膀胱原發(fā)性淋巴上皮瘤樣癌的臨床病理特征(附1例分析)

包雅麗，楊宇明，2

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所，天津300211；2天津醫(yī)科大學(xué)中新生態(tài)城醫(yī)院)

膀胱原發(fā)性淋巴上皮瘤樣癌的臨床病理特征(附1例分析)

包雅麗1，楊宇明1，2

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所，天津300211；2天津醫(yī)科大學(xué)中新生態(tài)城醫(yī)院)

目的 總結(jié)膀胱原發(fā)性淋巴上皮瘤樣癌(LELC)的臨床病理特征。方法 對1例膀胱原發(fā)性LELC患者的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 患者無明顯誘因出現(xiàn)間斷全程肉眼血尿5個月，尿常規(guī)檢查提示潛血陽性。尿脫落細(xì)胞檢查提示可疑腫瘤細(xì)胞存在，CT檢查示膀胱前壁不規(guī)則增厚。術(shù)中見膀胱黏膜表面一個3.0 cm×2.5 cm×1.5 cm不規(guī)則結(jié)節(jié)狀凸起，鏡下可見腫瘤組織呈條索狀、巢狀或片狀聚集，腫瘤細(xì)胞呈合體樣外觀，胞質(zhì)淡染或略嗜酸性；腫瘤細(xì)胞間為淋巴樣間質(zhì)，淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞密切接觸。腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白(CK)及CK7陽性、CK20陰性，上皮膜抗原(EMA)、p21、p53、ki-67陽性，CD20、CD3、CD138陽性。病理診斷為膀胱原發(fā)性LELC。行膀胱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后予吉西他濱+奧沙利鉑全身靜脈化療，術(shù)后隨訪22個月，未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。結(jié)論 膀胱原發(fā)性LELC以血尿為主要表現(xiàn)；該病確診依靠病理檢查，鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈合體樣外觀，胞質(zhì)淡染或略嗜酸性，腫瘤細(xì)胞間為淋巴樣間質(zhì)；腫瘤細(xì)胞中CK及CK7表達(dá)陽性、CK20陰性，EMA、p21、p53、ki-67陽性，CD20、CD3、CD138陽性。

淋巴瘤；上皮瘤樣癌；膀胱；膀胱腫瘤

尿路上皮癌是膀胱癌的主要組織學(xué)類型，占膀胱癌的90%以上。尿路上皮癌有多向分化傾向，存在許多不同變異型。根據(jù)2004年WHO對膀胱尿路上皮癌的分類，尿路上皮癌變異亞型包括浸潤性尿路上皮癌伴鱗狀分化、伴腺性分化、巢狀變異型、微囊變異型、微乳頭變異型、淋巴上皮瘤樣癌(LELC)、淋巴瘤樣和漿細(xì)胞樣變異型、肉瘤樣變異型等[1]。其中LELC是罕見的一種類型，自1991年

Zukerberg等[2]報道至今，全球僅約百例病例被報道，目前我國僅有3例被報道。膀胱LELC在組織學(xué)表現(xiàn)與鼻咽部LELC相似，因此而得名。LELC可累及眾多組織器官，如涎腺、胸腺、氣管、喉、皮膚、肺、胃、子宮頸、乳腺等[1]。在泌尿系統(tǒng)器官中,LELC絕大多數(shù)發(fā)生于膀胱，少數(shù)發(fā)生于前列腺、腎盂、輸尿管及尿道,其發(fā)生率占膀胱腫瘤的0.4%～1.3%。膀胱LELC好發(fā)于膀胱頂部、后壁和三角區(qū)，表現(xiàn)為無蒂的生長方式。患者臨床表現(xiàn)多伴有血尿，被診斷時多已到T2～T3期[3]。2015年9月，我們收治了1例膀胱原發(fā)性LELC患者，現(xiàn)結(jié)合患者的臨床資料，分析該病的臨床病理特征。報告如下。

1 資料分析

患者，男，58歲，因“無明顯誘因出現(xiàn)間斷全程肉眼血尿5個月余”入院，無發(fā)熱，無尿頻、尿急、尿痛。有高血壓、糖尿病病史，無吸煙、酗酒史。尿常規(guī)提示潛血陽性(+++)；尿脫落細(xì)胞檢查示存在可疑腫瘤細(xì)胞；膀胱鏡檢查示尿道充血粗糙，膀胱頂與前壁交界處有直徑約4 cm的實性占位，表面光滑有蒂，占位中可見血管曲化；CT檢查示膀胱前壁不規(guī)則增厚，考慮為膀胱腫瘤性病變。

膀胱部分切除術(shù)中見膀胱黏膜表面有一個不規(guī)則結(jié)節(jié)狀凸起，大小為3.0 cm×2.5 cm×1.5 cm。光鏡下可見腫瘤組織呈條索狀、巢狀或片狀聚集，癌細(xì)胞呈合體樣外觀，胞質(zhì)融合，界限不清，胞質(zhì)淡染或略嗜酸性，胞核大、多形性，核仁突出明顯，癌細(xì)胞無明確分化特點。腫瘤細(xì)胞間以淋巴樣間質(zhì)為主，有T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞彌散分布，無濾泡形成，偶可見少量中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞。淋巴細(xì)胞與癌細(xì)胞密切接觸，浸潤于癌巢及癌細(xì)胞之間。部分區(qū)域片狀癌細(xì)胞巢間由細(xì)小纖維隔分開，淋巴細(xì)胞散在其間(見圖1)。

腫瘤標(biāo)本經(jīng)甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，3～5 μm厚切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用Envision法，檢測指標(biāo)包括細(xì)胞角蛋白(CK)、CK7、CK20、上皮膜抗原(EMA)、CD3、CD20、CD138、p21、p53、ki-67、白細(xì)胞共同抗原(LCA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素(SYN)、CD138、S-100、免疫球蛋白κ輕鏈(κ)、免疫球蛋白λ輕鏈(λ)。免疫組化檢查結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞中CK及CK7陽性、CK20陰性，EMA、p21、p53、ki-67陽性，B淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD20、T淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD3、漿細(xì)胞標(biāo)志物CD138均為陽性(見圖2)。

注：A為100倍鏡下圖像；B為200倍鏡下圖像。

圖1 膀胱LELC HE染色鏡下圖像

最終病理診斷為膀胱原發(fā)性LELC，腫瘤侵及深肌層。行膀胱部分切除術(shù)，術(shù)后給予吉西他濱+奧沙利鉑全身靜脈化療，術(shù)后隨訪22個月，未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

注：A為腫瘤細(xì)胞中CK表達(dá)陽性；B為間質(zhì)淋巴細(xì)胞中CD20表達(dá)陽性。

圖2 膀胱LELC免疫組化染色結(jié)果

2 討論

根據(jù)文獻報道，LELC好發(fā)于鼻咽部，也可發(fā)生于氣管、喉、肺、口腔、唾腺、食管、胃、皮膚、宮頸等部位，極少數(shù)發(fā)生于泌尿系統(tǒng)[4]。膀胱LELC男性患者較女性多見(男女比例為10∶3)，常發(fā)生于老年人(52～81歲)，臨床表現(xiàn)多伴有無痛性血尿[5，6]。Amin等[7]根據(jù)膀胱LELC與典型的尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌等混合存在的特點，按LELC在腫瘤中所占比例將其分為單純型(LELC成分占100%)、主要型(LELC成分>50%)及局灶型(LELC成分<50%)。

經(jīng)血清學(xué)、免疫組化及核酸分子雜交等技術(shù)驗證發(fā)現(xiàn)，發(fā)生鼻咽部、涎腺等上呼吸道的LELC與EB病毒感染密切相關(guān)[8]。而在泌尿系LELC與皮膚、宮頸、陰道、乳腺等部位的LELC患者中未發(fā)現(xiàn)EB病毒的存在[8]。本例EB病毒呈陰性，間接證明LELC發(fā)病并不依賴于EB病毒感染，EB病毒可能不是LELC發(fā)生發(fā)展的必要條件[9]。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)，p53高表達(dá)可能與泌尿系LELC的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

膀胱LELC尿細(xì)胞學(xué)檢查和CT檢查無特征性改變，很難將其與膀胱其他腫瘤進行鑒別。免疫組化檢查是目前公認(rèn)的鑒別膀胱LELC與膀胱其他類型腫瘤的方法。免疫組化染色可將LELC的惡性上皮細(xì)胞與正常炎性細(xì)胞成分區(qū)別開來，也可以幫助排除慢性膀胱炎的可能。一般LELC免疫組化結(jié)果為：CK7、CK20、EMA陽性，淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD3、CD20、CD138陽性，p53陽性，LCA、NSE、SYN、S-100陰性[11，12]。本例免疫組化結(jié)果與上述基本相符。

對LELC的診斷，主要依據(jù)是病理檢查發(fā)現(xiàn)類似于鼻咽部LELC的結(jié)構(gòu)。膀胱LELC細(xì)胞呈合體樣外觀，胞質(zhì)融合，界限不清，胞質(zhì)淡染或略嗜酸性，胞核大、多形性，核仁突出明顯，癌細(xì)胞無明確分化特點。腫瘤細(xì)胞間以明顯的淋巴樣間質(zhì)為主，含有T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞彌散分布[13]。但如果術(shù)中送檢標(biāo)本組織少、病變不典型，有時很難將LELC與淋巴瘤、膀胱未分化癌等進行區(qū)分，尤其是當(dāng)與尿路上皮癌或鱗狀分化并存時，容易忽略LELC的存在。

LELC的鑒別診斷：①與淋巴瘤鑒別：LELC顯著的淋巴樣間質(zhì)及異常增生的上皮組織使其容易被誤診為反應(yīng)性炎癥或淋巴瘤[14]，而本例以CK、淋巴細(xì)胞標(biāo)志物陽性和LCA陰性證實了LELC的診斷。②與尿路上皮癌鑒別：LELC特征性的CK陽性表達(dá)以及合體樣細(xì)胞外觀、細(xì)胞分界不清等形態(tài)特征也可與尿路上皮細(xì)胞癌相區(qū)別，尿路上皮癌瘤細(xì)胞分界清楚，為梭形或紡錘形，核深染，核溝明顯，無嗜酸性核仁，腫瘤形成具有纖維血管軸心的乳頭，腫瘤細(xì)胞巢與間質(zhì)分界清楚[15]。③與小細(xì)胞癌鑒別：小細(xì)胞癌細(xì)胞較小，胞質(zhì)少，胞核不規(guī)則、染色質(zhì)深，呈實性巢狀、菊形團狀結(jié)構(gòu)排列，腫瘤細(xì)胞中上皮性標(biāo)志物和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物(NSE、SYN、CRG)陽性，而膀胱LELC細(xì)胞中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物(NSE、SYN)為陰性[14]。

日本學(xué)者Yoshino等[16]統(tǒng)計分析了93例膀胱LELC的臨床資料，發(fā)現(xiàn)所有病例均有血尿，患者平均年齡70歲，43%病例為單純型LELC、57%為混合性LELC(其中主要型占29%、局灶型占15%)，隨訪30.4個月后80%的單純型及主要型LELC患者未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而僅有8%的局灶型LELC患者預(yù)后良好[16]。多項研究表明單純型、主要型LELC相較局灶型LELC具有更好的預(yù)后。盡管膀胱LELC具有浸潤傾向，但是從相關(guān)報道中發(fā)現(xiàn)，其轉(zhuǎn)移潛能相對較低[17]。

目前有關(guān)膀胱LELC的報道不多，尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。根據(jù)現(xiàn)有報道可整理出一些可選治療建議：因膀胱LELC對放化療均敏感，所以并非所有肌層浸潤的膀胱LELC都需要進行膀胱切除術(shù)。單純型和主要型LELC建議采用TURBT聯(lián)合膀胱灌注治療；局灶型LELC建議行膀胱切除術(shù)聯(lián)合放療或化療[18]。一般認(rèn)為，膀胱LELC較膀胱浸潤性尿路上皮癌惡性程度低，預(yù)后較好；單純型LELC與主要型LELC較局灶型LELC有更好的預(yù)后[19]。膀胱LELC有其獨特的病理特點，正確認(rèn)識其特征有助于減少漏診、誤診，以早期采取有效積極的治療。

[1] Porcaro AB, Gilioli E, Migliorini F, et al. Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary bladder: Reportof one case with review and update of the literature after a pooled analysis of 43 patients[J]. Int Urol Nephrol, 2003,35(11):99-106.

[2] Zukerberg LR, Harris NL, Young RH. Carcinomas of the urinary bladder simulating malignant lymphoma:A report of five cases[J]. Am J Surg Pathol, 1991,15(9):569-576.

[3] Kozyrakis D, Petraki C, Prombonas I, et al. Lymphoepithelioma-like bladder cancer: clinicpathologic pathologic study of six cases[J]. Int J Urol, 2011,18(3):731-734.

[4] Tamas EF, Nielsen ME, Schoenberg MP, et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary tract:a clinicopathological study of 30 pure and mixed cases[J]. Mod Pathol, 2007,20(6):828-834.

[5] Wen SC, Shen JT, Jang MY, et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of uretera are case reportand review of the literature[J]. Kaohsiung J Med Sci, 2012,28(9):509-513.

[6] Lopez-Beltran A, Cheng L, Prieto R, et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the prostate[J]. Hum Pathol, 2009,40(11):982-987.

[7] Amin MB, Ro JY, Lee KM, et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary bladder[J]. Am J Surg Pathol, 1994,18(47):466-473.

[8] Szekely E, Jeng YM, Hsu HC. Lymphoepithelioma-like Cholangiocarcinoma(LELCA) not associated with Epstein-Barr Virus[J]. Am J Surg Pathol, 2001,25(8):1464-1466.

[9] 謝海龍,周敏,周曉軍,等.唾腺淋巴上皮樣癌與EBV的相關(guān)性[J].臨床與實踐病理學(xué)雜志,2003,19(5):526-528.

[10] 李超,徐月敏.膀胱淋巴上皮瘤樣癌的診療進展[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2015,3(15):237-238.

[11] Spinelli GP, Lo Russo G, Pacchiarotti A, et al. A 68-year-old caucasian man presenting with urinary bladder lymphoepithelioma: a case report[J]. J Med Case Rep, 2013,20(7):161.

[12] Yun HK, Yun SI, Lee YH, et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary bladder[J]. J Korean Med Sci, 2010,25(11):1672-1675.

[13] Kushida N, Kushakabe T, Kataoka M, et al. External beam radiotherapy for focal lymphoepithe- lioma-like carcinoma in the urinary bladder: a case report and literature review[J]. Case Rep Oncol, 2015,8(1):15-20.

[14] 羅瓊,毛永榮,鄒積駿,等.膀胱淋巴上皮瘤樣癌2例報告及文獻復(fù)習(xí)[J].腫瘤防治研究,2009,36(4):340-341.

[15] 葉新青,金曉龍.膀胱原發(fā)性淋巴上皮瘤樣癌1例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,15(6):792-793.

[16] Yoshino T, Ohara S, Moriyama H. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary bladder: a case report and review of the literature[J]. BMC Res Notes, 2014,7(2):779.

[17] Val-Bernal JF, González-Márquez P, Ballestero R, et al. Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the ureter[J]. Ann Diagn Pathol, 2011,15(3):218-220.

[18] Pantelides NM, Ivaz SL, Falconer A, et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary bladder:A case report and review of systemictreatment options[J]. Urol Ann,2012,4(1):45-47.

[19] Mori K, Ando T, Nomura T, et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the bladder: a case report and review of the literature[J].Case Rep Urol, 2013,2013(18):356-576.

天津市科技計劃項目(12ZCDZSY16500)。

楊宇明(E-mail: yym2014602892@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.03.029

R737.14

B

1002-266X(2017)03-0089-03

2016-07-03)