三七總皂苷對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響研究進(jìn)展

梁麗英 陳晶 李海英

摘要：細(xì)胞凋亡是當(dāng)前生命科學(xué)研究中最熱門的領(lǐng)域之一，細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路分為線粒體途徑，死亡受體途徑，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性途徑，這3種途徑以線粒體為中心互相影響，相互交錯(cuò)。三七總皂苷是由三七提取的有效成分，近年來有關(guān)中藥三七調(diào)控細(xì)胞凋亡的研究日漸增多，三七總皂苷通過對(duì)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡，維持機(jī)體內(nèi)平衡，阻止組織病理過程的惡化，這為三七的發(fā)展開辟了新的途徑。

關(guān)鍵詞：三七總皂苷 細(xì)胞凋亡；信號(hào)通路傳導(dǎo)

中圖分類號(hào)：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）01-0084-04

【Abstract】Apoptosis is one of the most popular fields in life science research. The signal conduction pathways of apoptosis are divided into mitochondrial pathway，death receptor pathway and endoplasmic reticulum stress response pathway. The mitochondria are the center of the three pathways that mutually influence and mutually stagger. Panax notoginseng saponins are extracted from active ingredients inPanax notoginseng. In recent years the research on the regulation of apoptosis withPanax notoginseng is increasing. Panax notoginseng saponins affect apoptosis and maintain body balance through the regulation of the signaling pathways of apoptosis，thereby preventing the deterioration of pathological process of tissue，which creates a new way for the development of Panax notoginseng.

【Key words】Panax notoginseng saponins，apoptosis，signal pathway conduction

中藥三七為五加科植物人參三七Panax notoginseng（Burk.）F H.Chen的干燥根，含有三七皂苷、黃酮、揮發(fā)油、氨基酸、糖類等有效成分[1]。三七歷來以其卓著的醫(yī)藥價(jià)值而頗受醫(yī)家重視。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，三七對(duì)增強(qiáng)人體免疫力、補(bǔ)血養(yǎng)血、延緩衰老和抗疲勞、抗腫瘤有很好的效果。20世紀(jì)末，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)田七進(jìn)行了廣泛的藥理研究和臨床實(shí)驗(yàn)，已證實(shí)，三七有心肌保護(hù)作用；預(yù)防血栓和抗血栓作用；鎮(zhèn)痛作用保護(hù)肝臟；抗炎癥作用、增強(qiáng)免疫作用；抗腫瘤作用；抗輻射作用；增加超氧化物歧化酶活性等[2]。三七總皂苷是由三七提取的有效成分，能調(diào)控多種細(xì)胞的凋亡[3-5]。三七可對(duì)細(xì)胞凋亡過程的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，維持機(jī)體內(nèi)平衡，阻止組織病理過程的惡化。細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑比較復(fù)雜，在凋亡誘導(dǎo)因子的刺激下經(jīng)歷不同的信號(hào)途徑。本文就中藥三七對(duì)細(xì)胞凋亡的三條信號(hào)通路——線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑和死亡受體途徑影響做一綜述，以便為人們進(jìn)一步了解細(xì)胞凋亡發(fā)生的機(jī)制，闡明三七在細(xì)胞凋亡方面的作用，從而為治療一些相關(guān)的疾病奠定基礎(chǔ)。

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡（Program cell death，PCD）中特有的一種細(xì)胞死亡方式，是細(xì)胞在一系列內(nèi)源性基因調(diào)控下發(fā)生的自然或生理性死亡過程，細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動(dòng)的過程，而是主動(dòng)過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，它并不是病理?xiàng)l件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過程。細(xì)胞凋亡對(duì)多細(xì)胞生命體的生長(zhǎng)發(fā)育維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)腫擂免役監(jiān)視維持正常免役功能等有重要作用。不同細(xì)胞在不同環(huán)境、不同刺激的情況下，引起的凋亡途徑不同，目前認(rèn)為，凋亡發(fā)生的途徑分為3種：線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑、死亡受體途徑。三七通過細(xì)胞凋亡的3個(gè)途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生廣泛的藥理作用。

1三七通過線粒體凋亡途徑調(diào)控

在哺乳動(dòng)物中，由于凋亡的激活需要線粒體中細(xì)胞色素C（CytC）的釋放，因此CytC 由線粒體膜間隙釋放到細(xì)胞質(zhì)中的多少可以作為判斷凋亡發(fā)生強(qiáng)弱的指標(biāo)之一。最近研究認(rèn)為，線粒體途徑發(fā)生在凋亡的早期階段，線粒體跨膜電位（mitochondrial membrane potential）凌亂是細(xì)胞凋亡時(shí)早期發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)事件之一，線粒體內(nèi)膜跨膜電位（Δψm）與線粒體通透性在細(xì)胞凋亡過程中起重要作用[6-7]。線粒體膜電位的喪失是細(xì)胞凋亡發(fā)生的必然途徑。深入凋亡機(jī)制的研究表明，調(diào)控線粒體內(nèi)容物的釋放被認(rèn)為與線粒體膜上一種稱為 mitochondrial permeability transition pore（PT pore）的巨大信道有關(guān)，打開此一信道會(huì)造成線粒體內(nèi)膜兩側(cè) H+梯度消失、進(jìn)而導(dǎo)致線粒體膜電位下降，造成線粒體漲大，外膜漲破之后cytochrome c釋放到細(xì)胞液中，與凋亡蛋白酶激活因子（Apaf-1）連接，并與 procaspase 9聚集，導(dǎo)致 procaspase 9 的分解和caspase 9的活化。活化的 caspase 9可激活 caspase 3而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8-9]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究[5]發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1 通過抑制線粒體通路來減弱Aβ1-42 誘導(dǎo)SHSY5Y 細(xì)胞和過氧化氫誘導(dǎo)大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的作用。劉新文[4]應(yīng)用三七總皂苷抑制順鉑誘導(dǎo)的大鼠腎細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞線粒體損害明顯改善，腎組織細(xì)胞凋亡率和Bax、caspase-9表達(dá)水平均明顯降低，Bcl-2的表達(dá)則明顯增強(qiáng)，認(rèn)為三七總皂苷可能通過增加抑凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，減少促凋亡蛋白Bax和凋亡相關(guān)蛋白caspase-9的表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮保護(hù)順鉑腎損害的作用。趙靜宇指出[10]三七總皂苷對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，三七總皂苷能夠明顯抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞活力下降和LDH漏出，減少ROS和MDA的產(chǎn)生，增加SOD、CAT和GSH-Px活力，穩(wěn)定線粒體膜電位，抑制caspase-3的活化。而且，三七總皂苷還能夠上調(diào)PC12細(xì)胞細(xì)胞核Nrf2、總Nrf2和細(xì)胞質(zhì)中HO-1的蛋白表達(dá)。吳曉莉等[3]在三七皂苷R1通過線粒體相關(guān)通路促進(jìn)白血病細(xì)胞株HL-60凋亡的研究中指出，三七皂苷R1 可顯著誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞凋亡，后細(xì)胞中Bcl-2 蛋白表達(dá)顯著減少；線粒體膜電位降低，胞質(zhì)中Cyt-C 蛋白表達(dá)水平顯著下降，其作用機(jī)制可能是通過線粒體通路促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。

2三七通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑調(diào)控凋亡

線粒體途徑是經(jīng)典的介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路，近來研究發(fā)現(xiàn)過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，是一條新的細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是近年來細(xì)胞凋亡研究中備受關(guān)注的熱點(diǎn)，過去幾年里，對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的機(jī)制和生理病理意義的研究有了很大的進(jìn)步，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)一種適應(yīng)性機(jī)制，持續(xù)或過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成組織損傷。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER），是真核細(xì)胞Ca+儲(chǔ)存、脂類合成、蛋白折疊和修飾的重要細(xì)胞器。ER對(duì)缺血、缺氧、等應(yīng)激刺激極為敏感，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可由多種原因引起，如缺氧、饑餓、鈣離子平衡失調(diào)、自由基侵襲及藥物。這些刺激引起從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到胞漿和胞核的信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致對(duì)存活的適應(yīng)或凋亡。許多疾病的發(fā)病機(jī)制都與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡有關(guān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可特異性激活Caspase-12，Caspase-12 裂解Caspase-3 等下游效應(yīng)蛋白酶，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11～12]。黃小平[13]從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激角度探討三七主要有效成分配伍對(duì)小鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響和作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷與三七的主要有效成分配伍能增強(qiáng)對(duì)腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用，其機(jī)制與通過不同環(huán)節(jié)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，主要作用于JNK 通路和作用于Caspase-12 通路。余晶等[14]探索三七總皂苷在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激條件下的細(xì)胞保護(hù)作用，證實(shí)了三七總皂苷的抗凋亡作用的機(jī)制與穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境，抵消TG-誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激Bip/GRP78產(chǎn)生，降低pro caspase-12向caspase-12轉(zhuǎn)化有關(guān)。前人的研究已經(jīng)證實(shí)，ERS與疾病關(guān)系非常密切[15]，不同的應(yīng)激源均可以不同程度誘導(dǎo)應(yīng)激，持續(xù)的應(yīng)激則可通過凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起不同的功能障礙[16]。所以，為預(yù)防這些疾病，開發(fā)新的抑制ERS凋亡途徑的靶向藥物將成為焦點(diǎn)。

3三七通過死亡受體途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡

近年來，死亡受體途徑引起的凋亡越來越得到重視。死亡受體是細(xì)胞上的一種跨膜蛋白，細(xì)胞表面的死亡受體接受胞外的凋亡刺激，并對(duì)凋亡信號(hào)進(jìn)行傳遞，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，這是對(duì)死亡受體途徑的最好概括。死亡受體均屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，其共同點(diǎn)是：胞外區(qū)有富含半胱氨酸的區(qū)域，胞內(nèi)區(qū)含有由同源氨基酸殘基構(gòu)成并具有蛋白水解功能的“死亡結(jié)構(gòu)域”（deathdomain，DD）[17]。DD 是死亡受體途徑的始動(dòng)效應(yīng)區(qū)，可傳遞死亡信號(hào)。死亡受體途徑（也稱為外源性途徑），經(jīng)由死亡受體（如TNF，F(xiàn)as 等）與FADD 的結(jié)合而激活Caspase-8 和caspase-10，進(jìn)一步激活凋亡執(zhí)行者caspase-3，6，7，從而促進(jìn)凋亡的發(fā)生[18]。雖然死亡受體眾多，但其凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)通路卻主要有3條：Fas/FasL 途徑、TNFR 途徑、TRAIL 途徑。吳再起[19]在研究三七總皂苷在體外對(duì)人胃癌MKN-28 細(xì)胞具有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷誘發(fā)胃癌細(xì)胞凋亡與其上調(diào)死亡受體5 的表達(dá)活性有關(guān)。李劍瑜等[20]在三七總皂苷Rg 1、Rb1 對(duì)脂多糖引起的大鼠肝細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因表達(dá)的保護(hù)作用的研究中，發(fā)現(xiàn)Rgl、Rbl 對(duì)bel-2 的表達(dá)時(shí)間和數(shù)量均無明顯影響，而明顯抑制促凋亡基因bax、Fas、FasL 的表達(dá)，Rg l、Rbl 對(duì)促凋亡基因的抑制作用無顯著性差異。提示Rg1、Rbl 抗凋亡作用可能是通過影響Fa s/FasL 的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。徐正祄在觀察三七總皂苷對(duì)肺缺血再灌注損傷時(shí)細(xì)胞凋亡及Fas/FasL 的影響發(fā)現(xiàn)[21]，三七總皂苷能有效抑制肺缺血再灌注損傷時(shí)肺組織細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制是三七總皂苷可能通過抑制Fas/FasL 系統(tǒng)的激活，阻遏肺組織細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞信號(hào)通路是一個(gè)異常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，目前認(rèn)為凋亡通路主要有死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑三條，三條途徑中除了線粒體途徑中的AIF途徑，其它途徑都可經(jīng)過Caspase的激活實(shí)現(xiàn)凋亡[22]。另外，根據(jù)激活路徑不同，凋亡途徑又可分為外源性途徑和內(nèi)源性途徑，外源性途徑即死亡受體途徑，內(nèi)源性途徑包括線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。在外源性途徑中，當(dāng)死亡受體和配體結(jié)合后可以通過Caspase-8的活化進(jìn)一步激活下游的Caspase-3或其他的Caspase來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可以通過活化的Caspase-8激活Bcl-2家族中的Bid進(jìn)而通過線粒體途徑誘導(dǎo)凋亡。而在內(nèi)源性途徑中，Caspase-8的下游包含了Bcl-2家族的調(diào)節(jié)分子，如果抑制凋亡的分子作用增強(qiáng)，即使存在Caspase-8的活化，也不能繼續(xù)激活下游的分子，Caspase-3當(dāng)然不會(huì)有變化。在凋亡的三條通路中，細(xì)胞可能走其中一條通路，也可能兩條，甚至三條，而這些通路的啟動(dòng)時(shí)間各不相同，各個(gè)通路間相互交叉又相互聯(lián)系，例如在線粒體信號(hào)途徑和死亡受體信號(hào)途徑中，死亡受體途徑中的Caspase-8可以作用于Bid，切割Bid后產(chǎn)生15KDa的C末端片段tBid，tBid 可以從胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到線粒體上，促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放[23-24]。

4結(jié)語

近年來有關(guān)中藥三七調(diào)控細(xì)胞凋亡的研究日漸增多，研究涉及缺氧、缺血等因素導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、胃腸功能損傷的保護(hù)、腫瘤治療（放、化療）后骨髓、免疫功能損傷的防治等方面[25-27]。中藥三七可對(duì)細(xì)胞凋亡過程的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，維持機(jī)體內(nèi)平衡，阻止組織病理過程的惡化。三七能調(diào)控多種細(xì)胞凋亡，并且對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性較低。其調(diào)控細(xì)胞凋亡的機(jī)制是多環(huán)節(jié)、多途徑的而且是多環(huán)節(jié)多途徑相互作用，但其最根本的機(jī)制是什么，尚有待進(jìn)一步研究。三七皂苷對(duì)心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)具有較好的預(yù)防緩解作用，還可以具有抗輻射、抗癌、抗炎、改善微循環(huán)等作用，具有良好的市場(chǎng)前景。近年來，受化學(xué)合成類藥物不良反應(yīng)的影響下，人們?cè)絹碓角嗖A于植物提取的天然藥物，致使三七的應(yīng)用市場(chǎng)越來越廣闊。三七作為產(chǎn)于我國(guó)的特有藥材，藥用價(jià)值非常高，我國(guó)研究人員及世界研究人員對(duì)三七進(jìn)行了大量的分析對(duì)照實(shí)驗(yàn)，通過國(guó)際的高尖端水平對(duì)三七的藥理作用進(jìn)行了較為詳細(xì)的研究并通過研究三七與機(jī)體相互作用及其規(guī)律，充分地證實(shí)了三七治療疾病的良好功效，三七的發(fā)展前景會(huì)越來越好。

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（收稿日期：2016-08-29）