熱毒寧注射液不良反應(yīng)影響因素的Logistic回歸分析

王 絢，許 靜，徐 進(jìn)（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008）

熱毒寧注射液不良反應(yīng)影響因素的Logistic回歸分析

王 絢＊，許 靜，徐 進(jìn)#（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008）

目的：了解臨床使用熱毒寧注射液發(fā)生藥品不良反應(yīng)（ADR）的可疑影響因素，為指導(dǎo)臨床安全、合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。方法：通過檢索維普、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫2005年1月－2015年6月熱毒寧注射液所致ADR的病例報道，采用多因素Logistic回歸分析方法，對患者使用熱毒寧注射液的臨床特點(diǎn)及影響熱毒寧注射液的ADR相關(guān)因素進(jìn)行研究。結(jié)果：檢索到176例病例。熱毒寧注射液ADR累及器官/系統(tǒng)主要為皮膚及其附件損害（42.61%），其次為全身性ADR（24.43%）、消化系統(tǒng)ADR（13.64%）等。熱毒寧注射液ADR的主要影響因素包括患者性別、年齡、過敏史、既往患病史、合并用藥、劑量、靜脈滴注速度等。結(jié)論：熱毒寧注射液的ADR可能與患者的年齡、過敏史、靜脈滴注速度、合并用藥等有關(guān)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)仔細(xì)詢問患者既往過敏史和用藥史，辨證論治、合理用藥，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，增強(qiáng)預(yù)防意識，以減少ADR的發(fā)生。

熱毒寧注射液；藥品不良反應(yīng)；影響因素；Logistic回歸分析

熱毒寧注射液由金銀花、梔子和青蒿三味常用中藥精制而成，屬于國家二類新藥，具有清熱、疏風(fēng)、解毒的功效，臨床上退熱作用迅速、抗病毒效果顯著[1]，主要用于外感風(fēng)熱所致感冒、咳嗽、高熱不退、上呼吸道感染等癥。近年來，隨著熱毒寧注射液在臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（ADR）明顯增多[2]。已有一些針對熱毒寧注射液ADR發(fā)生相關(guān)因素的研究報道，如黎明全等[3]采用單因素及多因素條件Logistic回歸模型，分析熱毒寧注射液ADR發(fā)生的可能影響因素，但尚缺乏熱毒寧注射液ADR發(fā)生相關(guān)因素的系統(tǒng)性分析。本文通過檢索醫(yī)藥期刊文獻(xiàn)，收集了176例熱毒寧注射液ADR病例，對影響ADR的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，以期為熱毒寧注射液的安全、合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：025-83117533。E-mail：xuan_jeanne@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：025-83117223。E-mail：xujin_cn@163.com刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫2005年1月－2015年6月期間熱毒寧注射液致ADR的報道。檢索任意字段包括“熱毒寧注射液”和“ADR”；主題詞不含綜述或進(jìn)展，篇名不含經(jīng)驗(yàn)或總結(jié)，選擇精確方式檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）熱毒寧注射液ADR的病例報道；（2）報道需詳細(xì)記載患者性別、年齡、過敏史、原發(fā)疾病、單次用藥劑量、用藥途徑、合并用藥、臨床表現(xiàn)、臨床診斷和預(yù)后情況等影響熱毒寧注射液ADR的相關(guān)因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未能詳細(xì)記載熱毒寧注射液ADR的相關(guān)要素，2項(xiàng)或以上信息記載不詳?shù)奈墨I(xiàn)；（2）熱毒寧注射液ADR的綜述、理論探討或二次文獻(xiàn)分析；（3）涉嫌一稿多投或抄襲的文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

1.2.1 因變量 因變量X為熱毒寧注射液ADR的類型，分別為皮膚及其附件損害、全身性ADR、神經(jīng)系統(tǒng)ADR、消化系統(tǒng)ADR、呼吸系統(tǒng)ADR和心血管系統(tǒng)ADR。

1.2.2 自變量 自變量Y為熱毒寧注射液發(fā)生ADR的可能影響因素，分別為年齡、性別、民族、既往患病史、藥物過敏史、有無合并其他疾病、有無合并其他藥物、用藥總天數(shù)、單次用藥劑量、溶劑選擇、單次溶劑的劑量、靜脈滴注速度及發(fā)生ADR的時間。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，先用單因素分析對自變量進(jìn)行篩選，以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，再將有統(tǒng)計意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，得出熱毒寧注射液ADR的影響因素數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析

2.1.1 資料的一般情況 176例熱毒寧注射液ADR病例報告中，男性98例，女性78例；年齡最大者58歲[4]，最小者2個月[5]，3歲以下92例（52.27%），4～10歲49例（27.84%），11～20歲15例（8.52%），21～30歲10例（5.68%），31～40歲5例（2.84%），41歲以上5例（2.84%）。

2.1.2 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 熱毒寧注射液致ADR累及皮膚及其附件、全身性、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等器官/系統(tǒng)，其中皮膚及其附件損害構(gòu)成比最高（42.61%），主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和斑丘疹等，其次為全身性ADR和消化系統(tǒng)ADR，具體見表1。

表1 熱毒寧注射液ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 1 Organs/systems and clinical manifestations of ADR induced by Reduning injection

2.2 熱毒寧注射液ADR影響因素Logistic回歸分析

熱毒寧注射液ADR影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果見表2。

3 討論

3.1 熱毒寧注射液ADR與患者性別關(guān)聯(lián)性評價

研究發(fā)現(xiàn)，男性患者發(fā)生皮膚及其附件損害（OR＝0.658，P＝0.002）和消化系統(tǒng)ADR（OR＝3.956，P＝0.042）的可能性大于女性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻(xiàn)[6]調(diào)查結(jié)果基本一致，可能與男性對熱毒寧注射液致敏原的敏感性較高有關(guān)。

3.2 熱毒寧注射液ADR與患者年齡關(guān)聯(lián)性評價

經(jīng)Logistic回歸篩選得出，年齡是發(fā)生皮膚及其附件損害（OR＝5.042，P＝0.005）及全身性ADR（OR＝1.019，P＝0.009）的危險因素。統(tǒng)計顯示，年齡呈邊緣性和傾向性分布，病例報告以兒童為主，主要集中在6歲以下患者，該年齡段ADR發(fā)生率與6歲以上患者相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與國內(nèi)同類研究結(jié)果[7-9]相似。兒童是熱毒寧注射液ADR的高發(fā)群體，可能與其易患呼吸系統(tǒng)疾病，臨床較多使用熱毒寧注射液治療有關(guān)。兒童處于特殊生理時期，自身機(jī)體尚未發(fā)育完全，藥物在體內(nèi)代謝慢于成人，更易產(chǎn)生藥物蓄積。同時，低年齡段患者皮膚較高年齡段患者薄，皮膚細(xì)嫩，更易受損傷[10]。

表2 熱毒寧注射液ADR影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果Tab 2 Logistic regression analysis of influential factors of ADR induced by Reduning injection

3.3 熱毒寧注射液ADR與患者過敏史和既往患病史關(guān)聯(lián)性評價

熱毒寧注射液發(fā)生皮膚及其附件損害（OR＝4.315，P＝0.041）與藥物過敏史有關(guān)，提示過敏史每增加一個數(shù)量級，發(fā)生ADR的危險性是上一數(shù)量級的431.5%，過敏史可視為“危險因素”[11]。熱毒寧注射液發(fā)生ADR的原因可能是因?yàn)榻疸y花中的綠原酸是一種半抗原，具有很強(qiáng)的致敏原作用，可引起變態(tài)反應(yīng)，通過與蛋白質(zhì)上的氨基結(jié)合形成免疫原性復(fù)合物而致敏[12-13]，且藥用輔料吐溫80也具有顯著的致敏作用。提示臨床用藥前一定要仔細(xì)詢問患者是否有藥物過敏史，有過敏史或過敏體質(zhì)的患者盡量避免使用，及時排除潛在的用藥風(fēng)險，減少ADR發(fā)生的可能性?；颊叩募韧疾∈罚∣R＝1.087，P＝0.018）是發(fā)生呼吸系統(tǒng)ADR的顯著影響因素，可能由于患者既往患病史對身體機(jī)能產(chǎn)生一定的影響，造成對藥物的代謝和耐受力降低，較易出現(xiàn)過敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)ADR等[14]。

3.4 熱毒寧注射液ADR與用藥劑量關(guān)聯(lián)性評價

熱毒寧注射液發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)ADR（OR＝2.018，P＝0.047）及心血管系統(tǒng)ADR（OR＝1.115，P＝0.001）與劑量有關(guān)。提示隨著劑量的增加，神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)ADR發(fā)生的危險性增大。熱毒寧注射液說明書尚未標(biāo)注3歲以下兒童的用法用量，且各年齡層次無精確劑量，臨床給藥劑量仍為粗放模式，隨意性較大。若極量用藥則會相對提高患者單次藥物濃度，增加用藥風(fēng)險。因此，臨床用藥應(yīng)盡量避免超劑量用藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)及時修改完善藥品說明書，切實(shí)保障公眾用藥安全。

3.5 合并用藥的關(guān)聯(lián)性評價

合并用藥對消化系統(tǒng)（OR＝1.157，P＝0.012）ADR和全身性ADR（OR＝2.468，P＝0.021）會產(chǎn)生顯著性影響，與前期研究相符。熱毒寧注射液藥性寒涼，抗菌藥物按照中醫(yī)理論也屬于寒涼藥物范疇[15]，若臨床治療時合并使用這兩類藥物，較易損傷患者的脾胃功能，導(dǎo)致胃腸系統(tǒng)ADR的發(fā)生。中藥注射液成分復(fù)雜，內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定，與其他藥物聯(lián)用時易出現(xiàn)pH改變、色澤加深等。劉會茹等[16]發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液與注射用炎琥寧存在配伍禁忌，兩種藥物混合使用時立即出現(xiàn)沉淀，并有不同程度的絮狀物析出。提示臨床應(yīng)盡量避免聯(lián)用存在配伍禁忌的藥物，若需聯(lián)用應(yīng)沖洗輸液管或更換輸液器并保持一定時間間隔[17]。

3.6 熱毒寧注射液ADR與靜脈滴注速度的關(guān)聯(lián)性評價

熱毒寧注射液發(fā)生皮膚及其附件損害（OR＝17.083，P＝0.024）、全身性 ADR（OR＝11.845，P＝0.019）和消化系統(tǒng)ADR（OR＝0.738，P＝0.036）與靜脈滴注速度有關(guān)，與既往研究報道相符。黎明全等[3]通過巢式病例對照設(shè)計，發(fā)現(xiàn)滴注速度是熱毒寧注射液ADR發(fā)生的影響因素（估計系數(shù)顯著不為0，P＝0.043）。滴注速度過快則藥物局部濃度過高，易使不溶性微粒在毛細(xì)血管內(nèi)聚集，填塞毛細(xì)血管而致頭暈、疼痛、刺激性皮炎等；滴注速度過慢，中藥注射液易發(fā)生水解、氧化、變色等而導(dǎo)致ADR[18]。由此可見，滴注速度必須根據(jù)患者年齡、病情、藥物性質(zhì)、輸液總量、輸液目的等多方面因素確定。一般情況下，推薦成年人滴注速度為40～60滴/min，兒童和老年患者滴注速度則相應(yīng)減慢。

3.7 熱毒寧注射液辨證論治分析

念其濱等[11]分析“辨證論治準(zhǔn)確程度”是中藥注射劑ADR發(fā)生的“保護(hù)因素”，提示辨證論治準(zhǔn)確程度越高，發(fā)生ADR的幾率越小。熱毒寧注射液主治外感風(fēng)熱，用于熱證，不適用于畏寒發(fā)熱等寒涼型病癥或體質(zhì)的患者，否則容易發(fā)生腹痛、腹瀉或胃脘痛等ADR。提示臨床上應(yīng)正確掌握熱毒寧注射液的適應(yīng)證，遵循辨證論治的診療規(guī)律，切不可盲目濫用。

4 結(jié)語

本文顯示，患者年齡、性別、既往患病史、過敏史、用藥劑量、合并用藥、靜脈滴注速度、辨證論治準(zhǔn)確程度等因素對熱毒寧注射液ADR的發(fā)生有一定影響，Logistic回歸分析結(jié)果較為科學(xué)可信。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度重視危險因素與ADR的關(guān)聯(lián)性，臨床用藥需注意：（1）用藥前認(rèn)真詢問患者過敏史和用藥史，特別是中藥注射劑過敏史，對過敏體質(zhì)、特異性體質(zhì)或高敏體質(zhì)者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，權(quán)衡利弊。（2）在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下辨證論治，按照藥品說明書規(guī)范合理用藥，慎配伍用藥，避免滴注速度過快、長期用藥及超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、超濃度用藥等超說明書用藥的情況[19]。（3）即用即配，避免不溶性顆粒增多影響藥液質(zhì)量[20]。（4）注射前后沖管或更換輸液器是降低ADR的重要環(huán)節(jié)，可保持導(dǎo)管通暢，避免藥液刺激局部血管，防止不相容藥物和液體的混合。（5）加強(qiáng)用藥過程監(jiān)護(hù)，尤其是密切關(guān)注用藥后30 min內(nèi)患者的反應(yīng)，動態(tài)了解患者用藥情況，同時避免忽略遲發(fā)型ADR[21]，并注意個體差異性。一旦出現(xiàn)異常，立即停藥并對癥處理，以減少ADR的損傷。

本研究尚存在一些不足，如樣本數(shù)量有限，多中心、大樣本的醫(yī)院集中監(jiān)測較少；文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，統(tǒng)計結(jié)果可能存在一定程度偏倚；篩選因素不夠多，可能漏掉一些ADR的危險因素。今后可進(jìn)一步擴(kuò)大觀察樣本，進(jìn)行更大范圍的前瞻性研究；并開展藥品上市后安全性再評價，更加客觀全面地反映熱毒寧注射液的安全性。同時，熱毒寧注射液引起的ADR類型究竟與何種成分有關(guān)，其機(jī)制如何，也有待進(jìn)一步的探討。

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（編輯：李 勁）

Logistic Regression Analysis of Influential Factors of ADR Induced by Reduning Injection

WANG Xuan，XU Jing，XU Jin（Dept.of Pharmacy，Nanjing Children’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210008，China）

OBJECTIVE：To investigate the suspected influential factors of ADR induced by Reduning injection，and to provide scientific evidence for safe and rational drug use in the clinic.METHODS：ADR reports induced by Reduning injection during Jan. 2005-Jun.2015 were retrieved from VIP，CJFD and Wangfang database.Logistic regression multiple factor analysis was used to study clinical characteristics of Reduning injection and influential factors of ADR induced by Reduning injection.RESULTS：176 cases were selected.Main ADR induced by Reduning injection was lesion of skin and its appendents（42.61%），followed by systemic ADR（24.43%），digestive system ADR（13.64%），etc.The main influential factors were gender，age，allergy history，past medical history，drug combination，dose and intravenous drip rate，etc.CONCLUSIONS：ADR induced by Reduning injection may be related to age，allergy history，intravenous drip rate，drug combination，etc.Medical staff should carefully inquiry previous history of allergy and medication，implement individualized treatment dialectically，strengthen medication monitoring，enhance the awareness of prevention to reduce the occurrence of ADR.

Reduning injection；ADR；Influential factors；Logistic regression analysis

R969.3

A

1001-0408（2017）02-0194-04

2016-02-14

2016-04-03）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.13