難治性高血壓治療方案新進(jìn)展

雷雅婷

摘要：難治性高血壓不同于一般高血壓，有其特殊性和復(fù)雜性，是導(dǎo)致心腦血管病發(fā)病率和病死率的主要原因之一，如不及時(shí)治療，將進(jìn)一步加重動(dòng)脈硬化、導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、腎衰和失明。難治性高血壓的治療包括生活方式調(diào)節(jié)、藥物治療、介入治療腎交感神經(jīng)消融治療、手術(shù)治療以及醫(yī)療器械治療，本文就近幾年難治性高血壓的病因，聯(lián)合藥物治療原則，介入及手術(shù)方案新進(jìn)展進(jìn)行綜述介紹。

關(guān)鍵詞：難治性高血壓；病因；藥物治療；腎交感神經(jīng)消融治療

難治性高血壓是高血壓中的一種特殊類型，又被稱為抵抗性高血壓或抗高血壓治療抵抗。高血壓是一個(gè)主要的公共健康問題，是腦血管病的首要危險(xiǎn)因素。在高血壓患者中的比例為15%～20%。一般高血壓經(jīng)藥物治療后，能將患者的血壓能控制在一個(gè)滿意的水平，而難治性高血壓患者在改變生活規(guī)律和方式的基礎(chǔ)上，服用不同機(jī)制的3種降壓藥物（包含利尿劑）后，血壓仍高于目標(biāo)水平≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或者至少需服用4種降壓藥物才能使患者的血壓達(dá)標(biāo)[1]。難治性高血壓患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，包括腦卒中、慢性腎功能衰竭、主動(dòng)脈瘤、心房顫動(dòng)、心肌梗死、慢性心力衰竭、猝死。

1難治性高血壓病

1. 1 繼發(fā)性高血壓，常繼發(fā)于以下疾病 腎實(shí)質(zhì)病變、原發(fā)性醛固酮增多癥、睡眠呼吸暫停綜合癥（OSA）、腎動(dòng)脈狹窄、庫欣綜合征、主動(dòng)脈瓣返流等。

1.2家族性遺傳 有研究顯示難治性高血壓患者中部分有家族史，研究者發(fā)現(xiàn)部分原發(fā)性高血壓患者具有典型的母系遺傳特點(diǎn)[2]。

1.3不良的生活方式導(dǎo)致 長(zhǎng)期大量飲酒、吸煙、攝入高鹽和高脂肪的飲食，過度肥胖高脂血癥或工作或心理壓力過大、長(zhǎng)期處于過度緊張或失眠、不良的精神刺激、腎功能異常、長(zhǎng)期慢性疼痛；焦慮、抑郁等心理疾病沒有得到良好控制等，都可能使大腦調(diào)節(jié)血管收縮和舒張的功能失去平衡而使血壓升高[3-4]。

1. 4醫(yī)源性 如皮質(zhì)激素類藥物可引起水鈉潴留，導(dǎo)致循環(huán)血量增加，而導(dǎo)致高血壓；含鈉鹽較多的藥物、口服避孕藥、生長(zhǎng)激素、促紅細(xì)胞生成素、類固醇激素等藥物都會(huì)導(dǎo)致血壓不正常。或降壓藥物選擇不合適如劑量偏低、或者聯(lián)合用藥方案不合理或服藥不規(guī)律，沒有按照醫(yī)囑規(guī)定的劑量、次數(shù)服藥。

1.5 其他未知性病因 可能的原因包括未查出的繼發(fā)原因，有待進(jìn)一步研究。

2難治性高血壓治療方案

2.1干預(yù)生活方式治療難治性高血壓 近年來有研究表明，除遺傳因素外，肥胖、過量飲酒、高鈉、低鈣飲食等都是高血壓的主要危險(xiǎn)因素。部分高血壓患者存在口味偏重、經(jīng)常吃零食等不良飲食習(xí)慣。采取非藥物治療如戒煙限酒、高纖維低脂肪飲食、適量運(yùn)動(dòng)、減重，減少鈉鹽的攝入，改善其不良生活方式，對(duì)血壓升高有所控制。高血壓患者需要減少鈉鹽攝入，每天食用少于5 g鹽，減少味精醬油等含鈉的調(diào)味品用量，少吃或不食含鈉鹽較高的咸菜、火腿、香腸等，鈉鹽的攝入會(huì)直接升高血壓，同時(shí)還會(huì)降低降壓藥物的療效[5]。另外要控制體重，增強(qiáng)體力活動(dòng)，適當(dāng)控制碳水化合物的用量，合理膳食，少吃或不吃肥肉和動(dòng)物內(nèi)臟，多吃蔬菜，戒煙限酒，由此可見，高血壓患者的膳食營養(yǎng)干預(yù)相當(dāng)重要。臨床實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，鈉攝入是難治性高血壓的一項(xiàng)主要原因，輕度無并發(fā)癥高血壓患者每天攝入約1.7 g鈉后的血壓會(huì)下降5/3mmHg。鈉攝入減至1.1 g后可使未控制血壓患者（服用含利尿劑的3種降壓藥）的24 h動(dòng)態(tài)血壓降低23/9 mmHg。另外勞逸結(jié)合，建議患者每日?qǐng)?zhí)行低到中等強(qiáng)度的鍛煉計(jì)劃。適當(dāng)運(yùn)動(dòng)戒煙限酒，保持愉悅的心情和積極的心理干預(yù)對(duì)血壓改善幫助很大可以降低血壓，防止左心室肥厚的發(fā)展。在整個(gè)高血壓人群中，即使輕微降低收縮壓，也能有效減少腦卒中、冠心病和各種原因病死率。對(duì)于確認(rèn)為高血壓的患者，堅(jiān)持規(guī)律運(yùn)動(dòng)或輔以藥物治療，可以減少降壓藥物的劑量及不良反應(yīng)。所以開展健康宣傳教育對(duì)治療難治性高血壓尤為關(guān)鍵，改善不良生活方式對(duì)血壓有良好的控制作用。

2.2藥物聯(lián)合治療難治性高血壓

2.2.1目前降壓藥物主要有以下幾類 鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ ACEI） 、利尿劑、血管緊張素II、腎上腺素β受體阻滯劑、腎上腺素α受體阻滯劑、中樞降壓藥等。對(duì)難治性高血壓的藥物治療，一般推薦合理的聯(lián)合使用藥物治療方案，聯(lián)合使用藥物間作用能夠互補(bǔ)、能有效降低高血壓患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)[6]。腎素（血管緊張素）、醛固（酮系統(tǒng)拮抗劑）、鈣拮抗劑和利尿劑是目前臨床上使用最多的降壓藥物組合方案，聯(lián)合用藥通常由不同作用機(jī)制的兩種小劑量降壓藥組成，主要有ACEI + 噻嗪類利尿劑；ARB+噻嗪類利尿劑，如纈沙坦+氫氯噻嗪；噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑；二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+ARB，如纈沙坦+氨氯地平片；二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+β受體阻滯劑；噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑。如果控制不佳，可以采用三種藥物聯(lián)合：如鈣拮抗劑+ACEI 或ARB +利尿劑。

2.2.2聯(lián)合降壓有以下幾個(gè)原則 ①用藥劑量最低絕大多數(shù)患者須終身服用降壓藥，應(yīng)從小劑量開始服用。有助于觀察治療效并及時(shí)減少不良反應(yīng)。若小劑量效果不明顯，可逐步加大劑量。在達(dá)到血壓合理水平后，盡能用相對(duì)小、而有效的維持量，以減少副作用。②降壓效果最好優(yōu)先選擇長(zhǎng)效制劑，盡量使用1次/d服用而具有24 h平穩(wěn)降壓作用的長(zhǎng)效制劑；③利尿劑不可少；④不良反應(yīng)少；臨床實(shí)踐證明是安全、有效的治療方案。若患者需要停用影響血壓控制的藥物，在停用困難的情況下可以盡量減少用藥劑量，同時(shí)應(yīng)遵醫(yī)囑，予以多藥聯(lián)合治療方案。有研究結(jié)果表明多藥聯(lián)合治療方案有顯著療效[7-8]。有必要建議難治性高血壓患者依據(jù)24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果來合理調(diào)整用藥時(shí)間以便能更好地控制血壓，研究顯示患者若在睡前服用降壓藥，24 h血壓便可更好的控制，尤其是降低夜間血壓； 夜間血壓比日間血壓更能預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.3臨床醫(yī)師必須根據(jù)患者的血壓波動(dòng)范以及臨床癥狀表現(xiàn)及是否合并靶器官損害和其他相關(guān)疾病合理的有針對(duì)性地制定個(gè)體治療方案[9]。老年（65歲以上）降壓目標(biāo)：收縮壓<150 mmHg，如能耐受，可降至<140 mmHg，80歲以上高齡老年人血壓目標(biāo)<150/90 mmHg。①單一性難治高血壓無合并癥患者可以采用長(zhǎng)效CCB、利尿劑、ARB或ACEI、β受體阻滯劑等聯(lián)合治療，必要時(shí)聯(lián)合螺內(nèi)酯和/或α受體阻滯劑。②對(duì)于合并冠心病心絞痛常用β受體阻滯劑、或長(zhǎng)效鈣拮抗劑；心肌梗死后首選β受體阻滯劑、ACEI，或加用醛固酮拮抗劑。心力衰竭首選ACEI或ARB、利尿劑（包括醛固酮拮抗劑） 、β受體阻滯劑。③合并腦卒中患者降壓治療常用利尿劑、CCB、ACEI或ARB等聯(lián)合治療。④糖尿病患者首選ACEI或ARB，為達(dá)到目標(biāo)血壓，常需加CCB或小劑量噻嗪類利尿劑或小劑量β受體阻滯劑，同時(shí)要平穩(wěn)控制血糖。⑤慢性腎病首選ACEI或ARB，必要時(shí)加襻利尿劑或長(zhǎng)效CCB。周圍血管病常用CCB等。

2.3介入方法治療難治性高血壓 腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)（renal artery sympathetic ablation，RND）腎臟是調(diào)節(jié)人體血壓的重要器官，腎交感神經(jīng)在血壓的調(diào)節(jié)特別是長(zhǎng)期調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，腎臟的交感神經(jīng)傳入和傳出纖維分布在腎動(dòng)脈壁下方的淺表部位，腎交感傳入神經(jīng)將腎臟感受器的反射信號(hào)傳導(dǎo)至中樞，再由腎交感傳出神經(jīng)調(diào)節(jié)血壓變化，其活性與高血壓的發(fā)生和維持密切相關(guān)[10-12]。腎交感神經(jīng)的活動(dòng)能夠影響腎小管鈉水重吸收和腎素的釋放。近幾年，高血壓的經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)這一新技術(shù)逐漸在許多國家的臨床應(yīng)用中被接受[13]，其降壓機(jī)制為對(duì)抗交感神經(jīng)過度興奮在維持血壓升高中的作用。一系列臨床試驗(yàn)旨在觀察RDN治療難治性高血壓的有效性，RND技術(shù)引起了國內(nèi)各地心血管介入醫(yī)師們的熱捧和追隨，不少三級(jí)甲等醫(yī)院已初步開展了此項(xiàng)技術(shù)。腎交感神經(jīng)消融是選擇性的去交感神經(jīng)化治療，損毀腎臟交感神經(jīng)而不累及其他腹部、盆腔或下肢的神經(jīng)組織。通過股動(dòng)脈徑路對(duì)雙側(cè)腎動(dòng)脈行螺旋形的消融治療，射頻能量透過腎動(dòng)脈內(nèi)、中膜到達(dá)外膜并損毀外膜神經(jīng)纖維，從而達(dá)到微創(chuàng)治療難治性高血壓的目的[14]。臨床觀察也證實(shí)，腎交感神經(jīng)消融治療的高血壓患者雙側(cè)腎臟、整個(gè)機(jī)體的腎上腺素分泌和肌肉交感神經(jīng)活性均顯著降低，提示腎交感神經(jīng)消融治療通過降低腎臟及全身的交感神經(jīng)活性發(fā)揮降壓作用[15]。已證明該方法對(duì)改善臨床血壓和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)指數(shù)及各種高血壓相關(guān)的疾病安全有效。研究報(bào)道中，該方法也有相關(guān)的并發(fā)癥，如葡萄糖代謝、腎損傷、左心室肥厚、心力衰竭[16]。但也有學(xué)者質(zhì)疑腎交感神經(jīng)去神經(jīng)治療的安全性。

2.4手術(shù)治療以及器械治療原發(fā)性高血壓 呼吸機(jī)及手術(shù)治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是引發(fā)難治性高血壓的重要原因之一[17]。OSAHS患者常以心血管系統(tǒng)異常表現(xiàn)為首發(fā)癥狀和體征，特征是睡眠狀態(tài)中反復(fù)發(fā)生上氣道完全和或不完全梗阻，伴有間斷的低氧血癥或合并高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等，研究表明OSAHS患者高血壓的發(fā)病率為45%，且降壓藥物的治療效果不佳，一般采取無創(chuàng)持續(xù)正壓通氣治療，配合自動(dòng)調(diào)壓智能）呼吸機(jī)治療或口腔矯治器，通過有效消除呼吸暫停，血氧飽和度上升，可明顯緩解或消除高血壓[18]。研究表明，多平面手術(shù)后患者血壓明顯降低，血壓晝夜節(jié)律得以改善。其他原因?qū)е吕^發(fā)性高血壓，如腎上腺腺瘤及增生均可通過手術(shù)治療根治，腎動(dòng)脈狹窄通過腎動(dòng)脈支架植入可明顯降低血壓水平或根治高血壓[19]。

3結(jié)論

難治性高血壓的發(fā)病機(jī)制仍不是很明確，但似乎與多種因素相關(guān)。因此，需要投入更多的研究，改善患者的預(yù)后。難治性高血壓病因復(fù)雜。目前，臨床上仍以傳統(tǒng)藥物治療為基礎(chǔ)，在合理飲食、適度鍛煉的同時(shí)，還應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化原則，長(zhǎng)期應(yīng)用聯(lián)合藥物治療，當(dāng)然也需要患者長(zhǎng)期良好的依從性。隨著研究的深入，近年來，對(duì)藥物治療不能達(dá)標(biāo)的頑固性高血壓，開展了新型的治療技術(shù)：介入治療，手術(shù)和高血壓疫苗治療。但這些新技術(shù)還需要更多臨床實(shí)踐去證明其遠(yuǎn)期效果。目前，世界衛(wèi)生組織不推薦這些新技術(shù)作為難治性高血壓的常規(guī)治療方案，但仍支持這一領(lǐng)域的研究。相信通過對(duì)難治性高血壓的進(jìn)一步深入研究，不久將在治療方面會(huì)有更大的進(jìn)展和突破。 有效的診斷以及合理的藥物治療是控制難治性高血壓的重要手段，最近幾年介入性治療方法的引進(jìn)，也為該病提供了治療機(jī)遇，但是由于缺少研究，仍未大量用于臨床研究，有效性和安全性需要進(jìn)一步試驗(yàn)，今后高血壓的防治態(tài)勢(shì)仍然應(yīng)該以生活方式干預(yù)為前提，降壓藥物治療為主體，相信未來治療技術(shù)的豐富會(huì)為廣大患者帶來福音。

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