Sorafenib administration combined with TACE in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

， ， ， ，

(Department of Radiology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

·臨床研究·

Sorafenib administration combined with TACE in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

SUNXiangyang，LICaixia*，ZHANGKai，XIEFubo，JIANWencheng

(DepartmentofRadiology,QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250012,China)

Objective To observe the efficacy and safety of Sorafenib combined with TACE in treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Methods Totally 36 patients with unresectable HCC were enrolled. The follow-up was conducted every 4 weeks to examine the liver and kidney function, AFP level and record adverse events. mRECIST standard was used to assess the therapeutic efficacy. The primary end point was overall survival (OS), and secondary end points included time to progression (TTP), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and safety. Results The media OS was 12.5 month and media TTP was 8 month. The media OS for the patients with Child-Pugh A and B were 15 and 10 months respectively (χ2=0.07,P=0.0 5).The media OS for the patients with single liver lesion and multiple lesions were 18 and 10 months respectively (χ2=4.16,P=0.04). There was no complete response case, 2 partial response cases, 10 stable disease cases, 24 progressive disease cases, ORR was 5.56% (2/36) and DCR was 33.33% (12/36). The main adverse events were hand-foot-skin reaction and diarrhea. The mean frequency of TACE was 3.3 times, with an average interval of 45 days; It was reduced to 2.1 times after the combined therapy, with an interval of 120 days. Conclusion The Sorafenib combined TACE was able to prolong the overall survival of the patients with advanced HCC, especially for the patients with single liver lesion and Child-Pugh A.

Liver neoplasms; Chemoembolization， therapeutic; Molecular targeting treatment; Sorafenib

原發(fā)性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時已屬中晚期，喪失了根治性治療的機會[1]。中國肝癌指南推薦TACE作為不可手術切除HCC的首選治療方案。但TACE遠期療效不理想[2-3]，多次TACE治療后患者往往出現(xiàn)耐受或抵抗，導致治療失敗或無應答[4-5]。2008年NCCN指南將索拉非尼列為晚期或進展期HCC的首選治療方法。索拉非尼通過抑制TACE術后血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)水平，抑制HCC新生血管和微血管的生成，TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術切除的HCC從治療機制上具有協(xié)同作用[6-7]。本研究對36例不能手術切除的中晚期HCC患者，采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療，觀察其療效和不良反應，以評價聯(lián)合治療的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年2月—2015年6月在我院接受治療的不可手術切除的中晚期HCC患者36例，男29例、女7例，年齡44～80歲，中位年齡58歲?；颊叩囊话阗Y料見表1。納入標準：①均經(jīng)影像學檢查、血清甲胎蛋白測定或病理證實；②依據(jù)HCC規(guī)范化診治專家共識2011版診斷為HCC[8]；③無法接受根治性治療；④至少有1個可測量病灶；⑤預計生存期≥3個月；⑥Child-Pugh分級A或B級；⑦ECOG 評分不超過2分。排除標準：①服用索拉菲尼時間<3個月；②因無法耐受不良反應或其他原因停服索拉菲尼超過1個月；③ 4周內(nèi)出現(xiàn)消化道出血、合并妊娠。所有患者均經(jīng)影像學及肝功能評價無TACE禁忌證。

1.2治療方法 TACE治療：采用Seldinger技術經(jīng)股動脈穿刺入路，行腹腔動脈、腸系膜上動脈造影，明確病灶位置、范圍、血供狀況、腫瘤供血動脈及門靜脈血流狀況，微導管超選擇至病灶靶動脈內(nèi)給予化療栓塞(依據(jù)病灶數(shù)目、大小、患者肝腎功能狀況，選擇表阿霉素或吡柔比星30～50 mg、氟尿嘧啶750～1 000 mg、奧沙利鉑或洛鉑50～100 mg二聯(lián)或三聯(lián)用藥，超液化碘油10～20 ml)，最后給予顆粒栓塞劑補充栓塞。術后進行保肝支持治療及對癥處理。TACE治療間隔根據(jù)影像學復查結果而定。

索拉非尼治療：28例患者于3～6次TACE后、8例患者于第1次TACE后3～5天開始口服索拉非尼(德國拜耳公司) 400 mg每日2次，根據(jù)不良反應調(diào)整頻率和劑量。

1.3隨訪 患者服用索拉非尼開始隨訪至死亡或至2015年6月30日，每4周記錄患者肝腎功能、甲胎蛋白水平、相關不良反應，以mRECIST標準評價腫瘤近期療效。不良反應分級標準采用美國國立癌癥研究所常見毒性反應分級標準3.0版?？偵鏁r間(overall survival, OS)定義為聯(lián)合治療至患者死亡或隨訪結束。疾病進展時間(time to progress，TTP)定義為聯(lián)合治療至疾病出現(xiàn)進展。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SAS 9.2統(tǒng)計分析軟件。不同生存曲線間的比較采用生存分析中的Log-Rank檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 患者的一般資料(n=36)

2 結果

36例患者采用聯(lián)合治療前平均實施TACE 3.3次，TACE平均間隔時間 45天；聯(lián)合治療后TACE平均2.1 次，TACE平均間隔時間120天。

2.1療效評價 36例患者中位OS 12.5個月[95%CI(9，15)個月]，中位TTP 8個月[95%CI(7,13)個月]。Child-Pugh分級A級的患者中位OS 15個月[95%CI(9，18)個月]、Child-Pugh分級B級的患者中位OS 10個月([95%CI(6，23)個月])，兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.07，P=0.05)。無血管侵犯患者中位OS 13個月[95%CI(9，18)個月])、有血管侵犯患者中位OS 10個月[95%CI(9，14)個月])，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.47，P=0.22)。肝臟單發(fā)病灶患者中位OS 18個月[95%CI(6，32)個月])、多發(fā)患者中位OS 10個月[95%CI(9,13)個月]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.16，P=0.04)。按照mRECIST標準評價腫瘤療效，無完全緩解(complete response, CR)病例，部分緩解(partial response, PR)2例，疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)10例，疾病進展(progressive disease, PD)24例；客觀反應率(objective response rate, ORR) 5.56%(2/36), 疾病控制率(disease control rates, DCR) 33.33%(12/36)。見圖1。

2.2不良反應 主要不良反應為TACE相關的栓塞后反應，如發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹疼、腹脹等，對癥處理3～5天后消失。索拉非尼相關不良反應有手足皮膚反應22例(22/36，61.11%)，其中Ⅱ、Ⅲ級14例，相應處理后降低至2例；腹瀉16例(16/36,44.44%)，其中Ⅰ、Ⅱ級14例，處理后降低至10例；乏力14例(14/36,38.89%)；高血壓6例(6/36,16.67%)；脫發(fā)1例(1/36，2.78%)；口腔潰瘍2例(2/36，5.56%)；4例(4/36，11.11%)未出現(xiàn)不良反應(表2)。不良反應出現(xiàn)時間為服藥后5～10天，經(jīng)過調(diào)整藥量及對癥處理，絕大多數(shù)患者不良反應逐漸減輕或消失。

3 討論

TACE治療HCC近期療效已得到臨床廣泛認可，已成為不能手術切除HCC標準的姑息治療方法。然而TACE治療遠期效果并不理想，尤其是對于多發(fā)、邊緣不清、無包膜的病灶，TACE難以徹底栓塞腫瘤血管。肖恩華等[9]報道TACE治療后HCC完全壞死率僅16.1%。TACE治療后腫瘤細胞及局部肝組織由于缺血乏氧，造成殘存腫瘤細胞VEGF高表達，刺激新的腫瘤血管生成，繼而導致病灶復發(fā)、轉移、進展，因此腫瘤殘存及新生腫瘤血管是影響TACE中遠期療效的重要環(huán)節(jié)[10]。近年許多研究試圖通過抑制腫瘤細胞VEGF高表達，抑制腫瘤血管生成及控制腫瘤生長[11]，其可能成為改善和優(yōu)化TACE遠期療效的關鍵。索拉菲尼是第一個也是目前唯一被我國及歐美等多個國家批準用于治療中晚期HCC的分子靶向藥物。索拉菲尼作為一種口服多激酶的抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用：①通過抑制RAF/MEK/RAK等信號通路，抑制腫瘤細胞的增殖；②通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)受體而阻斷腫瘤的血管生成。2008年歐美國家完成的SHARP及2009年以我國為主的亞太地區(qū)完成的Oriental兩項Ⅲ期臨床試驗表明，索拉非尼能使晚期HCC患者中位OS分別延長44%、47%，中位TTP分別延長74%、73%，死亡風險分別降低了31%、32%[12-13]。包括我國在內(nèi)的多項治療指南和規(guī)范均指出[8，14-15]，對不能手術切除的HCC，索拉菲尼可以作為延長晚期HCC患者生存期的標準治療方法。臨床實踐發(fā)現(xiàn)索拉菲尼單獨應用療效有限，隨著索拉非尼治療HCC臨床與基礎研究取得突破性進展，TACE與索拉非尼聯(lián)合治療已成為眾多學者研究的熱點[16]。TACE術后可造成腫瘤細胞缺血缺氧誘導VEGF表達增加，而聯(lián)合索拉非尼可以有效抑制新生血管的形成，減少腫瘤的復發(fā)和轉移，提高TACE治療HCC的遠期治療效果。黃振等[17]對比了TACE聯(lián)合索拉非尼治療18例晚期HCC，單純索拉菲尼治療27例晚期HCC的療效，結果顯示聯(lián)合治療組和單藥組，中位OS分別是16個月和5.3個月，中位TTP分別為11個月、4.5個月，兩組中位OS和TTP的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。提示TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC，可取得更長的生存時間和疾病穩(wěn)定狀態(tài)。2012年完成的亞太地區(qū)、前瞻性、開放性、Ⅱ期單臂START 研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC療效顯著，中位TTP達9.3個月，中國患者中位TTP達10.6個月。本組研究顯示TACE聯(lián)合索拉菲尼DCR 為33.33%，中位OS 12.5個月，中位TTP 8個月，與國內(nèi)相關研究結果一致[7]。本組病例主要為晚期HCC病例，BCLC分期C期32例，28例均為TACE治療3次后才開始聯(lián)合口服索拉非尼治療，這時聯(lián)合索拉菲尼治療實屬對TACE治療耐受的補救方案，僅8例在初次TACE 治療1周內(nèi)口服索拉菲尼。提示TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC，可以改善和減輕HCC對TACE治療的耐受，取得較好的姑息效果，維持更長的疾病穩(wěn)定狀態(tài)。本組77.77%(28/36)患者經(jīng)過多次TACE治療，疾病仍在進展，出現(xiàn)TACE耐受，聯(lián)合索拉非尼治療后取得較好的疾病控制率。其中Child-Pugh A級患者聯(lián)合治療后中位OS 15個月，Child-Pugh分級 B 級中位OS 10個月(P=0.05)；肝臟單發(fā)病灶患者中位OS 18個月，多發(fā)病灶患者中位OS 10個月 (P=0.04)。筆者認為TACE耐受主要與多次栓塞腫瘤血管、腫瘤壞死導致的VEGF高表達，刺激腫瘤新生血管生成作用有關。聯(lián)合索拉非尼，可有效阻斷腫瘤新生血管，控制腫瘤生長，維持更長帶瘤生存時間，尤其對于肝臟功能較好的單發(fā)病灶患者可以取得更長的生存時間。本研究還觀察到對于聯(lián)合治療患者，雖有腫瘤進展，但仍可以再次進入穩(wěn)定狀態(tài)，并維持較長時間疾病穩(wěn)定期, 且治療期間ECOG評分穩(wěn)定甚至有所改善，可較好地維持患者生活質(zhì)量。 葉新平等[18]對早期HCC病例的研究提示TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC越早越好。也有研究[19]顯示，TACE導致的腫瘤新生血管增生有明顯的時段性，在30～90天進行抗血管生成治療均有意義。

表2 36例患者服用索拉非尼不良反應處理前后的分機情況(例)

圖1 患者女，73歲，臨床及影像學診斷為HCC，甲胎蛋白400 ng/ml A～C.3次TACE后，病灶控制不佳，甲胎蛋白仍500 ng/ml，發(fā)現(xiàn)雙肺轉移灶; D～F.聯(lián)合索拉菲尼治療后1個月，HCC病灶穩(wěn)定，甲胎蛋白降至100 ng/ml，雙肺轉移灶明顯減少，部分病灶消失，總體療效評價為SD

本組患者聯(lián)合治療前，單純TACE治療平均間隔 45天，聯(lián)合治療后，大大延長了TACE間隔時間，平均間隔時間120天，與START研究結果一致。TACE間隔的延長，可減輕對患者肝功能的損傷，減輕患者的心理和經(jīng)濟負擔。本組不良反應多為手足皮膚反應和腹瀉。對于手足皮膚反應，通過隨身穿戴棉織手套，勤涂凡士林護手霜，晚間涂藥后可以帶保濕手套腳套，避免摩擦刺激手足皮膚等處理可減輕癥狀。對于腹瀉患者，服藥前后2 h內(nèi)，避免進食大量水及高脂飲食，服藥期間避免進食生冷、刺激性飲食等，多數(shù)可緩解。

本研究的局限性：聯(lián)合治療療效的分層分析及其不良反應尚有待進一步研究。

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M. GLOBOCAN 2012 v1.0. Cancer incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base No.10[EB]:2012[2014-01-20].http://globocan.iarc.fr.

[2] Riccardo L. Chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Liver Cancer， 2013，1(1):41-50.

[3] Raoul JL, Gilabert M, Piana G. How to define transarterial chemoembolization failure or refractoriness: A European perspective. Liver Cancer， 2014，3(2):119-124.

[4] Masatoshi K， Osamu M， Namiki I， et al.Transarterial chemoembolization failure/refractoriness: JSH-LCSGJ Criteria 2014 Update. Oncology, 2014,87(suppl 1):22-31.

[5] Kudo M, Arizumi T, Ushima K. Assessment for retreatment(ART) score for repeated transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma.Hepatology, 2014,59(6):2424-2425.

[6] Lee JH, Chung YH, Kim JA, et al. Genetic predisposition of hand-food skin reaction after sorafenib therapy in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer, 2013,119(1):136-142.

[7] 姚雪松,閆東,曾輝英,等.TACE聯(lián)合索拉菲尼治療不能手術切除肝細胞肝癌50例.介入放射學雜志,2013,22(5):381-386.

[8] 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版). 臨床腫瘤學雜志,2011,16(10)：929-946.

[9] 肖恩華.TACE治療肝癌的病理分子生物學改變.當代醫(yī)學,2008,2:132-135.

[10] 黃丹萍,鄒永,楊蕊夢，等.磁共振DWI動態(tài)監(jiān)測新型血管阻斷劑對兔VX2種植性肝癌的療效.中國醫(yī)學影像技術,2014,30(8)：1156-1160.

[11] Chan SL, Mok T, Ma BB. Management of hepatocellular carcinoma: Beyond Sorafenib. Curr Oncol Rep, 2012,14(3):257-266.

[12] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Eng Med, 2008,359(4):378-390.

[13] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol, 2009,10(1)：25-34.

[14] ESMO Guidelines Working Group. Hepatocellular carcinoma. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis treatment and follow-up. Ann Oncol, 2010,21(Suppl 5):59-64.

[15] Kudo M, Matsui O, Izumi N, et al. JSH consensus-based clinical practice guideline for the management of hepatocellular carcinoma. 2014 update by the liver cancer. Study Group of Japan. Liver Cancer, 2014,3(3-4):458-468.

[16] Kudo M. Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with emphasis on hepatic arterial infusion chemotherapy and molecular targeted therapy. Liver Cancer, 2012,1(2):62-70.

[17] 黃振,畢新宇,趙建軍，等.索拉菲尼聯(lián)合經(jīng)導管肝動脈化療栓塞治療無遠處轉移的晚期肝細胞肝癌.臨床腫瘤學雜志，2010，15(4):355-358.

[18] 葉新平，彭濤，尚麗明，等.TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細胞性肝癌的臨床研究.中國癌癥防治雜志，2013,3(5):242-245.

[19] Hsieh MY， Lin ZY， Chuang WL. Serial serum VEGF-A，angiopoietin-2，and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization． Kaohsiung J Med Sci, 2011，27(8):314-322.

孫向陽(1986—)，男，江蘇南通人，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：介入放射學。E-mail: rgsuper@163.com

李彩霞，山東大學齊魯醫(yī)院放射科，250012。E-mail: doctorlicaixia@163.com

2016-07-27

2016-10-28

TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可手術切除的肝癌

孫向陽,李彩霞*,張 凱,謝富波,見文成

(山東大學齊魯醫(yī)院放射科，山東 濟南 250012)

目的 觀察TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除肝細胞肝癌(HCC)的有效性和安全性。方法 36例診斷為不能手術切除HCC患者接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療，每4周隨訪肝腎功能、甲胎蛋白水平，以mRECIST標準評價腫瘤療效、記錄不良反應發(fā)生情況。主要研究終點為聯(lián)合治療后總體生存時間(OS)，次要研究終點包括聯(lián)合治療至疾病進展時間(TTP)、客觀反應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性。結果 本組聯(lián)合治療后中位OS 12.5個月，中位TTP 8個月。Child-Pugh分級A級的患者中位OS 15個月、B級的患者中位OS 10個月(χ2=0.07，P=0.05); 肝臟單發(fā)病灶患者中位OS 18個月、多發(fā)病灶患者中位OS 10個月(χ2=4.16，P=0.04)。聯(lián)合治療后無完全緩解病例，部分緩解2例，疾病穩(wěn)定10例，疾病進展24例,ORR 5.56%(2/36), DCR 33.33%(12/36)。主要不良反應為手足皮膚反應和腹瀉。聯(lián)合治療前平均TACE次數(shù)3.3次，間隔時間平均45天，聯(lián)合治療后平均TACE次數(shù)2.1次，平均間隔120天。結論 TACE聯(lián)合索拉非尼有助于延長晚期HCC的總體生存時間，尤其對于肝臟單發(fā)病灶及肝功能良好的患者。

肝腫瘤；化學栓塞，治療性；分子靶向治療；索拉非尼

R735.7; R435

A

1672-8475(2017)01-0003-05

10.13929/j.1672-8475.201607054