晚期結(jié)直腸癌靶向治療進(jìn)展

張偉 陳震宏★

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是威脅人類(lèi)健康的疾病之一。近年來(lái)，全球CRC的發(fā)病率和病死率急劇上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有＞120萬(wàn)新發(fā)病例及60多萬(wàn)的死亡病例，總病死率高達(dá)45%，CRC的早期確診率較低，約20% 的患者就診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［1-2］。自上世紀(jì)中葉化療實(shí)施臨床治療以來(lái)，晚期結(jié)直腸癌（mCRC）化療得到了快速發(fā)展。目前公認(rèn)的mCRC標(biāo)準(zhǔn)化療主要有FOLFIRI 、FOLFOX、XELOX等方案，療效雖然有較大提高，但mCRC 患者5年存活率未見(jiàn)明顯提高。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及血管生成等深入研究，分子靶向藥物逐漸成為治療mCRC患者重要手段之一。腫瘤的發(fā)生常與某些基因的突變和某些信號(hào)通路的激活有關(guān)，而靶向治療藥物就是作用于這些基因及信號(hào)通路，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞的作用，為CRC癌的治療提供了新的方法。以下就是近年來(lái)用于治療mCRC常見(jiàn)的靶向藥物。

1 作用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的靶向藥物治療

EGFR單抗可以與EGFR特異性結(jié)合而阻止細(xì)胞的有絲分裂，從而誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲。常見(jiàn)EGFR單抗有：西妥昔單抗和帕尼單抗。

1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性機(jī)制與EGFR結(jié)合，內(nèi)源性配體與之結(jié)合被抑制，從而使受體相關(guān)激酶無(wú)法磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成。其與EGFR的結(jié)合力遠(yuǎn)高于內(nèi)源性配體，大約是后者的6倍左右；西妥昔單抗還可以誘導(dǎo)EGFR進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致受體數(shù)量下降；另外通過(guò)誘發(fā)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，是最早在臨床上用于治療mCRC的EGFR單抗，對(duì)mCRC患者的治療做出巨大貢獻(xiàn)。目前認(rèn)為西妥昔單抗療效與以下基因有關(guān)：K-RAS、B-RAF和PIK3CA等。研究發(fā)現(xiàn)K-RAS野生型相比突變型對(duì)西妥昔單抗更敏感［3］。然而，在RAS野生型mCRC患者中，仍有約50%對(duì)靶向治療無(wú)明顯效果［4］。原因可能與B-RAF、PIK3CA及Her-2等的狀態(tài)有關(guān)：B-RAF是位于K-RAS下游的一個(gè)重要的絲氨酸激酶，Nicolantonio等［5］研究表明B-RAF突變型對(duì)西妥昔單抗幾乎無(wú)反應(yīng)，相對(duì)應(yīng)的B-RAF野生型則效果明顯，而且B-RAF突變只發(fā)生于K-RAS野生型中，其發(fā)生率約10%；PIK3CA 20外顯子突變也會(huì)使西妥昔單抗對(duì)mCRC治療效果明顯降低，在KRAS野生型的mCRC中，有大約4%左右的患者發(fā)生這種突變；此外Cremolin等［6］研究發(fā)現(xiàn)BRAF基因上不同的密碼子突變也會(huì)影響西妥昔單抗對(duì)mCRC的療效，密碼子594、596突變患者對(duì)西妥昔單的敏感性遠(yuǎn)高于BRAFV600E突變者；Martin等［7］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)在K-RAS野生型mCRC患者中接受西妥昔單抗治療時(shí)，Her-2過(guò)表達(dá)組相比正常表達(dá)組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）2.5個(gè)月：7.6個(gè)月，中位總生存期（OS）4.2個(gè)月：13個(gè)月，Her-2的過(guò)表達(dá)也是降低西妥昔單抗對(duì)K-RAS野生型mCRC患者療效的又一因素。因此，臨床應(yīng)用西妥昔單抗時(shí)應(yīng)該盡可能完善各項(xiàng)基因檢測(cè)，至于各個(gè)基因之間潛在的聯(lián)系以及如何做到綜合量化尚待研究。

1.2 帕尼單抗 帕尼單抗作用機(jī)制與西妥昔單抗相似，區(qū)別是前者是全人源型而后者是人鼠鉗合型的，所以比西妥昔單抗更能讓人體接受，有研究也證實(shí)KRAS野生型較之突變型明顯獲益，因此，在帕尼單抗臨床應(yīng)用中同樣建議行KRAS 基因檢測(cè)。然而，帕尼單抗是否與西妥昔單抗一樣需要多基因檢測(cè)有待探索。

2 作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（VEGFR）的靶向藥物

VEGF、VEGFR在正常組織中低水平表達(dá)，但在CRC患者中表達(dá)水平明顯升高。VEGF包括VEGF-A～E 5個(gè)亞型及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PIGF），作用于VEGF及VEGFR的常用代表藥物主要有以下幾個(gè)。

2.1 貝伐單抗 貝伐單抗是重組人源化IgG1 單克隆抗體，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF-A 受體阻斷VEGF-A 活性，抑制下游血管生成過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。于2004年被FDA正式批準(zhǔn)成為用于mCRC靶向治療藥物。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合化療較單純化療更有效。一線治療效果在AVF2107試驗(yàn)和NO16966研究中均得到證實(shí)［8］。在ECOGE3200［9］研究和 ML18147［10］研究中表明貝伐單抗的二線治療效果良好，且無(wú)論一線是否使用過(guò)?？梢?jiàn)貝伐單抗在mCRC 的治療中一線、二線甚至跨線治療均獲益。

目前RAS基因?qū)ω惙慰汞熜ьA(yù)測(cè)存在爭(zhēng)議。Bencsikova等［11］研究分析并未發(fā)現(xiàn)KRAS突變狀態(tài)對(duì)貝伐單抗一線治療mCRC的療效有影響。而意大利的一項(xiàng)臨床研究則發(fā)現(xiàn)KRAS野生型mCRC患者更能從貝伐單抗的治療中獲益，即KRAS野生型mCRC患者是貝伐單抗治療的最佳人群［12］。

2.2 阿柏西普 阿柏西普對(duì)VEGF-A的親和性是貝伐單抗的100倍［13］，目前多項(xiàng)臨床研究證實(shí)阿柏西普聯(lián)合化療對(duì)mCRC患者有良好的療效。Van Cutsem等［14］研究證實(shí)阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI 對(duì)mCRC有良好的耐受性和療效。Pericay等［15］進(jìn)行的臨床研究也表明阿柏西普聯(lián)合一線改良的 FOLFOX6（modified FOLFOX6，mFOLFOX6）方案明顯優(yōu)于單純mFOLFOX6 組治療mCRC，阿柏西普聯(lián)合一線mFOLFOX6方案組的12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率、總客觀緩解率明顯高于單純mFOLFOX6 組。VELOUR的III期臨床研究［16］的對(duì)象是一線使用奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案失敗的mCRC患者，發(fā)現(xiàn)阿柏西普組（阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI）的中位OS、PFS 均較安慰劑組（安慰劑聯(lián)合FOLFIRI）明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明在二線治療中阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療mCRC更加可靠。因此阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案可用于經(jīng)奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案治療失敗的mCRC患者。目前關(guān)于阿柏西普療效的生物學(xué)標(biāo)志物正在探索之中，以實(shí)現(xiàn)其對(duì)mCRC的精準(zhǔn)治療。

以上論述了EGFR單抗及VEGF單抗主要藥物，KRAS突變型mCRC患者不能從EGFR單抗中獲益，NCCN指南［17］推薦KRAS突變型mCRC患者一線治療首選貝伐單抗，那么對(duì)于KRAS野生型mCRC患者選哪一種單抗較好尚無(wú)定論。另外，兩種單抗作用于不同位點(diǎn)，理論上說(shuō)二者聯(lián)合應(yīng)用于mCRC患者的療效應(yīng)該更佳。Tol等［18］研究發(fā)現(xiàn)雙單抗（貝伐單抗+西妥昔單抗）聯(lián)合化療組相比一種單抗（貝伐單抗）聯(lián)合化療組的具有較好的OS，但PFS明顯降低，并且雙抗組的3-4級(jí)不良反應(yīng)更多，生存質(zhì)量評(píng)分低于后者，即在一種單抗的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗可導(dǎo)致PFS縮短，生存質(zhì)量降低和不良反應(yīng)增加。因此兩種靶向藥物不適宜聯(lián)用治療mCRC患者，可能序貫應(yīng)用更為合理，NCCN指南推薦序貫應(yīng)用這兩種單抗［17］。

2.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼作用涉及多個(gè)靶點(diǎn)，除VEGFR之外，還對(duì)包括 TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR在內(nèi)的多個(gè)癌基因和腫瘤微環(huán)境激酶具有抑制活性作用，而腫瘤的產(chǎn)生多是以上基因協(xié)同作用的結(jié)果。2012年FDA批準(zhǔn)該藥用于治療既往接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化療以及抗VEGF、EGFR治療K-Ras野生型的mCRC患者。目前關(guān)于瑞戈非尼療效的生物學(xué)標(biāo)志正在探索中，期待其對(duì)mCRC實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，除了瑞戈非尼外，還有很多新的多靶點(diǎn)藥物正在臨床試驗(yàn)中。

3 免疫靶向藥物

免疫靶向藥物主要有納武單抗、帕母單抗等。二者都是一種完全人源化的靶向PD-1抗體，一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的初步I期臨床試驗(yàn)錄入了39例復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤患者，包括14例CRC患者，其中一個(gè)CRC患者接受了5次3mg/kg納武單抗治療，其CR狀態(tài)維持長(zhǎng)達(dá)4年［19］。有研究表明帕母單抗療效與堿基錯(cuò)配修復(fù)能力相關(guān)，對(duì)于修復(fù)能力缺陷的腫瘤患者，20周PFS達(dá)到78%，而具有修復(fù)能力的患者，無(wú)1例PFS達(dá)到20周［20］。以上一些初步的臨床試驗(yàn)表明，免疫治療也能夠?qū)Σ糠謒CRC患者有一定治療效果。目前，多項(xiàng)有關(guān)CRC免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期待CRC免疫治療更加完善。

4 左右半結(jié)腸靶向治療的差異

左右半結(jié)腸癌在分子特征、致癌機(jī)制、臨床特征、治療療效、生存預(yù)后等方面均存在差異，這些差異對(duì)于治療方案的選擇有較大幫助。有研究顯示，原發(fā)于左半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗對(duì)比貝伐珠單抗獲得了更長(zhǎng)的生存期限，而反之則相反，該現(xiàn)象在FIRE-3，AVF2107研究中得到了證實(shí)［21］。西妥昔單抗較之貝伐珠單抗在療效上受到了左右半結(jié)腸不同分子表達(dá)特征的影響更明顯，從而使得接受西妥昔單抗治療的患者更加的精準(zhǔn)，符合精準(zhǔn)治療的理念。2017 V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》將抗EGFR靶向治療在一線治療中的使用限制在“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者［17］，這是新指南重大更新。

5 小結(jié)與展望

CRC靶向治療經(jīng)歷從EGFR單抗、VEGF單抗到多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑以及免疫靶向的發(fā)展，已經(jīng)取得比較滿意臨床效果，但是仍有較多未知領(lǐng)域有待研究：各靶點(diǎn)之間的聯(lián)系、協(xié)同如何把握；免疫靶向治療的不夠成熟。要求我們對(duì)mCRC患者進(jìn)行全面的基因檢測(cè)，力求更精準(zhǔn)的靶向治療。相信未來(lái)對(duì)mCRC患者的靶向治療一定會(huì)取得更加令人滿意的效果。

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