動(dòng)態(tài)檢測(cè)降鈣素原指導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗生素使用的探討

黃頌平 許慶華 蔡志明 葉曉藝 沈冰寒

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動(dòng)態(tài)檢測(cè)降鈣素原指導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗生素使用的探討

黃頌平 許慶華 蔡志明 葉曉藝 沈冰寒

目的 探討動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清降鈣素原(PCT)指導(dǎo)慢阻肺急性加重(AECOPD)患者抗生素應(yīng)用的價(jià)值。 方法 選擇2013年3月至2015年5月入住我院的AECOPD患者104例，隨機(jī)分為降鈣原組(n=54)和常規(guī)治療組(n=50)。在相同常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，降鈣原組在入院2小時(shí)內(nèi)、第3、7和第10d檢測(cè)PCT水平，根據(jù)血清PCT水平?jīng)Q定抗生素使用和停用，如血清PCT≥0.25ug/L時(shí)使用抗生素治療，PCT<0.25ug/L不使用或停用抗生素。常規(guī)治療組由經(jīng)治醫(yī)師按照臨床癥狀和抗生素使用指南決定抗生素治療，臨床穩(wěn)定48h后停用。主要觀察指標(biāo)為兩組患者的抗生素使用率、抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間、臨床有效率、二重感染以及隨訪1年期間慢阻肺再次急性加重發(fā)生率。結(jié)果 降鈣原組的抗生素使用率59.2%,明顯低于常規(guī)治療組84%(P<0.05)；降鈣原組抗生素使用時(shí)間(8.2±2.2)d，而常規(guī)治療(11.4±2.4)d，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；住院時(shí)間( 9.6±2.4 )d均低于常規(guī)治療組( 12.2±2.8 )d，(P均<0.05)。兩組二重感染的發(fā)生率分別為3.7%與18.0%(P<0.05)，兩組患者在臨床有效率(85.2%和86.0%)、隨訪1年期間再次急性加重發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 AECOPD患者入院之初和治療過程中動(dòng)態(tài)進(jìn)行PCT水平檢測(cè)以指導(dǎo)抗生素使用，能有效降低抗生素的不合理使用，減少二重感染，縮短住院時(shí)間

降鈣素原；肺疾病，慢性阻塞性；抗生素

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是以進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限、不完全可逆為特征的慢性氣道炎癥性疾病，發(fā)病率及致殘率均較高，是一種可預(yù)防和治療的臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者呼吸系統(tǒng)癥狀加重，超出日常變異范圍，是慢阻肺患者入院治療以及死亡的主要原因之一。有研究提示60%-80%的AECOPD由感染引起，最常見的致病菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、病毒和非典型病原體(支原體、衣原體)等[1]。起始恰當(dāng)?shù)目垢腥局委熀驮缙诏熜гu(píng)估后的方案調(diào)整是提高療效的關(guān)鍵，患者伴隨的多種復(fù)雜情況制約了傳統(tǒng)療效評(píng)估指標(biāo)的臨床應(yīng)用，如癥狀、體征缺乏特異性，痰培養(yǎng)陽性難以區(qū)分定植與感染，肺部異常影像的吸收速度滯后等多種因素干擾。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)是細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)。我們開展前瞻研究，通過血清PCT序列測(cè)定，用動(dòng)態(tài)檢測(cè)其變化趨勢(shì)，探索其在指導(dǎo)AECOPD抗感染治療效果評(píng)價(jià)中的作用，以期為臨床合理使用抗生素提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年3月至2015年5月入住我院呼吸科的AECOPD患者104例為研究對(duì)象，其中男性67例，女性37例；年齡(67.8±8.3)歲。AECOPD診斷符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)慢阻肺學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》(2013年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：入選前4周內(nèi)使用過抗生素；呼吸系統(tǒng)之外的部位發(fā)生細(xì)菌感染；合并肺栓塞、充血性心力衰竭、肝硬化失代償及慢性腎衰竭者;需要?dú)夤懿骞堋C(jī)械通氣。兩組的年齡、病史、臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。全部研究對(duì)象均獲得知情同意。

二、方法

入選病人運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，即降鈣原組(n=54)和常規(guī)治療組(n=50)。降鈣原組于入院2小時(shí)內(nèi)、第3、7d和第10d檢測(cè)PCT水平，根據(jù)血清PCT水平調(diào)整抗生素的使用狀況，在血清PCT≥0.25ug/L時(shí)加用抗生素治療，PCT<0.25ug/L不予或停用抗生素治療，降鈣原組患者如首次PCT檢測(cè)結(jié)果在0.1-0.25ug/L,則24小時(shí)再復(fù)查PCT,根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定是否使用抗生素，及時(shí)調(diào)整治療方案；常規(guī)治療組由經(jīng)治醫(yī)師按照Anthoniesen分型和抗生素使用指南選擇抗生素治療，臨床穩(wěn)定48h后停用。Anthoniesen分型[3]，I型：呼吸困難重，痰量增多和出現(xiàn)膿痰；II型：出現(xiàn)上述2項(xiàng)癥狀；Ⅲ型：上述1項(xiàng)癥狀和以下癥狀中至少1項(xiàng)：近5 d內(nèi)有上呼吸道感染、發(fā)熱、咳嗽、哮鳴音、心率增加20%基礎(chǔ)值。兩組患者均給予解痙平喘、止咳化痰、吸氧及霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑，必要時(shí)配合無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。

三、觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

記錄兩組患者的臨床有效率、抗生素使用率、抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間、住院期間二重感染發(fā)生率，隨訪一年期間急性加重發(fā)生率及住院率。隨訪方式主要為電話和門診隨訪，每1個(gè)月隨訪1次。療效評(píng)價(jià)：由5名醫(yī)生組成的小組，按照衛(wèi)生部抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則，停藥后5 d內(nèi)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，PCT不作為評(píng)估指標(biāo)，分為治愈、改善和失敗。治愈指與入院時(shí)比較，癥狀和體征消失，胸片改善或無異常進(jìn)展；改善指癥狀和體征至少有2項(xiàng)好轉(zhuǎn)，胸片改善或無異常進(jìn)展；失敗指治療≥2 d后癥狀和體征持續(xù)存在或進(jìn)展，同時(shí)影像學(xué)進(jìn)展。治愈及改善合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。 二重感染患者為抗生素治療過程中出現(xiàn)新的致病微生物感染。

四、血清 PCT及痰培養(yǎng)的測(cè)定方法

血清PCT測(cè)定，采靜脈血4mL，離心15min，分離血清，采用熒光增強(qiáng)發(fā)射法測(cè)定血清PCT含量，精確度為0.05ug/L,試劑盒由德國BRAHMS公司提供，嚴(yán)格按說明書操作。研究中所需的其他檢測(cè)項(xiàng)目亦由我院檢驗(yàn)科完成。其中痰培養(yǎng)為合格下呼吸道標(biāo)本(白細(xì)胞>25個(gè)/低倍視野，上皮細(xì)胞<10個(gè)/低倍視野)按實(shí)驗(yàn)室規(guī)范進(jìn)行半定量培養(yǎng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、降鈣原組血清 PCT水平及動(dòng)態(tài)變化在指導(dǎo)療效評(píng)估中的作用

降鈣原組患者入院時(shí)PCT<0.25ug/L 22例，0.25-0.5ug/L14例，PCT≥0.5ug/L 18例；第3d時(shí)PCT水平平均為0.76ug/L,30例≥0.25ug/L。其中5例患者PCT水平較入院時(shí)明顯升高(≥2.50ug/L)，臨床癥狀無好轉(zhuǎn)而改變治療方案。第7d時(shí)平均為0.22ug/L，7例≥0.25ug/L。第10d時(shí)平均為0.18ug/L,3例≥0.25ug/L，抗生素使用13d復(fù)查PCT<0.25ug/L后停用。兩組總體痰培養(yǎng)細(xì)菌陽性率為29.8%，分離到的細(xì)菌前三位依次為肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌。

二、兩組患者AECOPD的非感染誘因分析

降鈣原組患者入院時(shí)PCT<0.25ug/L 22例未使用抗生素患者，其導(dǎo)致AECOPD誘因有環(huán)境空氣污染6例，患者擅自停用吸入藥物治療5例，上呼吸道病毒性感染4例，支氣管哮喘急性發(fā)作2例，肺栓塞2例，心房顫動(dòng)2例，胃食管返流1例。常規(guī)治療組入院時(shí)9例未使用抗生素患者，其中環(huán)境空氣污染3例，患者擅自停用吸入藥物治療3例，肺栓塞1例，高血壓合并左心功能不全1例，胃食管返流1例。

三、兩組患者抗生素使用情況比較

降鈣素原組抗生素使用率、抗生素使用時(shí)間、抗生素費(fèi)用均明顯低于常規(guī)治療組患者的，差異有顯著性(χ2=28.41，t=15.62,31.72，P<0.05)。(見表1)。

表1 兩組患者抗生素使用情況比較

四、兩組患者臨床有效率、住院時(shí)間和二重感染比較

降鈣原組與常規(guī)治療組臨床有效率分別為85.2%和86.0%(P>0.05)。降鈣素原組患者住院時(shí)間和二重感染均明顯短于常規(guī)治療組患者，差異有顯著性(t=10.7,41.8，P<0.05)。(見表2)。

表2 兩組患者臨床有效率、住院時(shí)間和二重感染比較(±s)

兩組住院期間均無死亡病例，降鈣原組發(fā)現(xiàn)2例二重感染，口腔白色假絲酵母菌和肺部大腸埃希氏菌感染各1例；常規(guī)治療組發(fā)現(xiàn)9例(18%)二重感染者，其中5例為口腔白色假絲酵母菌，2例為肺鮑曼不動(dòng)桿菌感染，2例為肺炎克雷伯氏菌感染。1年隨訪采用電話、短信及門診等方式，降鈣原組有52例隨訪1年，其中2例死亡(死亡原因?yàn)槟X出血及肝癌)，常規(guī)治療組有47例隨訪1年，其中1例死于急性心肌梗塞。其余病例失訪。1年隨訪期間降鈣原組和常規(guī)治療組的慢阻肺再次急性加重發(fā)生率分別為44.2%、42.5%(P>0.05)，1年隨訪期間住院率分別為22.2%、20.0%(P>0.05)。

討 論

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的致病微生物中主要為細(xì)菌感染,其抗生素治療要盡量個(gè)體化，包括適應(yīng)證、個(gè)體化的療程和治療效果不佳時(shí)的抗生素調(diào)整。通常臨床診斷AECOPD后，因細(xì)菌感染與病毒等非細(xì)菌病原體感染有時(shí)在臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分，體溫、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP等指標(biāo)敏感性及特異性不高，會(huì)早期經(jīng)驗(yàn)性給予足量廣譜抗生素[4],在不同的醫(yī)院、不同的醫(yī)生,對(duì)把握AECOPD抗生素使用的適應(yīng)癥和療程上都存在很大差異。細(xì)菌培養(yǎng)較準(zhǔn)確但耗時(shí)較長，病原學(xué)陽性率在不同的醫(yī)院之間差異甚大。本研究中痰細(xì)菌學(xué)陽性率為31/104(29.8%)，遠(yuǎn)低于兩者中實(shí)際使用抗生素患者的比例74/104(71.7%),這種經(jīng)驗(yàn)性治療有時(shí)可能會(huì)帶來更多的不良反應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)血清PCT作為一種新的炎性標(biāo)記物，能有效判斷細(xì)菌感染的存在與否，用于指導(dǎo)抗生素的使用，將有助于降低抗生素暴露風(fēng)險(xiǎn)[5]。

目前已有較多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PCT指導(dǎo)AECOPD抗生素應(yīng)用價(jià)值較高，且敏感度明顯高于白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP，炎癥控制后PCT水平恢復(fù)正常值也較敏感[6]。 我們的研究目的是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清PCT指導(dǎo)AECOPD抗生素應(yīng)用中的價(jià)值。共納入了104例住呼吸科患者,排除掉了合并其他部位細(xì)菌感染的患者,兩組AECOPD患者的基線資料相近。入院時(shí)當(dāng)血清PCT水平≥0.25ug/L時(shí)，進(jìn)行抗生素治療，PCT<0.25ug/L時(shí)，不予抗生素治療；同時(shí)在治療過程中PCT水平降低至0.25μg/L以下即果斷停用抗生素。常規(guī)組依據(jù)患者的Anthoniesen分型和抗生素使用指南有84.0%患者給予抗生素治療。而降鈣原組有40.2%(22/54)的患者由于PCT水平不高(PCT<0.25ug/L)而未給予抗生素，實(shí)際上降鈣原組未給予抗生素治療的患者最終證實(shí)為非細(xì)菌感染性疾病。但這并未影響兩組患者的療效,治療結(jié)束后兩組患者的臨床情況及傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)較治療前均改善,且兩組間臨床有效率、1年隨訪急性加重次數(shù)及住院率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明兩組患者的抗菌藥物應(yīng)用策略雖然不同,但治療均有效。常規(guī)組的臨床醫(yī)師通常根據(jù)傳統(tǒng)臨床資料應(yīng)用抗生素治療AECOPD時(shí),為保證療效及獲取細(xì)菌清除率有可能會(huì)適當(dāng)延長用藥時(shí)間，而降鈣原組患者在PCT水平降低至0.25μg/L以下即果斷停用抗生素，治療結(jié)束后降鈣原組抗生素應(yīng)用時(shí)間較常規(guī)治療組平均縮短2.8天,抗生素費(fèi)用下降和住院時(shí)間縮短具有顯著的臨床意義，同時(shí)減少二重感染的發(fā)生率。

本研究在降鈣原組治療過程中有40.2%(22/54)的患者的非感染誘因中環(huán)境空氣污染占首位，空氣污染可通過誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞、IL-6及甲基組胺水平升高為特征的氣道炎癥；同時(shí)可減少T細(xì)胞激活，增加肺巨噬細(xì)胞向肺泡腔的遷移，除了氣道炎癥之外，暴露于空氣顆粒物質(zhì)和有機(jī)化合物引起細(xì)胞毒性效應(yīng)，通過刺激機(jī)體產(chǎn)生活性氧物質(zhì)的氧化應(yīng)激過程損傷巨噬細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞[7]。氣道內(nèi)氧化應(yīng)激以及放大炎癥反應(yīng)導(dǎo)致呼吸道癥狀加重[8]。其次患者擅自停用吸入藥物治療，治療依從性差，尤其是吸入激素的患者，其抗炎作用可維持肺部炎癥與抗炎處于平衡狀態(tài)，停用激素時(shí)外來抗炎作用消失，機(jī)體抗炎作用明顯減低，炎癥明顯升高，局部及系統(tǒng)炎癥增強(qiáng)可誘發(fā)AECOPD[9]。再者合并疾病如支氣管哮喘急性發(fā)作、肺栓塞、上呼吸道病毒性感染、心律失常、胃食管返流等非感染誘因。因此應(yīng)治理環(huán)境空氣污染，加強(qiáng)患者健康宣教，提高對(duì)自身疾病的認(rèn)識(shí)和自我管理能力，同時(shí)治療合并疾病。

本研究在降鈣原組治療過程中動(dòng)態(tài)檢測(cè)PCT變化選擇PCT水平≥0.25μg/L為細(xì)菌感染的截?cái)帱c(diǎn)，認(rèn)為最佳截?cái)帱c(diǎn)的選定對(duì)抗生素應(yīng)用至關(guān)重要，此點(diǎn)可能和感染部位、測(cè)定方法、或者人群有關(guān)。Christ-crain等[10]推薦，將血清PCT濃度>0.25μg/L，作為AECOPD下呼吸道細(xì)菌感染患者使用抗生素指征。常春等[11]研究發(fā)現(xiàn)，若取0.25μg/L 為截?cái)嘀禃r(shí)，診斷AECOPD患者存在下呼吸道細(xì)菌感染的特異度可達(dá)86．7%，但靈敏度只有46．7%。根據(jù)RoC曲線，選取最佳截?cái)帱c(diǎn)為0．155，雖然特異度、陽性預(yù)測(cè)值較低，但靈敏度可達(dá)93．3%，陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)94．7%，即在血清PCT濃度<0.155μg/L 時(shí)，醫(yī)師有94．7%的把握排除AECOPD患者存在下呼吸道細(xì)菌感染。同時(shí)我們?cè)谥委熯^程中動(dòng)態(tài)檢測(cè)PCT水平變化，發(fā)現(xiàn)5例患者PCT水平較入院時(shí)明顯升高且病情惡化時(shí)，及時(shí)識(shí)別AECOPD合并重癥細(xì)菌感染，調(diào)整抗菌藥物治療方案使病情得到控制。Georgopoulou等[12]對(duì)289例全身性感染患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在48 h后如果PCT下降>30%或降至0.25ug/L以下，提示感染趨于控制，預(yù)后良好。由于住院患者影響PCT的因素較多，同時(shí)感染是個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平的變化可能更有利于預(yù)后的判斷。

本研究的局限性：本組AECOPD患者病情相對(duì)不嚴(yán)重，無死亡病例，另外，PCT動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)療效的最佳截?cái)帱c(diǎn)仍需大規(guī)模研究驗(yàn)證?？傊?血清PCT水平動(dòng)態(tài)變化及綜合評(píng)價(jià)患者的各項(xiàng)指標(biāo)指導(dǎo)抗生素使用是一種新的抗菌治療策略,同時(shí)更新我們優(yōu)化抗生素的使用的觀念，尤其對(duì)AECOPD患者的早期診斷、個(gè)體化用藥、減少細(xì)菌耐藥出現(xiàn)、降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有一定的臨床應(yīng)用前景。

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Dynamic detection of procalcitonin on the guidance of antibiotic use for AECOPD

HUANGSong-Ping,XUQing-hua,CAIZhi-ming,YEXiao-yi,SHENBin-han

DeptofRespiratoryMedicine,theFirstHospitalofQuanzhou,Quanzhou,Fujian362000,China

Objective To evaluate the value of serum procalcitonin (PCT) on antibiotics use in treatment of AECOPD. Methods From March 2013 to May 2015, 104 patients with AECOPD were selected, and they were randomly divided into the PCT group (n=54) and the conventional therapy group (n=50). The PCT levels of all patients were measured 2 hours, 3, 7 and 10 days after hospital admission. The use of antibiotics was based on PCT serum level, that was antibiotics treatment were applied with PCT level≥0.25ug/L and was stopped when PCT<0.25ug/L, and the use of antibiotics was based on clinical symptoms of patients in the conventional treatment group. The main observation indexes included clinical efficacy, the rate of antibiotics use, the days of antibiotics use, hospital mortality, double infection incidence and rate of exacerbation within 1 year. Results For patients in the PCT group, the ratio of antibiotics use was significantly lower than the conventional therapy group (59.2%vs. 83.3%) (P<0.05), the days of antibiotics use were (8.2±2.2)d, and (11.4±2.4)d in the conventional therapy group (P<0.05). There were significant differences in days of hospitalization [(9.6±2.4)vs(12.2±2.8)] and double infection incidence (3.7%vs18.0%) (P<0.05), while there was no significant difference in clinical efficacy (85.2%vs86.0%), and the rate of exacerbation within 1 year between the two groups. Conclusion PCT could be used in treatment of AECOPD for antibiotic use after hospital admission, and it can reduce the excessive use of antibiotics, the double infection opportunities and hospitalization time.

pulmonary disease; chronic obstructive; procalcitonin; antibiotics

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.029

3620000 福建 泉州，泉州市第一醫(yī)院呼吸科

2016-07-24]