氫在中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病中的應用進展

蔣 欣，尹春麗(綜述)，呂佩源(審校)(1.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 石家莊 050051；3.河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000)

·綜 述·

氫在中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病中的應用進展

蔣 欣1，2，尹春麗1，3(綜述)，呂佩源2*
(審校)(1.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 石家莊 050051；3.河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000)

氫；腦疾??；自身免疫疾病

氫(hydrogen,H)是宇宙中最簡單的元素，其分子——氫氣是一種無色、無味、無毒的氣體。氫氣在正常溫度和部分濃度(空氣中濃度<4.6%或在純氧中的濃度<4.1%)時，不易燃燒[1]。室溫下，100%飽和氫水僅可溶解氫1.6 ppm(0.8 mmol/L)[2]，且不被人體大量吸收，所以，既往人們一直認為它是一種無害的惰性氣體[3]，未引起重視。直到2007年日本醫(yī)科大學Ohsawa等[4]在《Nature Medicine》報道，動物呼吸2%的氫氣就可有效清除自由基(·OH)和過氧亞硝基陰離子(ONOO-)，顯著改善腦缺血再灌注損傷，由此引發(fā)了研究氫氣治療疾病的熱潮。迄今為止，研究者發(fā)現(xiàn)氫對許多疾病(各種器官和組織缺血、動脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性變疾病等)均具有保護作用，為其治療提供了新的方向?，F(xiàn)就目前氫在中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病中的應用綜述如下。

1 氫對腦血管病的治療作用

1.1 缺血性腦卒中 缺血性腦卒中占所有腦卒中的80%～85%，而溶栓及動脈介入治療可恢復血流，挽救半暗帶，避免持續(xù)性缺血形成壞死，但卻存在出血和缺血/再灌注損傷的風險。2007年Ohsawa等[4]應用大腦中動脈閉塞再灌注模型率先在國際上報道，呼吸氫氣可以減少局灶性腦缺血/再灌注大鼠腦梗死面積，顯著改善腦缺血/再灌注損傷，抑制氧化應激，起到腦保護作用；同時體外試驗證明氫溶解在液體中可以選擇性中和·OH和ONOO-，而對過氧化氫、超氧陰離子、一氧化氮無明顯作用。2011年Liu等[5]選擇同樣模型，但給藥方式改為腹腔注射富氫鹽水(hydroen-rich saline,HRS)，發(fā)現(xiàn)缺血6 h以內(nèi)腹腔注射HRS(1 mL/100 g)可明顯減少大鼠腦梗死面積和水腫，降低缺血腦區(qū)8-羥基脫氧鳥苷、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平，抑制半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase)3的活性。Ji等[6]采用四血管阻塞至全腦缺血模型研究，發(fā)現(xiàn)HRS可明顯改善海馬存活細胞數(shù)量，降低核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、TNF-α、MDA和caspase-3這些標志物的表達，從而緩解短暫性全腦缺血/再灌注損傷時的氧化應激反應和炎癥反應。Nagatani等[7]研究發(fā)現(xiàn)呼吸氫氣能提高全腦缺血小鼠7 d存活率(從8.3%提高到50%)，減少海馬神經(jīng)細胞損傷、自噬數(shù)量及腦水腫，同時腦組織氧化應激指標8-羥基-2’-脫氧鳥苷和MDA明顯降低。

2012年Li等[8]選用SD大鼠永久性大腦中動脈閉塞致局灶性腦缺血模型進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRS腹腔注射可以劑量依賴性地減少腦梗死體積，改善神經(jīng)功能，增加內(nèi)源性抗氧化酶的活性，降低氧化產(chǎn)物水平及炎性細胞因子的水平，認為HRS可能通過減少氧化應激和炎癥反應，對永久性局灶性腦缺血產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。而臨床方面，Ono 等[9]開展了一項對比單獨使用依達拉奉和聯(lián)合HRS治療急性腦干梗死的臨床研究，通過磁共振彌散成像和表觀彌散系數(shù)等檢測指標，發(fā)現(xiàn)依達拉奉及HRS聯(lián)合治療可改善腦干梗死，且沒有任何不良反應。

高血糖或糖尿病是腦缺血后出血轉(zhuǎn)化的重要誘因。Chen等[10]采用大腦中動脈閉塞大鼠模型檢測了氫氣對這類損傷的作用，在腦缺血15 min時給予腹腔注射50%葡萄糖(6 mL/kg)，缺血90 min后再灌注并同時呼吸氫氣2 h，結(jié)果顯示呼吸氫氣能有效降低缺血和出血體積，改善神經(jīng)功能，并可減少氧化應激產(chǎn)物和基質(zhì)金屬蛋白酶9的水平。說明呼吸氫氣對高血糖誘導腦缺血后出血損傷有保護作用。

1.2 出血性腦卒中 出血性腦卒中常比缺血性腦卒中更加兇險，而蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)更為兇險，往往嚴重危及患者生命。2011年Manaenko等[11]對CD1雄性小鼠右基底節(jié)注射細菌性膠原酶誘導腦出血，發(fā)現(xiàn)在出血后24 h吸入氫氣可明顯減少腦水腫程度，改善神經(jīng)功能；而出血后72 h，差異無統(tǒng)計學意義。因此認為，吸入氫氣對腦出血存在急性腦保護作用，而因中性粒細胞浸潤和小膠質(zhì)細胞激活在出血72 h后才到達高峰，此時氫氣不足以拮抗氧化應激，故不具有持續(xù)作用。此后他們的團隊通過新的研究發(fā)現(xiàn)腦出血時肥大細胞激活的Lyn激酶磷酸化水平提高，胰酶釋放增加，肥大細胞脫顆粒增加，而氫氣可以降低上述改變，抑制血腦屏障的破壞，并改善神經(jīng)行為功能[12]。說明氫氣可能是通過阻斷肥大細胞激活對腦出血發(fā)揮治療作用的。

Zhan等[13]研究發(fā)現(xiàn)呼吸氫氣對大鼠SAH導致的腦水腫、血腦屏障破壞、神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)功能下降有治療作用，而這些作用和氧化損傷減少有關(guān)。Hong等[14]研究證實HRS可能部分通過Akt/GSK3β通路，緩解SAH后早期腦損傷，減輕神經(jīng)元凋亡和改善神經(jīng)功能預后。Shao等[15]研究同樣發(fā)現(xiàn)，腹腔注射HRS可以減少SAH導致的腦損傷，改善大鼠神經(jīng)行為學，證實HRS可能部分通過抑制NF-κB通路和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體通路等炎癥信號通路，減少腦組織炎癥反應來發(fā)揮腦保護作用。

腦血管痙攣是SAH一個常見的嚴重并發(fā)癥。Hong等[16]研究證實HRS顯著改善SAH后神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)局，改善SAH后基底動脈血管痙攣。此外，發(fā)現(xiàn)HRS可以降低脂質(zhì)過氧化水平，升高抗氧化酶活性，降低基底動脈的炎性細胞因子水平，即HRS可能是部分通過減少血管炎癥和氧化應激反應發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

而在臨床方面，日前日本國防醫(yī)學院正在進行一項大規(guī)模雙盲隨機安慰劑臨床對照研究[17]，他們將比較聯(lián)合應用HRS和硫化鎂與單純顱內(nèi)注射硫酸鎂相比是否對腦血管瘤破裂引起的SAH具有確切治療效果，若這一研究如果成功，將不僅給SAH治療帶來了新的治療模式，而且可首次給氫氣臨床治療效果提供明確依據(jù)，這一研究結(jié)果必然會成為氫氣醫(yī)學研究歷史上重要里程碑。

2 氫對神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的治療作用

隨著年齡的增加，老齡化必然會使神經(jīng)退行性疾病患者增加。氧化應激和炎癥反應是阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)等神經(jīng)退行性疾病的基本病理生理過程。

2.1 AD AD又稱為老年性癡呆，最初表現(xiàn)為記憶力減退，是目前最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其病理特征是異常折疊蛋白如β淀粉樣蛋白和Tau蛋白聚集沉積，導致腦組織氧化和炎癥損傷，這些損傷進一步造成神經(jīng)元能量代謝障礙和突觸功能紊亂。Li等[18]率先將HRS應用于腦室內(nèi)注射amyloid β(Aβ)誘導AD大鼠模型，研究結(jié)果證實腹腔注射HRS可改善AD大鼠學習、記憶能力和運動功能，同時降低腦組織MDA、4-羥基壬烯醛、IL-6、TNF-α和神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白，HRS可顯著減少Aβ誘導的氧化應激損傷蛋白及炎癥標志物的表達，從而達到對AD的治療作用。此后Wang等[19]進一步研究證實HRS可降低腦組織IL-1β、8-羥基脫氧鳥苷的水平及c-Jun氨基末端激酶、NF-κB的活化，HRS可減少Aβ誘導的炎癥及氧化應激反應，可能是通過抑制c-Jun氨基末端激酶及NF-κB通路的激活起作用的。

2.2 PD PD最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元變性死亡，導致中樞運動系統(tǒng)功能障礙。這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與。神經(jīng)毒劑6羥基多巴和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶能通過活性氧產(chǎn)生選擇性破壞DA神經(jīng)元，經(jīng)常作為制備動物PD模型的藥物。

Fu等[20]發(fā)現(xiàn)，飲用50%飽和氫水能夠預防6羥基多巴誘導的PD模型大鼠的黑質(zhì)紋狀體變性，通過對甲基苯丙胺誘導的行為學改變和酪氨酸羥化酶染色結(jié)果的分析，認為氫能防止DA神經(jīng)元的丟失及功能下降，最終延緩PD的發(fā)生和發(fā)展。同年，F(xiàn)ujita等[21]研究結(jié)果表明，飲用含氫水對1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導的小鼠PD模型同樣具有相似的作用，有趣的是對濃度依賴性進行分析，發(fā)現(xiàn)氫濃度低至0.08 ppm(0.04 mmol/L)與飽和氫水1.5 ppm(0.75 mmol/L)的效果幾乎相同，這表明氫的作用之強大，在日常生活中，飲用低濃度氫水仍然可以有效防止或減少氧化應激和神經(jīng)退行性疾病的風險。

在臨床上，一項針對PD患者安慰劑對照的隨機、雙盲、平行對照的臨床研究(PD患者連續(xù)48周每天飲用1 L氫水)結(jié)果顯示氫水組統(tǒng)一帕金森病評分量表(Unified Parkinson disease Rating Scale,UPDRS)得分改善，而安慰劑組結(jié)果繼續(xù)惡化，證實飲用氫水安全、耐受性良好，并能顯著改善PD患者的生活質(zhì)量[22]。最新研究對不同時間點39項帕金森病調(diào)查表(the 39-item Parkinson Disease Questionnaire,PDQ-39)和PD改良Hoehn-Yahr分級進行調(diào)查分析，而這項研究的結(jié)果將確定氫水的安全性和耐受性，進一步證實氫氣是否可以改善PD患者癥狀[23]。

3 一氧化碳中毒腦損傷及遲發(fā)性腦病

急性一氧化碳(carbon monoxide,CO)中毒是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷為主的全身性疾病，有3%～30%的患者于中毒癥狀緩解后，經(jīng)過“假愈期”(3～240 d)后再次出現(xiàn)嚴重的腦損傷，稱為遲發(fā)性腦病(delayed neuropathological sequelae, DNS)。目前認為急性CO中毒腦損傷及DNS與自由基損傷、氧化應激、細胞凋亡以及免疫損傷等密切相關(guān)。2011年Sun等[24]研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射HRS可顯著降低CO中毒DNS大鼠模型腦組織髓鞘堿性蛋白的水平，減少小膠質(zhì)細胞的激活，減少DNA氧化，抑制促炎細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，同時提高大鼠的認知功能；HRS可以作為一種新型和替代療法治療CO中毒DNS患者，其治療作用可能與抗氧化和抗炎作用有關(guān)。Wang等[25]研究表明腹腔注射HRS，可以降低急性CO中毒所致腦組織神經(jīng)元死亡，提高腦組織和血清的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性，降低MDA水平；同時還發(fā)現(xiàn)HRS可減輕CO中毒所致的髓鞘損傷，使巨噬細胞和細胞因子浸潤減少，巨噬細胞炎性蛋白1α和細胞間黏附分子1表達水平降低。HRS可改善CO中毒后腦損傷，其保護機制可能與抗氧化及減輕免疫炎癥損傷等相關(guān)。次年該團隊研究進一步證實HRS可改善急性CO中毒大鼠認知功能障礙，降低壞死、凋亡和細胞自噬的程度；此外，HRS還可降低大鼠血清和腦組織中的鐵含量，并增加血清銅與自由基代謝的含量，認為HRS的保護機制可能是通過影響體內(nèi)微量元素來減少氧化損傷發(fā)揮作用的[26]。

4 氫對自身免疫性腦脊髓疾病的保護

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)慢性炎性脫髓鞘為主要病理過程的自身免疫疾病，病因不清，可能與病毒感染、自身免疫反應、遺傳及環(huán)境等多種因素相關(guān)。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)是經(jīng)典的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病動物模型，其發(fā)病機制與MS有相似之處，是研究 MS發(fā)病機制及研發(fā)新型藥物的重要工具。Zhao等[27]建立了EAE小鼠模型，并設(shè)立富氫水(hydrogen-rich water,HRW)低劑量組0.36 mmol/L及高劑量組0.89 mmol/L，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)預防性給予HRW灌胃(20 mL/kg，2次/d)均可延緩EAE發(fā)病，降低最高行為學評分，而癥狀發(fā)作后給予高劑量HRW灌胃仍可降低疾病嚴重程度、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤及脫髓鞘。因此，HRW治療MS具有很大潛力。

5 氫對腦、脊髓外傷的保護

5.1 腦外傷 創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)可以導致腦水腫、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，出現(xiàn)遠期的學習能力和記憶力下降，氧化應激可能是導致這些改變的重要因素。Ji等[28]研究發(fā)現(xiàn)TBI大鼠吸入2%氫氣可減少腦組織氧化應激產(chǎn)物，提高抗氧化酶活性，從而改善腦水腫，降低血腦屏障通透性，減輕神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。此后，該團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射HRS也可通過減少氧化應激發(fā)揮對腦外傷的保護作用，并且存在劑量依賴性[29]。同年Hou等[30]研究了HRS對液壓沖擊傷大鼠的腦保護作用，結(jié)果顯示HRS可降低MDA、提高沉默信息調(diào)節(jié)因子2和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，同時改善輕微腦外傷后的認知功能。這些結(jié)果表明，HRS可保護腦外傷后輕度創(chuàng)傷性腦損傷，減少氧化應激，改善大腦突觸可塑性。

5.2 脊髓外傷及損傷 脊髓外傷與TBI類似，其發(fā)病機制可能與氧化應激和炎癥反應有關(guān)。2010年Chen等[31]首先證明HRS可治療脊髓損傷，給予急性脊髓挫傷模型大鼠腹腔注射HRS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRS可明顯減少細胞凋亡的數(shù)量、抑制氧化應激反應；另外，還可改善脊髓損傷大鼠運動功能、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放?？傊?，HRS可能是通過減少氧化應激反應發(fā)揮急性脊髓損傷神經(jīng)保護作用的。Wang等[32]利用Allen法制備的急性脊髓損傷大鼠模型，于損傷后0.5、1、2、4、8、12、24 h，然后每天1次，共持續(xù)2周，將HRS通過導管注入到蛛網(wǎng)膜下腔(0.25 mL/kg)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRS可顯著減少細胞死亡、炎癥細胞浸潤、血清MDA含量和caspase-3免疫反應，同時降低血清SOD活性和降鈣素基因相關(guān)肽的免疫反應性，改善脊髓損傷大鼠后肢的運動功能。因此，在急性脊髓損傷2周內(nèi)注射HRS可有效修復脊髓損傷。

6 展 望

氫的大量研究表明，氫可以通過抗炎、抗氧化、抗凋亡及調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導等機制對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)揮預防和治療作用。然而目前的研究多局限于基礎(chǔ)動物模型研究，且動物模型單一，尚需研究者們進行更多的試驗以便探索其合適的給藥時機、方式、劑量、藥物療效及作用機制等。相信隨著研究者的廣泛關(guān)注及大量研究的不斷探索，具有制備容易、價格便宜、可以在日常醫(yī)療中有效實踐等優(yōu)點的氫，勢必會作為一個有效神經(jīng)保護藥廣泛應用于臨床。

[1] Ohta S. Molecular hydrogen as a novel antioxidant:overview of the advantages of hydrogen for medical applications[J]. Methods Enzymol,2015,555:289-317.

[2] Ohno K,Ito M,Ichihara M,et al. Molecular hydrogen as an emerging therapeutic medical gas for neurodegenerative and other diseases[J]. Oxid Med Cell Longev,2012,2012:353152.

[3] Ohta S. Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas:initiation,development and potential of hydrogen medicine[J]. Pharmacol Ther,2014,144(1):1-11.

[4] Ohsawa I,Ishikawa M,Takahashi K,et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals[J]. Net Med,2007,13(6):688-694.

[5] Liu Y,Liu W,Sun X,et al. Hydrogen saline offers neuroprotection by reducing oxidative stress in a focal cerebral ischemia-reperfusion rat model[J]. Med Gas Res,2011,1(1):15.

[6] Ji Q,Hui K,Zhang L,et al. The effect of hydrogen-rich saline on the brain of rats with transient ischemia[J]. J Surg Res,2011,168(1):e95-101.

[7] Nagatani K,Wada K,Takeuchi S,et al. Effect of hydrogen gas on the survival rate of mice following global cerebral ischemia[J]. Shock,2012,37(6):645-652.

[8] Li J,Dong Y,Chen H,et al. Protective effects of hydrogen-rich saline in a rat model of permanent focal cerebral ischemia via reducing oxidative stress and inflammatory cytokines[J]. Brain Res,2012,1486:103-111.

[9] Ono H,Nishijima Y,Adachi N,et al. Improved brain MRI indices in the acute brain stem infarct sites treated with hydroxyl radical scavengers,Edaravone and hydrogen,as compared to Edaravone alone. A non-controlled study[J]. Med Gas Res,2011,1(1):12.

[10] Chen CH,Manaenko A,Zhan Y,et al. Hydrogen gas reduced acute hyperglycemia-enhanced hemorrhagic transformation in a focal ischemia rat model[J]. Neuroscience,2010,169(1):402-414.

[11] Manaenko A,Lekic T,Ma Q,et al. Hydrogen inhalation is neuroprotective and improves functional outcomes in mice after intracerebral hemorrhage[J]. Acta Neurochir Suppl,2011,111:179-183.

[12] Manaenko A,Lekic T,Ma Q,et al. Hydrogen inhalation ameliorated mast cell-mediated brain injury after intracerebral hemorrhage in mice[J]. Crit Care Med,2013,41(5):1266-1275.

[13] Zhan Y,Chen C,Suzuki H,et al. Hydrogen gas ameliorates oxidative stress in early brain injury after subarachnoid hemorrhage in rats[J]. Crit Care Med,2012,40(4):1291-1296.

[14] Hong Y,Shao A,Wang J,et al. Neuroprotective effect of hydrogen-rich saline against neurologic damage and apoptosis in early brain injury following subarachnoid hemorrhage:possible role of the Akt/GSK3β signaling pathway[J]. PLoS One,2014,9(4):e96212.

[15] Shao A,Wu H,Hong Y,et al. Hydrogen-rich saline attenuated subarachnoid hemorrhage-induced early brain injury in rats by suppressing inflammatory response:possible involvement of NF-κB pathway and NLRP3 inflammasome[J]. Mol Neurobiol,2016,53(5):3462-3476.

[16] Hong Y,Guo S,Chen S,et al. Beneficial effect of hydrogen-rich saline on cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in rats[J]. J Neurosci Res,2012,90(8):1670-1680.

[17] Takeuchi S,Mori K,Arimoto H,et al. Effects of intravenous infusion of hydrogen-rich fluid combined with intra-cisternal infusion of magnesium sulfate in severe aneurysmal subarachnoid hemorrhage:study protocol for a randomized controlled trial[J]. BMC Neurol,2014,14:176.

[18] Li J,Wang C,Zhang JH,et al. Hydrogen-rich saline improves memory function in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease by reduction of oxidative stress[J]. Brain Res,2010,1328:152-161.

[19] Wang C,Li J,Liu Q,et al. Hydrogen-rich saline reduces oxidative stress and inflammation by inhibit of JNK and NF-κB activation in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease[J]. Neurosci Lett,2011,491(2):127-132.

[20] Fu Y,Ito M,Fujita Y,et al. Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson′s disease[J]. Neurosci Lett,2009,453(2):81-85.

[21] Fujita K,Seike T,Yutsudo N,et al. Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neuronal loss in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson′s disease[J]. PLoS One,2009,4(9):e7247.

[22] Yoritaka A,Takanashi M,Hirayama M,et al. Pilot study of Hztherapy in Parkinson's disease:a randomized double-blind placebo-controlled trial[J]. Mov Disord,2013,28(6):836-839.

[23] Yoritaka A,Abe T,Ohtsuka C,et al. A randomized double-blind multi-center trial of hydrogen water for Parkinson′s disease:protocol and baseline characteristics[J]. BMC Neurol,2016,16:66.

[24] Sun Q,Cai J,Zhou J,et al. Hydrogen-rich saline reduces delayed neurologic sequelae in experimental carbon monoxide toxicity[J]. Crit Care Med,2011,39(4):765-769.

[25] Wang W,Li Y,Ren J,et al. Hydrogen rich saline reduces immune-mediated brain injury in rats with acute carbon monoxide poisoning[J]. Neurol Res,2012,34(10):1007-1015.

[26] Wang W,Tian L,Li Y,et al. Effects of hydrogen-rich saline on rats with acute carbon monoxide poisoning[J]. J Emerg Med,2013,44(1):107-115.

[27] Zhao M,Liu MD,Pu YY,et al. Hydrogen-rich water improves neurological functional recovery in experimental autoimmune encephalomyelitis mice[J]. J Neuroimmunol,2016,294:6-13.

[28] Ji X,Liu W,Xie K,et al. Beneficial effects of hydrogen gas in a rat model of traumatic brain injury via reducing oxidative stress[J]. Brain Res,2010,1354:196-205.

[29] Ji X,Tian Y,Xie K,et al. Protective effects of hydrogen-rich saline in a rat model of traumatic brain injury via reducing oxidative stress[J]. J Surg Res,2012,178(1):e9-16.

[30] Hou Z,Luo W,Sun X,et al. Hydrogen-rich saline protects against oxidative damage and cognitive deficits after mild traumatic brain injury[J]. Brain Res Bull,2012,88(6):560-565.

[31] Chen C,Chen Q,Mao Y,et al. Hydrogen-rich saline protects against spinal cord injury in rats[J]. Neurochem Res,2010,35(7):1111-1118.

[32] Wang JL,Zhang QS,Zhu KD,et al. Hydrogen-rich saline injection into the subarachnoid cavity within 2 weeks promotes recovery after acute spinal cord injury[J]. Neural Regen Res,2015,10(6):958-964.

(本文編輯：許卓文)

2017-01-09；

2017-02-20

蔣欣(1981-)，女，河北石家莊人，河北省人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學博士研究生，從事腦血管病、認知功能障礙診治研究。

*通訊作者。E-mail:peiyuanlu@163.com

R742

A

1007-3205(2017)04-0492-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.032