噻唑類農(nóng)藥活性化合物的研究進(jìn)展

陳 爽，何冬梅，董 新，崔建國(guó)，甘春芳，黃燕敏

（廣西師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，南寧 530001）

◆專論與綜述◆

噻唑類農(nóng)藥活性化合物的研究進(jìn)展

陳 爽，何冬梅，董 新，崔建國(guó)，甘春芳，黃燕敏*

（廣西師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，南寧 530001）

噻唑衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有廣泛的除草、殺蟲(chóng)和殺菌等生物活性，并已有一系列噻唑類農(nóng)藥品種獲得成功開(kāi)發(fā)。綜述近年來(lái)噻唑類農(nóng)藥或農(nóng)藥活性化合物的研究進(jìn)展，包括噻二唑類、噻唑（硫）醚類、噻唑亞胺類、噻唑酰胺類、苯并噻唑類，以及苯并咪唑取代的噻唑類化合物。

噻唑類化合物；農(nóng)藥活性；研究進(jìn)展；綜述

隨著社會(huì)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，許多新型、高效，對(duì)環(huán)境友好的農(nóng)藥品種應(yīng)運(yùn)而生。其中，新型雜環(huán)化合物占據(jù)了十分重要的地位，尤其是含氮雜環(huán)化合物的研究開(kāi)發(fā)，更為化學(xué)農(nóng)藥的發(fā)展開(kāi)辟了廣闊的空間。噻唑類化合物作為雜環(huán)化合物中的一個(gè)活躍分支，越來(lái)越受到人們的關(guān)注。

噻唑是含有氮和硫原子的五元芳香雜環(huán)，易與其它分子形成氫鍵，易與金屬離子配位。另外，噻唑環(huán)具有對(duì)人體低毒且生物活性好的特點(diǎn)。將其引入到不同底物中，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，可得到具有殺菌或殺蟲(chóng)活性的化合物，成為綠色農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)之一。1962年，默克公司成功開(kāi)發(fā)了噻唑類內(nèi)吸性殺菌劑噻菌靈（thiabendazole）；1964年，先令農(nóng)化公司成功開(kāi)發(fā)了草除靈（benazolin-ethyl）。之后，國(guó)外其他公司相繼開(kāi)發(fā)了具噻唑結(jié)構(gòu)的除草劑安全劑解草胺（flurazole），殺蟲(chóng)劑噻蟲(chóng)胺（clothianidin）、噻蟲(chóng)嗪（thiamethoxam），殺菌劑拌種靈（amicarthiazol）、噻唑菌胺（ethaboxam）、噻呋酰胺（thifluzamide）、苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）等。本文綜述了近年來(lái)噻唑類農(nóng)藥或農(nóng)藥活性化合物的研究進(jìn)展。

1 噻二唑類化合物

噻二唑及其衍生物作為噻唑環(huán)體系中的一員，是一類具有廣泛生物活性的物質(zhì)，在未來(lái)農(nóng)藥研究中的地位不容忽視。以已知農(nóng)藥為母體，通過(guò)化學(xué)方法對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，進(jìn)一步增強(qiáng)或改變農(nóng)藥的藥效，此途徑具有開(kāi)發(fā)時(shí)間短，目標(biāo)明確，耗資少等優(yōu)點(diǎn)。例如，由浙江新農(nóng)化工股份有限公司自主研發(fā)的含噻二唑有機(jī)鋅殺菌劑噻唑鋅（1），能有效防治水稻白葉枯病、細(xì)菌性條斑病和柑橘潰瘍病等細(xì)菌性病害[1]。由浙江龍灣化工有限公司自主創(chuàng)制的噻二唑類有機(jī)銅殺菌劑噻菌銅（thiodiazole-copper，2），對(duì)作物細(xì)菌性病害和真菌性病害高效[2-3]。此外，浙江東風(fēng)農(nóng)藥廠通過(guò)對(duì)抑枯靈（3）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造合成得到殺菌劑噻森銅（4），目前該品種已在大田中得到廣泛應(yīng)用[4]。由日本農(nóng)藥株式會(huì)社研發(fā)的新型稻田殺菌劑噻酰菌胺（tiadinil，5）可用于防治稻瘟病[5]。

袁小勇等[6]以多種取代苯甲酸為原料，通過(guò)?；?、醇解、肼解、親核加成、脫水、親核取代等多步反應(yīng)，合成了系列取代的2-苯基-5-硫基-1,3,4-噻二唑衍生物（6），再對(duì)其側(cè)鏈部分進(jìn)行改造修飾，合成甲氧基丙烯酸酯類化合物7和化合物8。初步殺菌活性測(cè)定結(jié)果顯示，部分化合物對(duì)水稻立枯病、西瓜炭疽病、棉花枯萎病有較好的防效，其中化合物7a、7b、7c、7g、8a、8b、8c對(duì)西瓜炭疽病菌的活性優(yōu)于嘧菌酯，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

2 噻唑（硫）醚（砜）類化合物

芳醚結(jié)構(gòu)的化合物具有良好的生物活性，已上市的含芳醚結(jié)構(gòu)的殺菌劑有苯醚甲環(huán)唑、醚菌酯、唑菌酮等[7-8]。徐英等[9]利用“中間體衍生法”，合成芳醚類化合物9。生物活性測(cè)定發(fā)現(xiàn)，該類化合物在質(zhì)量濃度為25 mg/L時(shí)對(duì)水稻稻瘟病和黃瓜灰霉病菌有一定的抑制作用。

Li等[10]合成一系列與1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)單元連接的芳香二硫化物，并對(duì)這些化合物進(jìn)行體外植物AHAS（乙酰羥基酸合成酶）活性測(cè)試。該系列化合物能夠很好地抑制AHAS的合成。初步生測(cè)結(jié)果顯示:使用量為1 500 g/hm2，化合物10和11對(duì)白枝莧和油菜表現(xiàn)出100%的除草活性；在用量為750 g/hm2時(shí)，化合物11對(duì)白枝莧的除草活性為81%。

先正達(dá)公司和拜耳公司在除草劑pyroxasulfone的基礎(chǔ)上分別報(bào)道了化合物12～14。化合物12在500 mg/L劑量下，對(duì)北方看麥娘、繁縷的防治效果均為100%[11]；化合物13對(duì)看麥娘抑制作用為90%[12]；化合物14用量在2 kg/hm2時(shí)，苗前、苗后施用對(duì)許多闊葉和禾本科雜草都有很好的防效[13]。

錢存衛(wèi)等[14]利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接法，設(shè)計(jì)合成了一系列新型含噻唑環(huán)的二芳基硫醚類化合物。初步生物活性試驗(yàn)結(jié)果表明，化合物15和16均具有一定的抑菌活性。其中，化合物16b、16d和16g對(duì)紋枯病菌的抑菌活性可與對(duì)照藥劑噻呋酰胺相媲美，抑制率分別為91%、92%和93%。且當(dāng)化合物苯環(huán)的4-位被Cl原子（16b）、甲氧基（16d）或乙酸（16g）取代時(shí)，化合物抑菌活性更強(qiáng)。

3 噻唑亞胺類化合物

在帶有亞胺基的噻唑環(huán)上，引入其他具有生物活性的雜環(huán)，在一定程度上可提高生物活性，在未來(lái)農(nóng)藥發(fā)展中占有極其重要位置。諾華公司在吡蟲(chóng)啉的基礎(chǔ)上，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成出噻蟲(chóng)嗪（17），保留了藥效基團(tuán)亞胺基。噻蟲(chóng)嗪的藥效較吡蟲(chóng)啉更優(yōu)，殺蟲(chóng)譜更廣，對(duì)鞘翅目、雙翅目、鱗翅目害蟲(chóng)具有明顯殺蟲(chóng)效果，尤其對(duì)同翅目害蟲(chóng)有高活性。

Li等[15]報(bào)道了具有亞胺基結(jié)構(gòu)的噻唑化合物18，該化合物對(duì)防治小麥赤霉病、番茄早疫病、花生褐斑病、蘋(píng)果輪紋病等病菌有一定的效果。

戴紅等[16]合成了化合物19和20。當(dāng)化合物19中苯環(huán)的3-位或4-位被不同取代基取代時(shí)，表現(xiàn)出較好的抑菌活性。抑菌活性研究結(jié)果表明:在質(zhì)量濃度為50 mg/L時(shí)，苯環(huán)4-位被Cl取代的化合物19a對(duì)小麥赤霉病菌（G.zeae）和番茄早疫病菌（Alternaria solani）的抑制率分別為61.7%和55.2%。苯環(huán)3-位被Br取代的化合物19b對(duì)花生褐斑病菌（C.arachidicola）和蘋(píng)果輪紋病菌（Physalospora piricola）的抑制率分別為53.9%和66.2%。苯環(huán)的4-位被-OCH3取代的化合物19c對(duì)番茄早疫病菌的抑制率為63.4%。苯環(huán)的3、4位分別被-CH3取代的化合物19d、19e對(duì)花生褐斑病菌的抑制率為58.6%。

當(dāng)化合物20中苯環(huán)的4-位被不同取代基取代時(shí)，均表現(xiàn)出較好的殺菌活性[17]。初步試驗(yàn)結(jié)果表明，苯環(huán)4-位被F取代的化合物20a對(duì)小麥赤霉病菌和番茄早疫病菌的抑制率分別為65.3%和64.2%。苯環(huán)的4-位被-CH2CH3取代的化合物20b對(duì)番茄早疫病菌的抑制率為62.7%。苯環(huán)4-位被Cl取代的化合物20c對(duì)花生褐斑病菌的抑制率為67.3%。苯環(huán)的4-位被Br取代的化合物20d對(duì)蘋(píng)果輪紋病菌的抑制率為56.1%。苯環(huán)的2、4位被Cl取代的化合物20e、化合物20f對(duì)小麥赤霉病菌和蘋(píng)果輪紋病菌的抑制率分別為58.5%和56.8%。

4 噻唑酰胺類化合物

噻唑酰胺類化合物作為農(nóng)藥已有多年的歷史，并且已有多個(gè)商品化品種?；衔?1噻唑菌胺（ethaboxam）是由韓國(guó)LG生命科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的新型噻唑酰胺類殺菌劑，主要用于防治卵菌綱病原菌引起的各種病害，能有效抑制馬鈴薯晚疫病菌菌絲的生長(zhǎng)和孢子的形成，而且能用于苯基酰胺類和strobilurin類殺菌劑的抗性治理[18]。化合物22噻呋酰胺（thifluzamide）為孟山都公司開(kāi)發(fā)的琥珀酸脫氫酶抑制劑，葉面噴霧或土壤澆灌施用，對(duì)水稻、馬鈴薯、玉米上由擔(dān)子菌引起的病害有效[19]。此外，Uniroyal公司開(kāi)發(fā)的內(nèi)吸性殺菌劑噻菌胺（metsulfovax，23），對(duì)禾谷類作物、棉花、觀賞植物和馬鈴薯上由擔(dān)子菌引起的病害有效[20]。

巴斯夫公司以啶酰菌胺（boscalid）為先導(dǎo)化合物，用噻唑環(huán)替換吡啶環(huán)得到化合物24，在4 mg/L質(zhì)量濃度下，對(duì)小麥葉銹病的防效為93%[21]。以同樣方法，拜耳公司合成了化合物25，在劑量為100 g/hm2時(shí)，對(duì)黑星病、葡萄灰霉病的防效均為100%[22]。

2016年，張畫(huà)輕等[23]將活性基團(tuán)2-氯-5-噻唑甲基引入鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲(chóng)劑結(jié)構(gòu)中，合成了系列含2-氯-5-噻唑甲氧基的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類化合物26。殺蟲(chóng)活性測(cè)試結(jié)果表明:在質(zhì)量濃度為1 mg/L時(shí)，化合物26對(duì)小菜蛾的致死率均達(dá)到100%；在質(zhì)量濃度為100 mg/L時(shí)，對(duì)桃蚜的致死率為100%；在10 mg/L質(zhì)量濃度下，大多數(shù)化合物對(duì)稻飛虱的校正死亡率在80%以上，優(yōu)于對(duì)照氯蟲(chóng)苯甲酰胺。

5 苯并噻唑類化合物

苯并噻唑類化合物常含有肼基、酰胺基、磷酸酯基、硫脲等基團(tuán)，取代基不同，所表現(xiàn)出的生物活性也不同，在殺菌劑中應(yīng)用較為廣泛?；衔?7苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）2003年在英國(guó)格拉斯哥植保會(huì)議上報(bào)道，該新型殺菌劑由日本組合化學(xué)和Ihara化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社聯(lián)合開(kāi)發(fā)，對(duì)多種作物上由卵菌綱病原菌引起的病害有很好的活性。在有效成分用量?jī)H為25～75 g/hm2時(shí)就能夠有效控制馬鈴薯和番茄晚疫病、葡萄霜霉病、黃瓜霜霉?。≒seudoperonospora cubensis）、寄生霜霉?。≒eronospora parasitica）等[24]。

侯仲軻等[25]在昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑蟲(chóng)酰肼的基礎(chǔ)上，將芳基酰肼中的一個(gè)羰基替換成為具有碳氮雙鍵的稠雜環(huán)，合成了N-特丁基位置異構(gòu)的2種構(gòu)型化合物28和29，并采用含毒介質(zhì)法進(jìn)行活性測(cè)定。在質(zhì)量濃度為0.5 g/L時(shí)，R=4-F的化合物28和R=2-Cl的化合物29對(duì)油菜菌核病的抑制率分別為95.8%和96.5%；3、5位被CH3取代的化合物29對(duì)小麥赤霉病的抑制率高達(dá)97.5%；R=4-CH2CH3的化合物29對(duì)黃瓜灰霉病的抑制率為82.5%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，化合物29的活性略高于化合物28。

趙培亮等[26]借鑒氟嘧菌酯的研發(fā)思路，對(duì)藥效基團(tuán)采用環(huán)化策略，設(shè)計(jì)合成了18個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的苯并噻唑硫醚類衍生物。殺菌活性測(cè)試結(jié)果表明，在200 mg/L質(zhì)量濃度下，部分化合物對(duì)黃瓜霜霉病菌表現(xiàn)出一定的抑菌活性，其中化合物30對(duì)黃瓜白粉病菌和黃瓜霜霉病菌的抑制活性達(dá)到67%。

6 苯并咪唑取代的噻唑類化合物

苯并咪唑類化合物具有廣泛的生物活性，利用拼接原理，在苯并咪唑結(jié)構(gòu)中引入噻唑環(huán)，可得到一系列新的苯并咪唑衍生物，這種稠雜環(huán)化合物在殺菌領(lǐng)域中占相當(dāng)重要地位。胡艾希等[27]報(bào)道了具有苯并咪唑結(jié)構(gòu)的噻唑化合物31，其中化合物31a（500 mg/L）對(duì)小麥白粉病菌抑制率高達(dá)95%；化合物31b（25 mg/L）對(duì)辣椒疫霉病菌的抑制率達(dá)61.9%，其（500 mg/L）對(duì)油菜菌核病菌的抑制率高達(dá)97.2%。

愈創(chuàng)蘭烴薁（Guaiazulene）為洋菊花的有效成分，具有良好的殺菌活性。王道林等[28]在愈創(chuàng)蘭烴薁結(jié)構(gòu)中引入氨基噻唑基團(tuán)，得到化合物32。在質(zhì)量濃度為100 mg/L時(shí)，其對(duì)枯草桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)小麥赤霉病菌、黃瓜灰霉病菌具有一定抑菌活性，與氯霉素相當(dāng)。

7 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)近年來(lái)一些在農(nóng)業(yè)上具有殺蟲(chóng)、殺菌或除草活性的噻唑類化合物作了簡(jiǎn)單介紹。隨著農(nóng)藥的大量使用，導(dǎo)致抗性激增。目前，雜環(huán)化合物的發(fā)展呈多元化的趨勢(shì)，噻唑類雜環(huán)化合物具有高活性、廣譜、對(duì)人低毒、對(duì)環(huán)境友好等特點(diǎn)，引起了人們的廣泛關(guān)注，成為綠色農(nóng)藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)。隨著科學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，噻唑類農(nóng)藥作用機(jī)理將得到更深入研究，為今后綠色農(nóng)藥的研發(fā)提供更全面的理論基礎(chǔ)。

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（責(zé)任編輯：柏亞羅）

Research Advance of Thiazole Compounds

CHEN Shuang,HE Dong-mei,DONG Xin,CUI Jian-guo,GAN Chun-fang,HUANG Yan-min*
(College of Chemistry and Material Science,Guangxi Teachers Education University,Nanning 530001,China)

Thiazole derivative was an important heterocyclic compounds.It showed wide biological activities as herbicidal,insecticidal,antifungal.In this paper,research advance of thiazole pesticides or compounds was discussed.

thiazole compound;biological activity;research advance;review

TQ 450.1＋1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.01.002

2016-09-13

廣西自然科學(xué)基金（2014GXNSFAA118052）、廣西高校科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（KY2015ZD077）、南寧市產(chǎn)學(xué)研合作研究項(xiàng)目（20145203）

陳爽（1991—），女，山東省淄博市人，碩士研究生。研究方向:有機(jī)合成。E-mail:chenshuang19910804@126.com

黃燕敏（1973—），女，廣西壯族自治區(qū)隆安縣人，博士，教授，主要從事有機(jī)合成工作。E-mail:huangyanmin628@163.com