groups ()

表4 兩組視覺質(zhì)量參數(shù)比較（）Table 4 Comparison on visual quality parameters between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組淚液中TSLP、IL-2、Nod-1、TGF-β2 水平比較

治療后，兩組患者淚液中TSLP、IL-2、Nod-1水平均顯著下降，淚液中TGF-β2 水平均顯著上升（P＜0.05）；均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表5。

表5 兩組淚液中TSLP、IL-2、Nod-1、TGF-β2 水平比較（）Table 5 Comparison on TSLP,IL-2,Nod-1,TGF-β2 in tears between two groups ()

表5 兩組淚液中TSLP、IL-2、Nod-1、TGF-β2 水平比較（）Table 5 Comparison on TSLP,IL-2,Nod-1,TGF-β2 in tears between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對照組發(fā)生結(jié)膜充血、眼瞼瘙癢各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是2.94%；治療組發(fā)生眼刺激感、胃腸道不適、結(jié)膜充血各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.41%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

干眼癥作為僅次于屈光不正的第二大眼部疾病，近年來由于電子產(chǎn)品普及、睡眠不足、眼部化妝、戶外活動(dòng)減少、長期佩戴角膜接觸鏡、空氣污染等生活方式與環(huán)境改變及人均壽命延長等因素的影響，其患病率持續(xù)升高且呈低齡化發(fā)展趨勢，此外，全身性疾病、手術(shù)、性激素水平改變、眼局部病變、藥物、不良精神心理狀態(tài)等亦是本病的重要危險(xiǎn)因素[10]。以上病因可引起淚液分泌障礙（包括量、質(zhì)和動(dòng)力學(xué)異常），致使淚膜穩(wěn)態(tài)異常和淚液滲透性升高，同時(shí)眼表是依靠淚液、神經(jīng)、細(xì)胞及免疫等綜合因素維持平衡的統(tǒng)一整體，一旦淚液因素出現(xiàn)失衡則可引發(fā)眼表微環(huán)境失調(diào)，最終產(chǎn)生眼表炎性反應(yīng)、組織損害及神經(jīng)異常等病理生理改變。潤滑眼表是治療干眼的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，其中玻璃酸鈉滴眼液可通過其保水性、潤滑性及與纖維連接蛋白結(jié)合等特性發(fā)揮補(bǔ)充水分、滋潤角膜、促進(jìn)角膜上皮伸展及損傷愈合的作用，從而可緩解干眼狀、保護(hù)角膜功能[11]。然而此類人工淚液藥物雖短期有效，但存在藥物依賴性強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間短、對伴隨全身癥狀者作用有限、長期使用降低淚膜穩(wěn)定性等不足，故有必要進(jìn)一步優(yōu)化治療方案以提高干眼的臨床療效。

干眼癥屬中醫(yī)“神水將枯”“白澀癥”等范疇，與五臟密切相關(guān)，發(fā)病基礎(chǔ)是陰精虧虛，主要病機(jī)在于陰虛、內(nèi)燥、虛火灼津，氣血津液虧虛而致目珠失潤。治療應(yīng)以滋陰清熱、補(bǔ)血養(yǎng)肝為主。杞菊潤目顆粒屬于滋補(bǔ)肝腎類中成藥，主要是由枸杞子、菊花、石菖蒲、熟地黃、五味子等14 味中藥材經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成的顆粒劑，具有滋陰補(bǔ)腎、清肝明目、補(bǔ)中益氣、瀉火除熱、養(yǎng)血生津、健脾益肺、寧心安神等諸多功效，切中干眼陰虛火旺證之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。文獻(xiàn)顯示，杞菊潤目顆粒能發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、促進(jìn)淚液分泌、穩(wěn)定淚膜及抗炎等藥理作用[12]，與潤滑眼表類滴眼液聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)以進(jìn)一步提高干眼癥治療效果。本研究對治療組患者采用杞菊潤目顆粒聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液進(jìn)行治療，結(jié)果顯示其總有效率（94.12%）較單純予以玻璃酸鈉滴眼液治療的對照組（82.35%）顯著提高；且治療后治療組FL 評分、無表面麻醉的SIt、FBUT 及OSDI 量表、SPEED 問卷評分和視覺質(zhì)量參數(shù)（TF-OSI、MTF cutoff）的改善情況均顯著優(yōu)于對照組；表明杞菊潤目顆粒與玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合對改善干眼患者眼表損傷、淚液分泌量、淚膜穩(wěn)定性、臨床癥狀及視覺質(zhì)量方面具有良好的效果，利于病情恢復(fù)。其中OQAS-Ⅱ系統(tǒng)是重復(fù)性好、客觀準(zhǔn)確的淚膜動(dòng)態(tài)測量技術(shù)，其參數(shù)TF-OSI、MTF cutoff分別體現(xiàn)眼內(nèi)散射程度和全眼光學(xué)系統(tǒng)像質(zhì)，二者數(shù)值變化主要與干眼癥患者淚膜不穩(wěn)定產(chǎn)生散射、像差引起的視力波動(dòng)或視物模糊有關(guān)，故在評價(jià)干眼患者視覺質(zhì)量方面有著良好價(jià)值[13]。此外，兩組不良反應(yīng)均少而輕微，患者耐受性較好。

炎癥是干眼癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素和病理結(jié)果，干燥應(yīng)力能誘導(dǎo)眼表形成炎癥性細(xì)胞因子，而炎癥可破壞角膜上皮細(xì)胞屏障、損害淚膜穩(wěn)定性、升高淚液滲透壓，反過來加重眼表損害，并啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。TSLP 主要由上皮細(xì)胞表達(dá)，可通過與樹突狀細(xì)胞表面受體結(jié)合激活輔助性T 淋巴細(xì)胞，參與先天與適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)，進(jìn)而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)及過敏反應(yīng)，引起淚膜相關(guān)細(xì)胞損害[14]。IL-2 為多向性炎性因子，具有趨化作用、免疫增強(qiáng)、刺激T細(xì)胞增殖產(chǎn)生細(xì)胞因子、抑制黏蛋白合成、產(chǎn)生細(xì)胞毒作用引起眼表上皮細(xì)胞損傷溶解等多種生物學(xué)活性，從而在干眼眼表損害炎癥機(jī)制中發(fā)揮重要作用[15]。Nod-1 是炎癥及后續(xù)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，受刺激因素影響可激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB，進(jìn)而誘導(dǎo)促炎反應(yīng)，其在淚液中表達(dá)水平與干眼嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[16]。TGF-β2 是具有雙向調(diào)節(jié)功能的生長因子，可通過促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖、抑制上皮和淋巴來源的多種細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附和趨化、刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成等途徑，起到抑制炎性反應(yīng)、保護(hù)角膜屏障功能及淚膜穩(wěn)定性等作用[17]。本研究中治療后治療組淚液中TSLP、IL-2、Nod-1 水平均低于對照組，而TGF-β2 水平高于對照組；提示應(yīng)用杞菊潤目顆粒與玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合治療干眼在抑制患者眼部炎癥反應(yīng)方面優(yōu)勢更突出。

綜上所述，杞菊潤目顆粒聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥可獲得良好療效，能有效改善患者眼表功能，緩解干眼狀，提高視覺質(zhì)量，促進(jìn)眼部炎癥及病情緩解，安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突