氟喹諾酮C-3噁二唑硫乙酰腙的合成及抗腫瘤活性測定*

李 珂，張會麗，聞 婧，胡國強#,黃文龍

1)鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學院藥學院 鄭州 451150 2)河南大學藥學院 河南開封 475001 3)中國藥科大學新藥研究中心 南京 210009

氟喹諾酮C-3噁二唑硫乙酰腙的合成及抗腫瘤活性測定*

李 珂1)，張會麗1)，聞 婧2)，胡國強2)#,黃文龍3)

1)鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學院藥學院 鄭州 451150 2)河南大學藥學院 河南開封 475001 3)中國藥科大學新藥研究中心 南京 210009

#通信作者，男，1964 年3 月生，博士，教授，研究方向：新藥分子的設(shè)計與合成，E-mail：hgqxy@sina.com

氟喹諾酮；噁二唑；酰腙；生物電子等排體；抗腫瘤活性

目的：發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮由抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性的有效結(jié)構(gòu)修飾策略。方法：用噁二唑雜環(huán)作為環(huán)丙沙星C-3羧基的生物電子等排體，硫乙酰腙為其功能修飾側(cè)鏈，合成10個新氟喹諾酮C-3噁二唑硫乙酰腙目標化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析和光譜數(shù)據(jù)確證，并評價其體外對SMMC-7721、L1210和HL60等3種癌細胞的抗增殖作用。結(jié)果：目標物的抗腫瘤活性高于母體化合物，尤其是苯環(huán)含有氟原子和硝基的化合物，其抗腫瘤作用與對照阿霉素相當。結(jié)論：噁二唑雜環(huán)可用于氟喹諾酮C-3羧基的等排體，被功能基側(cè)鏈修飾有利于提高抗腫瘤活性。

基于抗菌氟喹諾酮羧酸(FQAs)藥物的作用靶標拓撲異構(gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點，且兩種拓撲異構(gòu)酶在功能和序列上具有相似性，因此可通過結(jié)構(gòu)修飾將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性，有望發(fā)展一類新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥[1-2]。與此同時，有研究[3]已發(fā)現(xiàn)抗菌氟喹諾酮的C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團，可被其生物電子等排體如酰腙替代，這為FQAs由抗菌活性向抗腫瘤活性的轉(zhuǎn)化提供了結(jié)構(gòu)修飾新途徑。然而，在眾多的羧基等排體中，哪些是C-3羧基適宜的等排體，目前所知甚少?？紤]到C-3羧基用唑稠雜環(huán)替代可產(chǎn)生抗腫瘤較好的C-3稠雜環(huán)化合物，表明C-3羧基可用(稠)雜環(huán)替代[4]。1，3，4-噁二唑雜環(huán)衍生物具有廣泛的藥理活性，在構(gòu)建新藥物分子中常作為重要的藥效團骨架而受關(guān)注[5-6]。因此，該研究中試圖將C-3羧基用1，3，4-噁二唑替代，并用功能酰腙基作為其修飾基，硫醚作為連接鏈，通過藥效團的拼合，合成氟喹諾酮C-3噁二唑硫乙酰腙目標化合物，并對其初步的構(gòu)效關(guān)系進行分析，為進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 合成路線 目標化合物7a～7j的制備路線圖見圖1。環(huán)丙沙星(化合物1)經(jīng)肼解得環(huán)丙沙星酰肼(化合物2)，與二硫化碳縮合得C-3酰肼二硫代甲酸(化合物3)，在堿性水溶液中發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)得到C-3 1，3，4-噁二唑硫醇(化合物4)，接著與氯乙酸乙酯進行親核取代反應(yīng)得C-3 1，3，4-噁二唑硫醚酯(化合物5)，酯通過肼解得C-3 1，3，4-噁二唑硫乙酰肼(化合物6)。噁二唑硫乙酰肼與苯甲醛或取代的苯甲醛通過縮合反應(yīng)得C-3噁二唑硫乙酰腙(化合物7a～7j )。

1.2 主要材料與儀器 環(huán)丙沙星為商業(yè)品，環(huán)丙沙星酰肼按文獻[3]方法制備，其余試劑為分析純。實驗用金黃色葡萄球菌(S.aureusATCC-25923)和大腸埃希菌(E.coliATCC-25922)由河南大學淮河臨床醫(yī)學院檢驗科提供，人肝癌細胞(SMMC-7721)、小鼠白血病細胞(L1210)和人白血病細胞(HL60)購自中國科學院細胞庫。WK-1B數(shù)字熔點儀(上海精密科學儀器廠); Bruker AM-400型核磁共振儀(瑞士Bruker公司)，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標; Esquire LC型質(zhì)譜儀(德國Bruker公司); PE2400-Ⅱ型元素分析儀(美國PE 公司); BIO-AD-680型酶標儀(美國Bio-AD公司)。

1～6：分別為化合物1～6；R：H(7a)、2-OH(7b)、2-CH3O(7c)、4-CH3O(7d)、3,4-(OCH2O)(7e)、3-CH3O-4-OH(7f)、3,4,5-(CH3O)3(7g)、4-F(7h)、4-Cl(7i)、4-O2N(7j)。圖1 目標化合物7a～7j的制備路線圖

1.3 化學合成 化合物1經(jīng)肼解得化合物2后，將化合物2(20 g, 61.0 mmol)和二硫化碳(7.0 g,92.0 mmol)溶于300 mL無水乙醇中，加熱回流反應(yīng)12 h；熱過濾產(chǎn)生的固體，醇洗滌，干燥，得淡黃色固體(化合物3)。粗品化合物3(10 g)懸浮于質(zhì)量分數(shù)6%的碳酸鉀水溶液(150 mL)中，加熱回流反應(yīng)10 h；加活性炭(1.0 g)，回流脫色1 h。過濾，濾液用濃鹽酸調(diào)pH為7.0, 濾集固體，去離子水洗滌，無水乙醇-DMF重結(jié)晶，得黃色固體(化合物4)。

將化合物4(10 g, 27.0 mmol)與碳酸氫鈉(3.4 g, 41.0 mmol)在300 mL無水乙醇中回流反應(yīng)溶解，滴加氯乙酸乙酯(4.0 g, 32.0 mmol)，加熱回流反應(yīng)10 h；濾出固體，減壓蒸除溶劑，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得無色固體(化合物5)。

將化合物5(10 g, 21.0 mmol)與質(zhì)量分數(shù)80%水合肼(2.0 g, 32.0 mmol)在100 mL無水乙醇中回流反應(yīng)12 h；冷卻室溫，濾集固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得無色固體(化合物6)。取1.0 g(2.2 mmol)化合物6溶于20 mL無水乙醇中，加入等物質(zhì)的量的苯甲醛或取代苯甲醛，回流反應(yīng)6 h；室溫放置，濾集析出的固體，冷乙醇洗滌。用無水乙醇或乙醇-DMF混合溶劑重結(jié)晶，得黃色固體目標化合物7a～7j。

1.4 體外抗菌活性實驗 目標化合物7a～7j及母體環(huán)丙沙星配成128 mg/L的DMSO溶液作為供試樣品，采用標準試管二倍稀釋法測定其對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的體外最低抑菌濃度(MIC)。

1.5 體外抗腫瘤活性實驗 目標化合物7a～7j、對照蒽醌類抗腫瘤藥阿霉素及母體環(huán)丙沙星用DMSO配成1.0×10-2mol/L的儲備液，用RPMI 1640培養(yǎng)基稀釋到所需濃度(0.1、1.0、10.0、50.0、100.0 mol/L)的供試液。①取對數(shù)生長期的SMMC-7721細胞，以每孔5 000個細胞接種于96孔板。隔夜培養(yǎng)后，加入供試液。48 h后棄去培養(yǎng)基, 每孔加入1 g/L MTT溶液100 μL, 繼續(xù)培養(yǎng)4 h 后棄上清，每孔加入150 μL DMSO，輕輕振蕩30 min，用酶標儀在570 nm波長處測OD值。②取對數(shù)生長期的L1210細胞和HL60細胞, 以每孔7 000個細胞接種于96孔板, 隨后加入供試液。48 h后每孔加入5 g/L MTT溶液10 μL, 繼續(xù)培養(yǎng)4 h 后加入10 g/L SDS溶液100 μL培養(yǎng)過夜, 用酶標儀在570 nm波長處測OD值。細胞生長抑制率=(1-實驗組OD值/對照組OD值)×100%。以藥物濃度對數(shù)值對細胞生長抑制率做線性回歸得劑量-效應(yīng)方程，依此計算出供試化合物對癌細胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)。所有實驗在相同條件下進行3次。

2 結(jié)果

2.1 化合物結(jié)構(gòu)表征 1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(5-巰基-1,3,4-噁二唑-2-基)-喹啉(1H)-4-酮(化合物4)：收率62%；熔點245～247 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.68(s,1H,SH)，8.64(s,1H,2-H)，7.86(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.54(d,J=7.2 Hz, 1H, 8-H)，3.68～3.76(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.66(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.20～1.32(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值387.44，測定值388[M+H]+；元素分析(C18H18FN5O2S)計算值C 55.80%, H 4.68%, N 18.08%；測定值C 55.67%, H 4.52%, N 18.32%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(5-乙氧甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-喹啉(1H)-4-酮(化合物5)：收率76%；熔點165～167 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s, 1H, 2-H)，7.87(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.63(d,J=7.2 Hz, 1H, 8-H)，4.32，4.20(2s, 4H, OCH2和SCH2)，3.68～3.74(m, 1H, 1′-H)，3.35(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.64(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.21～1.27(m, 7H, CH3和2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值473.53，測定值474[M+H]+；元素分析(C22H24FN5O4S)計算值C 55.80%, H 5.11%, N 14.79%；測定值C 55.94%, H 4.93%, N 15.04%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(5-肼甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-喹啉(1H)-4-酮(化合物6)：收率62%；熔點178～180 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.35(s, 1H, COH)，8.68(s, 1H, 2-H)，7.86(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.64(d,J=7.2 Hz, 1H, 8-H)，4.68(s, 2H, NH2)，4.18(s, 2H, SCH2)，3.66～3.75(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.68(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.22～1.25(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值459.51，測定值460[M+H]+；元素分析(C20H22FN7O3S)計算值C 52.28%, H 4.83%, N 21.34%；測定值C 52.52%, H 4.68%, N 21.57%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(5-苯甲叉肼甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-喹啉(1H)-4-酮(化合物7a)：收率76%；熔點213～215 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.37(s, 1H, COH)，8.73(s, 1H, 2-H)，8.52(s, 1H, CH=N)，7.85(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，6.84～7.68(m, 6H, 8-H和Ph-H)，4.20(s, 2H, SCH2)，3.72～3.78(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.66(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.21～1.26(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值547.62，測定值548[M+H]+；元素分析(C27H26FN7O3S)計算值C 59.22%, H 4.79%, N 17.90%；測定值C 59.46%, H 4.60%, N 18.14%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(2-羥基苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7b)：收率64%；熔點 192～194 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(s, 1H, COH)，9.68(s, 1H, OH)，8.75(s, 1H, 2-H)，8.62(s, 1H, CH=N)，7.87(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.15～7.72(m, 5H, 8-H和Ph-H)，4.22(s, 2H, SCH2)，3.70～3.76(m, 1H, 1′-H)，3.37(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.74(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.23～1.27(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值563.62，測定值564[M+H]+；元素分析(C27H26FN7O4S)計算值C 57.54%, H 4.65%, N 17.40%；測定值C 57.73%, H 4.50%, N 17.66%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(2-甲氧基苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7c)：收率57%；熔點185～187 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s, 1H, COH)，8.76(s, 1H, 2-H)，8.57(s, 1H, CH=N)，7.88(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.26～7.77(m, 5H, 8-H和Ph-H)，4.23(s, 2H, SCH2)，3.86(s, 3H, OCH3)，3.74～3.78(m, 1H, 1′-H)，3.38(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.76(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.26～1.32(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值577.64，測定值578[M+H]+；元素分析(C28H28FN7O4S)計算值C 58.22%, H 4.89%, N 16.97%；測定值C 58.46%, H 4.73%, N 17.18%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(4-甲氧基苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7d)：收率83%；熔點218～220 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(s, 1H, COH)，8.78(s, 1H, 2-H)，8.58(s, 1H, CH=N)，7.89(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.25～7.76(m, 5H, 8-H和Ph-H)，4.24(s, 2H, SCH2)，3.88(s, 3H, OCH3)，3.70～3.76(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.75(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.28～1.36(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值577.64，測定值578[M+H]+；元素分析(C28H28FN7O4S)計算值C 58.22%, H 4.89%, N 16.97%；測定值C 58.42%, H 4.76%, N 17.12%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(3，4-二氧亞甲基苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7e)：收率91%；熔點234～236 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s, 1H, COH)，8.82(s, 1H, 2-H)，8.64(s, 1H, CH=N)，8.06(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.56～7.87(m, 4H, 8-H和Ph-H)，6.23(s, 2H, OCH2O)，4.26(s, 2H, SCH2)，3.74～3.77(m, 1H, 1′-H)，3.38(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.78(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.23～1.35(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值591.63，測定值592[M+H]+；元素分析(C28H26FN7O5S)計算值C 56.85%, H 4.43%, N 16.57%；測定值C 56.68%, H 4.28%, N 16.83%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(3-甲氧-4-羥基-苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7f)：收率93%；熔點245～247 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.37(s, 1H, COH)，10.36(s, 1H, OH)，8.78(s, 1H, 2-H)，8.62(s, 1H, CH=N)，7.94(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.46～7.82(m, 4H, 8-H和Ph-H)，4.25(s, 2H, SCH2)，3.86(s, 3H, CH3O)，3.70～3.78(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.72(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.25～1.33(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值593.64，測定值594[M+H]+；元素分析(C28H28FN7O5S)計算值C 56.65%, H 4.75%, N 16.52%；測定值C 56.87%, H 4.52%, N 16.77%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(3，4，5-三甲氧苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7g)：收率77%；熔點196～198 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(s, 1H, COH)，8.76(s, 1H, 2-H)，8.57(s, 1H, CH=N)，7.88(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.64(d,J=7.2 Hz,1H, 8-H)，7.56(s, 2H, Ph-H)，4.22(s, 2H, SCH2)，3.88, 3.85(2s, 9H, 3×CH3O), 3.68～3.76(m, 1H, 1′-H)，3.37(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.68(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.20～1.32(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值637.70，測定值638[M+H]+；元素分析(C30H32FN7O6S)計算值C 56.51%, H 5.06%, N 15.38%；測定值C 56.74%, H 4.87%, N 15.63%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(4-氟苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7h)：收率82%；熔點215～217 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s, 1H, COH)，8.84(s, 1H, 2-H)，8.62(s, 1H, CH=N)，8.16(d,J=7.5 Hz, 2H, Ph-H)，8.06(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.74～7.83(m, 3H, 8-H和Ph-H)，4.26(s, 2H, SCH2)，3.75～3.81(m, 1H, 1′-H)，3.38(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.74(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.26～1.35(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值565.61，測定值566[M+H]+；元素分析(C27H25F2N7O3S)計算值C 57.34%, H 4.46%, N 17.33%；測定值C 57.56%, H 4.22%, N 17.54%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(4-氯苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7i)：收率67%；熔點183～185 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(s, 1H, COH)，8.80(s, 1H, 2-H)，8.57(s, 1H, CH=N)，8.01(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.68～7.85(m, 3H, 8-H和Ph-H)，4.23(s, 2H, SCH2)，3.73～3.78(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.70(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.21～1.33(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值582.02，測定值582[M+H]+；元素分析(C27H25ClFN7O3S)計算值C 55.72%, H 4.33%, N 16.84%；測定值C 55.95%, H 4.13%, N 16.72%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[5-(4-硝基苯甲叉肼基)甲酰乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7j)：收率74%；熔點242～246 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.45(s, 1H, COH)，8.87(s, 1H, 2-H)，8.66(s, 1H, CH=N)，8.15(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，8.08(d,J=7.5 Hz, 2H, Ph-H)，7.73～7.88(m, 3H, 8-H和Ph-H)，4.26(s, 2H, SCH2)，3.76～3.81(m, 1H, 1′-H)，3.38(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.74(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.25～1.36(m, 4H, 2×2′-H)；EI-MS(m/z)計算值592.61，測定值593[M+H]+；元素分析(C27H25FN8O5S)計算值C 54.72%, H 4.25%, N 18.91%；測定值C 54.92%, H 4.03%, N 19.15%。

2.2 體外抗菌活性實驗結(jié)果 目標化合物7a～7j對兩種實驗細菌株的MIC為64.00 mg/L，而對照環(huán)丙沙星的MIC為0.25 mg/L。

2.3 體外抗腫瘤活性實驗結(jié)果 見表1。

表1 化合物7a～7j對SMMC-7721、L1210和HL60細胞的IC50(n=3) mol/L

3 討論

環(huán)丙沙星不經(jīng)酯化可與水合肼直接發(fā)生肼解反應(yīng)得到環(huán)丙沙星酰肼。酰肼與二硫化碳不需要堿催化可發(fā)生縮合得到環(huán)丙沙星酰肼二硫代甲酸，接著在碳酸鉀堿性水溶液中發(fā)生分子內(nèi)的加成和消除一分子的H2S形成C-3噁二唑硫醇，它與氯乙酸酯發(fā)生親核取代反應(yīng)得到C-3 噁二唑硫醚酯，再通過酯的肼解得到C-3噁二唑硫醚酰肼，進一步與苯甲醛或取代的苯甲醛縮合可得目標化合物。

體外抗菌活性實驗結(jié)果表明，10個目標化合物7a～7j對兩種實驗細菌株的MIC為64.00 mg/L，而對照環(huán)丙沙星的MIC為0.25 mg/L，這進一步證實C-3羧基是抗菌活性所必需的藥效團。與此同時，體外抗腫瘤活性實驗結(jié)果表明，10個目標化合物對3種腫瘤細胞株的IC50均低于原藥環(huán)丙沙星，表明噁二唑雜環(huán)作為C-3羧基的等排體可顯著提高其抗腫瘤活性。初步的構(gòu)效關(guān)系表明，當苯環(huán)帶有吸電子基的氟原子或硝基時，其化合物的抗腫瘤活性高于其他取代基化合物的活性。提示含吸電子基的苯環(huán)可活化與其相連的席夫堿亞胺雙鍵，有利于與靶點發(fā)生親核反應(yīng)而產(chǎn)生細胞毒活性?；诖?，氟喹諾酮C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必要的藥效團，可被唑雜環(huán)生物電子等排體替代，且用功能基側(cè)鏈修飾優(yōu)化有利于提高其抗腫瘤活性，這為進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了新的思路和方法。

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(2016-04-15收稿 責任編輯姜春霞)

Synthesis and antitumor activity detection of fluoroquinolone C-3 oxadiazole sulfanylacetylhydrazones

LIKe1),ZHANGHuili1),WENJing2),HUGuoqiang2)，HUANGWenlong3)

1)SchoolofPharmacy,ZhengzhouUniversityofIndustrialTechnology,Zhengzhou451150 2)SchoolofPharmacy,HenanUniversity,Kaifeng,Henan475001 3)CenterofDrugDiscovery,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009

fluoroquinolone; oxadiazole; acylhydrazone; bioisostere; antitumor activity

Aim: To discover an efficient strategy for a conversion of antibacterial fluoroquinolones into antitumor fluoroquinolones. Methods: Ten novel fluoroquinolone C-3 oxadiazole sulfanylacetylhydrazone derivatives were designed and synthesized with an oxadiazole ring as the C-3 bioisostere modified by a functionalized sulfanylacetylhydrazone side-chain from ciprofloxacin, respectively. The structures of the title compounds were characterized by elemental analysis and spectral data, and theinvitroantitumor activity against SMMC-7721, L1210 and HL60 cell lines was evaluated by MTT assay. Results: The title compounds demonstrated more antiproliferative activity than the parent. In particular, compounds bearing a fluorine atom or nitro group attached to benzene ring were comparable to the control doxorubicin. Conclusion: An azole modified with functionalized side-chain as the bioisosteric replacement of the C-3 carboxylic group is favorable to improvement of antitumor activity.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.01.008

*國家自然科學基金面上資助項目 20872028,21072045

R979.1