血管細胞黏附分子-1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)系的研究進展

周小巍 李滿意 楊科朋

【摘 要】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制與血管細胞黏附分子-1有一定的關(guān)系，血管細胞黏附分子-1在區(qū)分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者活動性及非活動性方面有一定的臨床意義?，F(xiàn)對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)血清、尿以及腎臟中血管細胞黏附分子-1的測定做一綜述，旨在對臨床中系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情活動的判斷及治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;血管細胞黏附分子-1;病情;綜述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫導(dǎo)致的、以免疫性炎癥為表現(xiàn)的、以血管炎為病理特征改變的疾病。有研究表明，50%～80%的SLE可出現(xiàn)腎臟損害，其中約20%的患者在5年內(nèi)可快速進展為終末期腎臟病[1]。SLE患者腎臟病理多樣化且具有易復(fù)發(fā)的特點，腎臟受累情況不同，預(yù)后也大相徑庭，至今尚無完全治愈的報道[2]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療對于改善SLE患者臨床預(yù)后具有重要意義。目前，對于檢測SLE患者體內(nèi)生物學(xué)指標，區(qū)別活動期與穩(wěn)定期，一些實驗室標志物如肌酐、蛋白尿、抗ds-DNA、補體等缺乏一定的敏感性及特異性[3]。早有研究表明，SLE的發(fā)病機制與黏附分子關(guān)系密切。目前研究認為，細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、E-選擇素（E-selectin）等可能在SLE發(fā)病中有重要作用[4]。

VCAM-1是存在于體液中可以定量檢測到的生物學(xué)指標，因此便于臨床及實驗檢測、探究。近些年，有研究發(fā)現(xiàn)，VCAM-1在區(qū)分SLE患者病情活動方面有一定的參考價值。本文對SLE患者體內(nèi)血清、尿以及腎臟中VCAM-1的測定對活動期或穩(wěn)定期判斷綜述如下。

1 血清VCAM-1與SLE

有數(shù)據(jù)顯示，在SLE患者血清中，可溶性血管內(nèi)皮細胞黏附分子（sVCAM-1）高于健康者，sVCAM-1表達水平的高低與疾病活動性呈正相關(guān)，提示其可能在SLE的發(fā)病過程中起重要作用[5]。

MAHAYIDIN等[6]發(fā)現(xiàn)，活動期SLE患者血清VCAM-1表達量高于穩(wěn)定期患者（P < 0.05），VCAM-1能顯著鑒別SLE患者處于活動期還是穩(wěn)定期。鑒別活動期還是穩(wěn)定期VCAM-1的臨界值為30.5 ng·mL-1（69.0%靈敏度，60.0%特異性，陽性預(yù)測值58.5%，陰性預(yù)測值66.7%），VCAM-1值的范圍基本上低于以前的研究報告;且發(fā)現(xiàn)血清VCAM-1含量在有或無狼瘡腎炎的SLE患者體內(nèi)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），活動期SLE患者體內(nèi)VCAM-1含量高于穩(wěn)定期患者[7-8]。然而，劉翠杰等[9]發(fā)現(xiàn)，SLE患者不論處于穩(wěn)定期、活動期或有無腎臟損害，其體內(nèi)血清VCAM-1表達水平均高于健康對照組（P < 0.01），穩(wěn)定期與活動期表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;同時發(fā)現(xiàn)，腎損傷組VCAM-1表達量明顯高于非腎損傷組（P < 0.01），VCAM-1能促進免疫細胞吸附在腎實質(zhì)細胞上，從而參與狼瘡腎炎的發(fā)病，得出VCAM-1可作為評估SLE疾病嚴重程度的有效可定量生物學(xué)指標。與之前研究有差異，目前尚需要較大樣本量的多中心試驗證實VCAM-1區(qū)分SLE疾病狀態(tài)的意義及價值。

2 尿VCAM-1與SLE

有研究顯示，尿液中VCAM-1含量與SLE患者疾病活動有一定的相關(guān)性。嚴小倩等[10]選取狼瘡性腎炎患者70例，其中活動組35例，非活動組35例，另選取健康對照組20例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活動組較非活動組尿VCAM-1明顯升高（P < 0.05），尿VCAM-1與尿紅細胞、24 h蛋白尿、BILAG積分、ANA滴度呈正相關(guān)（P < 0.05），與SALB呈負相關(guān)（P < 0.05）。尿VCAM-1與狼瘡性腎炎疾病活動度密切相關(guān)，可反映疾病狀態(tài)。MOK等[11]選取227例中國SLE患者，其中處于活動期80例，穩(wěn)定期67例，狼瘡腎炎活動期80例，另選對照組53例。研究結(jié)果表明，狼瘡腎炎活動期患者的尿VCAM-1含量高于活動期SLE患者、穩(wěn)定期SLE患者及對照組病例;尿VCAM-1含量與總SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）和腎SLEDAI評分、尿蛋白與肌酐的比值顯著相關(guān)。尿血管抑素在鑒別中具有較高的特異性和敏感性。沈姍[12]將SLE患者58例分為狼瘡腎炎組（32例）和非狼瘡腎炎組（26例），再選取16例健康體檢者，分別用ELISA法檢測3組尿液中VCAM-1的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SLE患者尿液中VCAM-1含量高于健康體檢者（P < 0.05），且狼瘡腎炎組VCAM-1含量高于非狼瘡腎炎組（P < 0.05）;SLE患者尿液中VCAM-1水平與總的狼瘡疾病活動性指數(shù)評分有相關(guān)性（r = 0.48，P < 0.01），與腎臟狼瘡疾病活動指數(shù)有相關(guān)性（r = 0.48，P < 0.01），與尿蛋白/尿肌酐、血清肌酐表現(xiàn)出直線正相關(guān)（r = 0.42，P < 0.01;r = 0.44，P < 0.01）。得出結(jié)論，VCAM-1可能參與了SLE的腎臟損害，這與國外研究是一致的。MOK等[11]同樣也證實了尿液中VCAM-1含量與腎臟組織學(xué)活動評分顯著相關(guān)。以往的研究表明，尿VCAM-1水平與對照組相比，SLE患者升高，并且與腎臟活動和SLEDAI評分相關(guān)[13]。通過臨床試驗，根據(jù)尿VCAM-1的ROS曲線，得出其診斷狼瘡性腎炎疾病活動度特異性66.7%，敏感性96.7%，且可早期預(yù)示狼瘡性腎炎的復(fù)發(fā)。

3 腎組織內(nèi)VCAM-1與SLE

在正常情況下，VCAM-1可在腎小球基底膜和腎小球外血管內(nèi)皮細胞上有極少量表達，在腎臟包氏囊上有大量表達，在遠端腎小管和近端腎小管上有散在表達，以外側(cè)段居多。而在腎臟疾病狀態(tài)下，當有炎癥浸潤組織細胞時，在腎小球基底膜、包氏囊和血管上VCAM-1的表達不會出現(xiàn)太大變化，而在腎小管及有炎癥浸潤的腎間質(zhì)部位VCAM-1的表達量較前明顯增加[14]。研究表明，sVCAM-1介導(dǎo)白細胞與內(nèi)皮細胞以及細胞外基質(zhì)間有黏附作用，在免疫系統(tǒng)功能中具有主導(dǎo)作用[15]。楊科朋等[16]研究解毒祛瘀滋陰方的作用機制，結(jié)果表明，該處方聯(lián)合激素治療能顯著降低MRL/Ipr小鼠腎組織內(nèi)的VCAM-1、ICAM-1的表達水平，從而推測該處方的作用機制可能是通過抑制該兩種黏附分子的表達，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕腎組織損傷。

4 小結(jié)與展望

目前，對于檢測SLE患者體內(nèi)生物學(xué)指標，區(qū)別活動期與穩(wěn)定期，一些實驗室標志物如肌酐、蛋白尿、抗ds-DNA抗體、補體等缺乏一定的敏感性及特異性[3]。研究表明，抗ds-DNA抗體陽性患者有58.8%為SLE，41.5%為風(fēng)濕病、惡性腫瘤、感染、肝炎或內(nèi)分泌紊亂等疾病[17]。此外，中國人中卵巢癌、結(jié)腸癌和肝細胞癌患者中分別有30%、40%和50%會出現(xiàn)抗ds-DNA抗體陽性[18]，7.6%的健康老年意大利人中會檢出抗ds-DNA抗體陽性[19]。然而，目前臨床上并沒有單一的、特異的、敏感性較高的實驗室檢查可確定SLE患者的疾病狀態(tài)。因此，發(fā)掘新型生物學(xué)指標、體內(nèi)生物學(xué)指標來區(qū)別SLE患者疾病狀態(tài)，對指導(dǎo)臨床意義重大。早有研究表明，SLE的發(fā)病機制與黏附分子關(guān)系密切。黏附分子是一類介導(dǎo)細胞-細胞間或細胞-基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的糖蛋白，以配體受體對應(yīng)的形式發(fā)揮作用，導(dǎo)致黏附發(fā)生，從而參與細胞的識別、活化、組織器官的維系、炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答、傷口修復(fù)、凝血及血栓形成、腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移等過程有重大意義[20]。VCAM-1是VLA-4的配體，在內(nèi)皮細胞表面表達，介導(dǎo)淋巴細胞、單核細胞及嗜酸性粒細胞黏附到血管內(nèi)皮細胞表面且向炎癥部分募集，從而直接損傷血管內(nèi)皮或?qū)е卵軆?nèi)皮功能障礙，在血管炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能損傷過程中起重大作用[20]。

綜上可知，VCAM-1可作為評價SLE是否活動的指標，對于指導(dǎo)臨床具有一定的臨床意義，但有待進一步大樣本數(shù)據(jù)證實其特異性及敏感性。研究中并無大樣本、多中心RCT報告關(guān)于界定活動期或穩(wěn)定期VCAM-1濃度具體數(shù)據(jù)，有待進一步研究發(fā)掘。VCAM-1與自身抗體關(guān)系密切，是否可以將兩者有機結(jié)合，為進一步研究SLE的發(fā)病機制及有效治療提供思路。

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收稿日期：2019-03-10;修回日期：2019-09-22