替加環(huán)素治療泌尿系感染相關(guān)病例分析

袁勝芳，宋 寧,賈偉華，郭憲立，劉 躍，趙 森

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染性疾病科，河北 石家莊 050000)

·臨床研究·

替加環(huán)素治療泌尿系感染相關(guān)病例分析

袁勝芳，宋 寧*,賈偉華，郭憲立，劉 躍，趙 森

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染性疾病科，河北 石家莊 050000)

泌尿生殖系統(tǒng)；感染；替加環(huán)素；治療

替加環(huán)素屬于四環(huán)素類，是米諾環(huán)素的衍生物，也是第1 個(gè)上市的甘氨酸環(huán)素類抗生素，它克服或限制了很多抗菌藥物產(chǎn)生的 2 種主要耐藥機(jī)制: 外排泵和核糖體保護(hù)，具有廣譜抗菌活性，對(duì)大多數(shù)常見的包括耐藥菌株在內(nèi)的病原菌具有較高的體外抗菌活性[1]，適應(yīng)證包括社區(qū)獲得性肺炎、成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染、成人腹腔內(nèi)感染[2]，未包括泌尿系感染(urinarytract infection UIT)。UIT是僅次于呼吸道及消化道感染的常見的感染性疾病，在社區(qū)感染中排第2位，占醫(yī)院獲得性感染的12.7%～27.7%[3]，已成為不容忽視的感染性疾病。屎腸球菌是UIT最常見的腸球菌[4]，存在對(duì)多種抗菌藥物如β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類及萬古霉素天然耐藥及獲得性耐藥的趨勢(shì)[5]。同時(shí)入住重癥監(jiān)護(hù)病房的患者由于病情重，基礎(chǔ)病多，多種有創(chuàng)操作的干預(yù)，多重耐藥菌的感染率居高不下，使治療變得十分困難。替加環(huán)素對(duì)屎腸球菌有抗菌作用，但替加環(huán)素在泌尿系統(tǒng)各臟器組織的分布濃度不明，滲透性如何不確定，治療UIT的臨床研究不多，療效未確定，存在爭(zhēng)議。近期，我院采用替加環(huán)素成功治愈了1例多重耐藥屎腸球菌感染的UIT患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，67歲，主因間斷發(fā)熱2周入院。入院前2周患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40 ℃，伴寒戰(zhàn)、畏寒，胸悶、氣短，咳嗽、咳痰，伴惡心、嘔吐，腹脹、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛等泌尿系統(tǒng)刺激癥狀。到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，使用頭孢類抗生素輸液治療3 d，患者仍發(fā)熱，同時(shí)前胸部、下腹部出現(xiàn)散在皮疹，胸悶、氣短加重，立即轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房，肺CT顯示雙肺炎癥，B型鈉尿肽：14 364 ng/L。按照“肺炎、急性胃腸炎、心功能不全”給予患者哌拉西林舒巴坦、更昔洛韋、喜炎平抗感染治療，同時(shí)給予患者化痰、抑酸、解痙、活血、抗凝、擴(kuò)冠、補(bǔ)液對(duì)癥支持治療后，患者惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶、氣短癥狀均好轉(zhuǎn)，但仍發(fā)熱，體溫維持在38.5～39.5 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，為進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)入我科。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房中曾留置尿管及中心靜脈置管。既往高血壓病史12年，最高血壓190/100 mmHg，服用苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg控制血壓，血壓控制可。否認(rèn)其他疾病。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏 82次/min， 呼吸21次/min， 血壓 124/81 mmHg；意識(shí)清楚，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，口唇無發(fā)紺，周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，甲狀腺未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心率82次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。入院后初步診斷為：①發(fā)熱待查 敗血癥？②肺炎？③高血壓3級(jí)很高危；④高血壓性心臟??？冠心?。啃牧λソ?，心功能Ⅲ級(jí)。入院給予比阿培南0.6 g，2次/d抗感染，同時(shí)給予單硝酸異山梨酯25 mg,1次/d擴(kuò)冠，間斷給予去乙酰毛花苷0.2 mg強(qiáng)心，呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯各20 mg,2次/d利尿，苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg,1次/d降壓。完善相關(guān)檢查。血常規(guī)：WBC 6.01×109/L，中性粒細(xì)胞0.789；尿常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.32/μL，細(xì)菌計(jì)數(shù)223.96/μL；尿紅細(xì)胞形態(tài)：白細(xì)胞(+)；降鈣素原0.37 μg/L；甲狀腺功能7項(xiàng)：超敏促甲狀腺激素17. 2 mU/L，三碘甲狀腺原氨酸 0.64 nmol/L，總甲狀腺素 25.7 nmol/L，游離甲狀腺素6.96 pmol/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體190 U/L ， 抗甲狀腺球蛋白抗體>3 000 U/mL；紅細(xì)胞沉降率86 mm/1 h；血?dú)夥治觯簆H 7.365，動(dòng)脈氧分壓85 mmHg，氧合指數(shù)[二氧化碳分壓(PaCO2)/吸入氧濃度(FiO2)]21%。連續(xù)3次血培養(yǎng)、彌散性血管內(nèi)凝血、血常規(guī)、血生化、病毒系列、免疫球蛋白、自身抗體、補(bǔ)體檢測(cè)、痰培養(yǎng)及痰涂片、呼吸道病原體、糖化血紅蛋白未見明顯異常。心電圖：竇性心律，大致正常心電圖。肺CT示：①左肺上葉尖后段陳舊性病變；②右肺上葉前段及左肺下葉前基底段散在條索影，考慮慢性炎癥；③中心靜脈置管術(shù)后。主動(dòng)脈硬化及冠狀動(dòng)脈病變。肺CT血管造影術(shù)未見明確的動(dòng)脈栓塞征象。泌尿系CT顯示左腎囊腫。甲狀腺及頸部淋巴結(jié)B超：②甲狀腺?gòu)浡圆∽儯髟龆?，甲狀腺多發(fā)強(qiáng)回聲小結(jié)節(jié)；③雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見。腹部B超：②肝稍大；③膽囊形態(tài)飽滿，體積偏大；④脾大。泌尿系彩超：左腎囊腫，未見膀胱殘余尿。心臟彩超：①左心房擴(kuò)大，左心室壁增厚；②二、三尖瓣輕度關(guān)閉不全；③左心室舒張功能減低。根據(jù)入院后相關(guān)檢查結(jié)果，修正診斷：①發(fā)熱待查 UIT？②甲狀腺功能減退癥；③高血壓3級(jí)很高危；④高血壓性心臟??？冠心??？心力衰竭 心功能Ⅲ級(jí)。在原治療基礎(chǔ)上給予患者甲狀腺激素12.5 mg ，1次/d治療甲狀腺功能減退癥，同時(shí)連續(xù)3次行尿培養(yǎng)檢查，使用比阿培南3 d期間，患者仍然發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃。3 d后尿培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)可見屎腸球菌，菌量>100 000 CFU/mL，低抑菌濃度法行常規(guī)藥敏試驗(yàn)：芐青霉素R≥64；高單位的鏈霉素RSYN-R；四環(huán)素耐藥(resistance,R)≥16；莫西沙星R≥8；喹努普汀/達(dá)福普汀敏感(sensibility,S)≤0.5；萬古霉素S≤0.5；紅霉素R≥8；呋喃妥因R 256；氨芐西林R≥32；高單位慶大霉素RSYN-R；左氧氟沙星R≥8；環(huán)丙沙星R≥8；利奈唑胺S≤2；克林霉素R≥8；替加環(huán)素S≤0.12?；颊?次尿培養(yǎng)均可見屎腸球菌，菌量均>100 000 CFU/mL，根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果顯示，考慮UIT不能除外，根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)將比阿培南改為鹽酸去甲萬古霉素(華北制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020286)0.8 mg，2次/d抗感染治療，用藥1 d后，患者最高體溫38.6 ℃，追問病史，患者入院后近4 d來感聽力下降，行腦干誘發(fā)電位、電測(cè)聽及聲導(dǎo)抗檢查顯示。聲導(dǎo)抗：雙耳AS型圖，雙耳同對(duì)側(cè)各頻率反射均未引出。腦干誘發(fā)電位：閾值，左耳40 dBHL、7.6 ms，右耳60 dBHL、6.75 ms；潛伏期，左耳80 dBHL、Ⅰ波1.55 ms、Ⅲ波3.47 ms、Ⅴ波 5.61 ms、Ⅳ波間期4.06 ms，右耳80 dBHL、Ⅰ波1.85 ms、Ⅲ波4.03 ms、Ⅴ波6.04 ms、Ⅳ間期4.19 ms。依據(jù)相關(guān)聽力檢查報(bào)告，補(bǔ)充診斷為雙耳混合性聾，根據(jù)相關(guān)檢查檢驗(yàn)回報(bào)，考慮引起患者發(fā)熱的主要原因?yàn)閁IT。根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)，屎腸球菌主要對(duì)萬古霉素、利奈唑胺及替加環(huán)素敏感，考慮到繼續(xù)應(yīng)用鹽酸去甲萬古霉素可能加重患者的聽力下降，同時(shí)考慮到UIT最常見的病原菌為腸桿菌科，不能排除患者是否同時(shí)感染腸桿科病原菌的情況下，替加環(huán)素較利奈唑胺抗菌譜更廣，最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)值相對(duì)于利奈唑胺更低，所以綜合利弊，使用替加環(huán)素(正大天晴生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133044)抗感染治療，并給予患者腦苷肌肽、前列地爾等藥物治療雙耳混合性聾。使用替加環(huán)素第1天患者最高體溫為38.5 ℃，經(jīng)物理降溫后體溫可恢復(fù)正常，第2天最高體溫為37.5 ℃，第3天體溫恢復(fù)正常，并未再發(fā)熱。治療5 d后復(fù)查白細(xì)胞6.1×109/L，中性粒細(xì)胞0.576，降鈣素原 0.13 μg/L，尿常規(guī)及尿培養(yǎng)恢復(fù)正常；治療10 d后再次復(fù)查降鈣素原恢復(fù)正常，患者治愈出院。隨訪3個(gè)月，UIT未復(fù)發(fā)。

2 討 論

UIT又稱尿路感染，是腎臟、輸尿管、膀胱和尿道等泌尿系統(tǒng)各個(gè)部位感染的總稱，可分為復(fù)雜性和非復(fù)雜性UIT。UIT患者可出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等下尿路感染癥狀，或出現(xiàn)腎區(qū)疼痛、發(fā)熱等上尿路感染癥狀。復(fù)雜性尿路感染是指尿路感染同時(shí)伴有獲得感染或者治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的合并疾病[6]。診斷復(fù)雜性尿路感染有2條標(biāo)準(zhǔn)：①尿培養(yǎng)陽(yáng)性；②包括以下至少1條合并因素，即留置導(dǎo)尿管、支架管或間歇性膀胱導(dǎo)尿、殘余尿>100 mL、任何原因引起的梗阻性尿路疾病、膀胱輸尿管反流或其他功能異常、尿流改道、化療或放療損傷尿路上皮、圍手術(shù)期和術(shù)后尿路感染、腎功能不全、腎移植、糖尿病和免疫缺陷等。該患者由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房轉(zhuǎn)至我科，雖無明顯泌尿道刺激癥狀，但存在發(fā)熱，且在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房曾留置尿管，入院后連續(xù)3次尿培養(yǎng)檢出屎腸球菌，菌落計(jì)數(shù)均>105CFU/mL，符合美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)和歐洲感染協(xié)會(huì)對(duì)于UIT的尿培養(yǎng)陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為復(fù)雜性UIT。UIT療效可分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效:①痊愈，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原菌檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常；②顯效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體征基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；③有效，臨床癥狀減輕，體征基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；④無效，臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查在72 h后無明顯改觀或有所加重。本例患者使用替加環(huán)素3 d后體溫降至正常，14 d后尿培養(yǎng)陰性，隨訪3個(gè)月無復(fù)發(fā)，達(dá)到臨床痊愈標(biāo)準(zhǔn)。治療過程中未見不良反應(yīng)。

屎腸球菌是導(dǎo)致UIT的革蘭陽(yáng)性球菌中最常見的病原菌[4]。美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)指出腸球菌對(duì)頭孢菌素類、氨基糖苷類(高濃度除外)、克林霉素和甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑在體外藥敏實(shí)驗(yàn)中可出現(xiàn)活性，但臨床治療無效[6]。替加環(huán)素是首個(gè)用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類廣譜抗生素，替加環(huán)素的作用機(jī)制與四環(huán)素類藥物相似，與細(xì)菌核糖體30 s亞基的A位點(diǎn)結(jié)合，阻止細(xì)菌轉(zhuǎn)錄從而抑制蛋白質(zhì)合成。在添加叔丁基甘氨酰胺集團(tuán)后，替加環(huán)素與核糖體靶位的親和性比米諾環(huán)素與四環(huán)素提高5倍，并且由于9位替代基團(tuán)形成的空間位阻作用，使細(xì)菌對(duì)之不易產(chǎn)生耐藥性[7-8]。2004-2010年亞太區(qū)耐藥菌耐藥趨勢(shì)報(bào)告顯示，替加環(huán)素對(duì)常見耐藥菌保持良好的抗菌活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性的抗菌活性保持在99%以上，MIC值在0.5以下，對(duì)革蘭陰性的抗菌活性保持在85%以上。因此，臨床上發(fā)生替加環(huán)素顯著耐藥性的可能性很小。而本例患者替加環(huán)素對(duì)屎腸球菌的MIC值<0.12，提示其感染的屎腸球菌對(duì)替加環(huán)素敏感。

目前國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)的替加環(huán)素適應(yīng)證為18歲以上由敏感菌株所致的下列感染：①?gòu)?fù)雜性腹腔內(nèi)感染；②復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；③社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎，UIT未包括在替加環(huán)素的適應(yīng)證內(nèi)。目前尚缺乏替加環(huán)素治療UIT的臨床研究，替加環(huán)素在泌尿系統(tǒng)的分布及滲透性如何不能確定，治療泌尿系感染的機(jī)制也尚未明確，因此使用替加環(huán)素治療UIT仍然存在爭(zhēng)議。但近年來，陸續(xù)有報(bào)道證實(shí)替加環(huán)素臨床治療UIT有效。Drekonja等[9]使用替加環(huán)素治療了1例產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)大腸埃希菌感染的63歲男性UIT。該患者入院前存在尿頻、尿急和發(fā)熱。體外藥敏實(shí)驗(yàn)顯示細(xì)菌對(duì)多西環(huán)素中度敏感，對(duì)厄他培南、替加環(huán)素敏感。使用多西環(huán)素治療10 d失敗，厄他培南過敏，遂采用替加環(huán)素治療，首劑100 mg，繼之50 mg， 2次/d，共治療14 d，癥狀消失，尿培養(yǎng)陰性。但治療結(jié)束1個(gè)月后，尿培養(yǎng)再次出現(xiàn)大腸埃希菌，考慮為無癥狀菌尿，未接受抗生素治療。Geerlings等[10]采用替加環(huán)素治療了2例產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的UIT。1例為44歲男性，因慢性前列腺炎繼發(fā)性腎盂腎炎入院，采用美羅培南治療有效，但出院4周后復(fù)發(fā)，改用替加環(huán)素替代碳青酶烯類藥物抗感染治療6周后患者癥狀消失，好轉(zhuǎn)出院，隨訪5個(gè)月未復(fù)發(fā)。另1例為66歲女性，因膀胱炎入院，由于對(duì)碳青酶烯類過敏而使用替加環(huán)素治療6周好轉(zhuǎn)，隨訪4個(gè)月未復(fù)發(fā)。

Bates等[11]采用替加環(huán)素治療了1例產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的86歲男性尿膿毒癥患者，頭孢曲松、哌拉西林他唑巴坦治療無效，改為米諾環(huán)素治療3 d，為覆蓋可能的銅綠假單胞菌感染，改用厄他培南治療，但使用厄他培南1 d后出現(xiàn)皮疹，遂改用替加環(huán)素治療?；颊吣蝾l、尿急癥狀消失，但持續(xù)存在細(xì)菌尿，血培養(yǎng)也檢出產(chǎn)ESBL大腸埃希菌?？紤]到患者患有慢性前列腺炎，可能導(dǎo)致細(xì)菌尿難以清除，有必要延長(zhǎng)替加環(huán)素的療程。治療的第25天，大腸癌細(xì)菌的滴度由100 000 CFU/ml降低到10 000 CFU/mL，患者無UIT癥狀，遂停用替加環(huán)素。但之后再次出現(xiàn)UIT癥狀，尿培養(yǎng)可見EBSL大腸埃希菌，滴度10 000 CFU/mL，再次使用替加環(huán)素至6周，好轉(zhuǎn)出院。后由于呼吸衰竭同時(shí)繼發(fā)心力衰竭并伴有UIT癥狀再次入院，尿培養(yǎng)大腸埃希菌滴度>100 000 CFU/mL，尿常規(guī)示白細(xì)胞>30個(gè)/HP，再次采用替加環(huán)素治療，5 d后，癥狀再次消失。 Krueger等[12]采用替加環(huán)素治療了1例產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的25歲女性尿膿毒癥患者。初始治療使用哌拉西林他唑巴坦，但病情迅速惡化，入住重癥監(jiān)護(hù)病房1 d后出現(xiàn)休克和呼吸衰竭，因此進(jìn)行了氣管插管，并將抗生素改為頭孢噻肟和阿米卡星。體外試驗(yàn)顯示菌株對(duì)哌拉西林他唑巴坦、復(fù)方磺胺甲口惡唑、氟喹諾酮類藥物均耐藥，對(duì)丁胺卡那霉素、亞胺培南敏感，對(duì)慶大霉素和妥布霉素中度敏感。改為米諾環(huán)素治療，病情好轉(zhuǎn)，蘇醒后拔管，治療16 d后停用米諾環(huán)素，但停藥1 d后患者出現(xiàn)心動(dòng)過速和發(fā)熱，遂改為替加環(huán)素治療，1 d后體溫恢復(fù)正常，病情逐漸好轉(zhuǎn)，使用替加環(huán)素共13 d，患者痊愈出院。

Reid等[13]采用替加環(huán)素治療了1例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的53歲女性UIT，同時(shí)伴有萬古霉素耐藥腸球菌肺炎，因發(fā)熱、意識(shí)模糊入院。體外藥敏試驗(yàn)顯示鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南西司他汀、哌拉西林他唑巴坦、鹽酸左氧氟沙星耐藥，對(duì)替加環(huán)素敏感，使用替加環(huán)素治療14 d后，尿培養(yǎng)及痰培養(yǎng)均轉(zhuǎn)為陰性，體溫降至正常。然而，患者臨床過程較為復(fù)雜，后因呼吸衰竭行機(jī)械通氣，痰培養(yǎng)再次檢出鮑曼不動(dòng)桿菌，替加環(huán)素對(duì)菌株的MIC值為2 mg/L，遂再次使用替加環(huán)素，治療5 d后尿培養(yǎng)再次檢出鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)替加環(huán)素敏感，MIC值為24 mg/L，提示需要警惕替加環(huán)素治療過程中可能逐漸產(chǎn)生鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥。

Gary等[14]采用替加環(huán)素治療了1例耐碳青霉烯類大腸埃希菌感染的70歲女性復(fù)雜性UIT，因排尿困難及恥骨上不適3 d入院。使用替加環(huán)素治療7 d后癥狀消失，但2周后患者再次出現(xiàn)癥狀，但尿培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌，體外藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)替加環(huán)素耐藥，對(duì)頭孢唑啉敏感，使用頭孢菌素治療10 d后，尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。

Gary等[14]還采用替加環(huán)素治療了1例耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌和多重耐藥產(chǎn)氣腸肝菌屬混合感染的老年男性復(fù)雜性UIT。使用替加環(huán)素200 mg，1次/d，治療第5天，復(fù)查尿培養(yǎng)肺炎克雷伯桿菌轉(zhuǎn)為陰性，治療第12天，復(fù)查尿培養(yǎng)產(chǎn)氣腸桿菌轉(zhuǎn)為陰性，療程共14 d。

在本病例中，體外藥敏試驗(yàn)顯示，屎腸球菌僅對(duì)萬古霉素、替加環(huán)素和利奈唑胺敏感。患者近期存在聽力下降，鹽酸萬古霉素可能會(huì)加重患者聽力障礙，利奈唑胺經(jīng)腎和非腎途徑消除，非腎清除率約占利奈唑胺總清除率的65%，利奈唑胺的組織穿透性較強(qiáng)，但主要集中在腦脊液、軟組織、皮下脂肪和肌肉組織，其他的還有滑液、滑膜、肌肉、疏質(zhì)骨、肺泡細(xì)胞和肺支氣管灌洗液，膽汁、房水、玻璃體[15]，而在泌尿系的穿透性尚無具體的文獻(xiàn)報(bào)道，考慮到UIT最常見的病原菌為腸桿菌科，不能排除患者是否同時(shí)存在腸桿科病原菌感染的情況下，替加環(huán)素較利奈唑胺抗菌譜更廣，同時(shí)MIC值相對(duì)于利奈唑胺更低，所以我們選擇了替加環(huán)素治療UIT。

替加環(huán)素治療UIT的機(jī)制尚不明確，這也是替加環(huán)素治療UIT受限的原因之一。有研究顯示，替加環(huán)素給藥4 h后膽囊(38倍)、肺(7.5倍)、結(jié)腸(2.3倍)的藥物濃度較高，而滑液(0.58倍)、骨骼(0.35倍)的藥物濃度較低，替加環(huán)素在泌尿系統(tǒng)各臟器組織的分布如何未提及[16]。替加環(huán)素進(jìn)入體內(nèi)后主要以原型及代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄，腎臟排泄為次要途徑[17-18]，僅15%～20%的替加環(huán)素以原型排出體外，導(dǎo)致替加環(huán)素在泌尿道濃度較低[19-20]，為7.5～11 mg/L，該濃度要比替加環(huán)素敏感的低抑菌濃度臨界值高很多倍[21]。同時(shí)藥物的活性可能建立在泌尿道特殊環(huán)境的基礎(chǔ)上，包括pH值、特殊電解質(zhì)的濃度和其他原因[22]。

關(guān)于替加環(huán)素的不良反應(yīng)也有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，目前報(bào)道替加環(huán)素較多的不良反應(yīng)包括胰腺炎(多以惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀，偶有以腹痛為首發(fā)癥狀)[23-26]、腹瀉[27]、凝血功能異常[28]，少見的不良反應(yīng)有膽汁性黃疸、惡性大皰性多形性紅斑等[29-30]。其中胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐最為常見。本例患者在治療過程中發(fā)生惡心、胃部不適，但在對(duì)癥治療后均能順利耐受治療，治療結(jié)束后復(fù)查肝腎功能均正常，表明只要對(duì)癥處理到位，大部分患者還是能夠耐受治療的。

綜上所述，替加環(huán)素可成功治療由產(chǎn)EBSL大腸埃希菌、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、耐碳青霉烯類大腸埃希菌、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌、多重耐藥產(chǎn)氣腸肝菌屬所致復(fù)雜UIT及尿膿毒癥。但未見替加環(huán)素治療腸球菌引起的復(fù)雜UIT的報(bào)道。

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(本文編輯：劉斯靜)

2016-11-03；

2016-12-01

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(1120140128)

袁勝芳(1990-)，女，河北張家口人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事感染性疾病診治研究。

*通訊作者。 E-mail：1469713257@qq.com

R691.3

B

1007-3205(2017)02-0241-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.02.031