• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    含苯并咪唑和異噁唑結(jié)構(gòu)席夫堿的合成及其抑菌活性

    2017-02-07 08:59:05萬福賢昝寧寧
    合成化學(xué) 2017年1期
    關(guān)鍵詞:苯并咪唑席夫堿苯環(huán)

    靳 飛, 萬福賢, 昝寧寧, 姜 林

    (山東農(nóng)業(yè)大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,山東 泰安 271018)

    ·研究論文·

    含苯并咪唑和異噁唑結(jié)構(gòu)席夫堿的合成及其抑菌活性

    靳 飛, 萬福賢, 昝寧寧, 姜 林*

    (山東農(nóng)業(yè)大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,山東 泰安 271018)

    根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理,以取代苯甲醛、鹽酸羥胺、N-氯代丁二酰亞胺和2-苯并咪唑基乙腈等為原料,經(jīng)肟化、氯代、環(huán)化及縮合反應(yīng),合成了一系列新型的含苯并咪唑和異噁唑結(jié)構(gòu)的席夫堿化合物(5a~5h),收率60%~75%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS表征。采用菌絲生長速率法測試了化合物對番茄灰霉菌和生菜菌核菌的抑菌活性。結(jié)果表明:在用藥量為100 μg·mL-1時,苯環(huán)上含有氟原子或甲氧基的席夫堿(5c, 5d和5e)對生菜菌核菌顯示出較好的活性,抑制率為71.3%~76.1%。

    苯甲醛; 席夫堿; 苯并咪唑; 異噁唑; 合成; 抑菌活性

    席夫堿類化合物因分子中含有亞胺基團(tuán)(C=N)而表現(xiàn)出良好的生物活性,如抗病毒[1]、抗癌[2]、抗菌[3]、抗炎[4]、抗增生[5]等活性,成為藥物化學(xué)研究的熱點之一。此外,席夫堿作為配體與一些金屬離子形成的配合物具有良好的催化性能,可用于不對稱合成領(lǐng)域[6]。但是,目前席夫堿在農(nóng)藥領(lǐng)域的應(yīng)用還較少。

    苯并咪唑是一類重要的雜環(huán)化合物,其衍生物具有殺菌[7]、抗炎[8]、抗病毒[9]和降壓[10]等廣泛的生物活性。在苯并咪唑衍生物中,作為β2-微管蛋白抑制劑的多菌靈、苯菌靈和甲基硫菌靈,表現(xiàn)出高效、強(qiáng)內(nèi)吸性和低毒性,是農(nóng)業(yè)上常用的殺菌劑。另一方面,異噁唑也是一種具有良好生物活性的雜環(huán)化合物,該類化合物顯示出抗病毒[11]、抑菌[12]、抗炎[13]和除草[14]等活性,如抗炎藥物異噁噻酰胺、β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢噁唑、除草劑異噁草酮等。

    Scheme 1

    借鑒有關(guān)席夫堿、苯并咪唑和異噁唑衍生物的合成及生物活性研究成果,結(jié)合本課題組在苯并咪唑和異噁唑類化合物的合成及殺菌活性研究的前期工作[15-16],本文根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理,以苯甲醛、鹽酸羥胺、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)、2-苯并咪唑基乙腈等為原料,經(jīng)過肟化、氯代、環(huán)化及縮合4步反應(yīng),合成了8個新型的含苯并咪唑和異噁唑結(jié)構(gòu)的席夫堿化合物(5a~5h, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS表征,并測試了化合物對番茄灰霉菌和生菜菌核菌的抑制活性。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    X-5型數(shù)字熔點儀(溫度未校正);Bruker 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 380型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 6410型三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀;GXZ型智能光照培養(yǎng)箱。

    α-氯代苯甲醛肟(1)[17]和2-苯并咪唑基乙腈(2)[18]參考文獻(xiàn)方法制備;其余所用試劑均為分析純,百靈威化學(xué)有限公司或阿拉丁試劑有限公司。

    1.2 合成

    (1) 3-取代苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-氨基異噁唑(3)的合成通法

    在圓底燒瓶中加入1 10 mmol、 2 1.58 g(10 mmol)和四氫呋喃15 mL,攪拌下加入三乙胺1.02 g(10 mmol),于室溫反應(yīng)5 h。加水20 mL,用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,合并萃取液,依次用水洗滌、無水硫酸鈉干燥,真空除去溶劑得棕色粗產(chǎn)物,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(丙酮)/V(石油醚)=1/5]純化得白色固體3。

    3-苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-氨基異噁唑(3a): 產(chǎn)率77%, m.p.176.0~178.1 ℃;1H NMRδ: 4.18(s, 2H, NH2), 6.88~7.47(m, 9H, ArH), 11.52(br s, 1H, Benzimidazol-NH); IRν: 3 129, 3 015, 1 641, 1 609, 1 514, 1 448 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C16H12N4O{[M+H]+}277.108 9,found 277.108 5。

    3-(4-氟苯基)-4-(2-苯并咪唑基)-5-氨基異噁唑(3e): 產(chǎn)率82%, m.p. 180.3~181.2 ℃;1H NMRδ: 4.16(s, 2H, NH2), 6.89~7.76(m, 8H, ArH), 12.60(br s, 1H, Benzimidazol-NH); IRν: 3 118, 3 017, 1 603, 1 514, 1 454 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C16H11N4OF{[M+H]+}295.098 9,found 295.098 5。

    3-(4-氯苯基)-4-(2-苯并咪唑基)-5-氨基異噁唑(3f): 產(chǎn)率85%, m.p. 206.1~207.9 ℃;1H NMRδ: 4.19(s, 2H, NH2), 6.89~7.75(m, 8H, ArH), 12.63(br s, 1H, Benzimidazol-NH); IRν: 3 135, 3 015, 1 613, 1 596, 1 517, 1 451 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C16H11N4OCl{[M+H]+}311.070 0,found 311.070 2。

    3-(4-溴苯基)-4-(2-苯并咪唑基)-5-氨基異噁唑(3g): 產(chǎn)率80%, m.p. 204.2~206.0 ℃;1H NMRδ: 4.15(s, 2H, NH2), 6.89~7.76(m, 8H, ArH), 12.59(br s, 1H, Benzimidazol-NH); IRν: 3 125, 3 018, 1 614, 1 588, 1 525, 1 450 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C16H11N4OBr{[M+H]+}355.019 4, found 355.019 8。

    (2) 3-取代苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-取代苯亞胺基異噁唑(5)的合成通法

    在圓底燒瓶中加入取代苯甲醛10 mmol, 3 10 mmol和無水乙醇15 mL,攪拌下加入催化量三乙胺,回流反應(yīng)7~8 h。冷卻至室溫,加水25 mL,攪拌30 min,過濾,濾餅經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1/10)純化得白色固體5a~5h。

    3-苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-苯亞胺基異噁唑(5a): 產(chǎn)率67%, m.p. 208.3~210.2 ℃;1H NMRδ: 7.08~7.89(m, 14H, ArH), 8.09(s, 1H, N=CH), 10.24(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ: 165.8, 162.1, 154.6, 146.7, 145.5, 140.9, 133.4, 131.0, 130.4, 129.1, 128.3, 127.6, 124.5, 123.1, 122.2, 118.4, 114.0, 109.9, 99.8; IRν: 3 135, 3 024, 1 610, 1 590, 1 565, 1 496, 1 442 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C23H16N4O{[M+H]+}365.140 2, found 365.140 0。

    3-苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-(4-甲基苯亞胺基)異噁唑(5b): 產(chǎn)率73%, m.p. 219.0~220.5 ℃;1H NMRδ: 2.21(s, 1H, CH3), 6.96~7.82(m, 13H, ArH), 7.94(s, 1H, N=CH), 10.20(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ:165.1, 162.7, 151.8, 148.5, 145.7, 142.0, 137.2, 134.8, 131.4, 129.0, 128.4, 127.0, 124.7, 123.5, 120.8, 120.2, 117.3, 110.8, 102.7, 21.8; IRν: 3 148, 3 025, 1 600, 1 496, 1 448 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C24H18N4O {[M+H]+}379.155 9, found 379.156 7。

    3-苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-(4-甲氧基苯亞胺基)異噁唑(5c): 產(chǎn)率69%, m.p. 223.1~224.8 ℃;1H NMRδ: 3.82(s, 1H, OCH3), 6.86~7.88(m, 13H, ArH), 8.04(s, 1H, N=CH), 9.80(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ:167.3, 153.1, 152.5,147.2, 144.9, 139.7, 136.9, 5, 135.3, 133.8, 130.8, 130.1, 129.1, 128.4, 126.2, 124.5, 120.7, 119.4, 116.2, 102.6, 60.3; IRν: 3 130, 3 027, 1 607, 1 573, 1 514, 1 451 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C24H18N4O2{[M+H]+}395.150 8, found 395.150 4。

    3-苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-(4-氟苯亞胺基)異噁唑(5d): 產(chǎn)率72%, m.p. 248.0~250.1 ℃;1H NMRδ: 7.04~7.84(m, 13H, ArH), 8.06(s, 1H, N=CH), 9.71(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ:165.1, 162.6, 156.8, 151.6, 147.4, 146.6, 142.1, 134.5, 132.4, 131.3, 129.2, 125.9, 124.1, 123.7, 119.7, 116.5, 115.3, 110.7, 100.3; IRν: 3 120, 3 031, 1 610, 1 596, 1 510, 1 446 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C23H15N4OF{[M+H]+}383.130 8, found 383.130 2。

    3-(4-氟苯基)-4-(2-苯并咪唑基)-5-苯亞胺基異噁唑(5e): 產(chǎn)率61%, m.p. 225.1~226.7 ℃;1H NMRδ: 7.01~7.85(m, 13H, ArH), 8.04(s, 1H, N=CH), 9.84(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ: 165.3, 162.7, 149.1, 147.5, 143.2, 137.7, 134.8, 132.6, 130.1, 129.8, 128.9, 128.3, 125.2, 124.2, 123.5, 120.3, 119.2, 117.0, 116.8, 111.7, 101.1; IRν: 3 125, 3 037, 1 606, 1 568, 1 510, 1 448 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C23H15N4OF{[M+H]+}383.130 8, found 383.130 0。

    3-(4-氯苯基)-4-(2-苯并咪唑基)-5-苯亞胺基異噁唑(5f): 產(chǎn)率75%, m.p. 224.2~225.8 ℃;1H NMRδ: 7.06~7.87(m, 13H, ArH), 8.15(s, 1H, N=CH), 9.04(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ: 164.7, 162.0, 148.7, 146.8, 142.2, 141.3, 135.5, 134.4, 132.3, 130.2, 129.7, 129.4, 127.7, 124.7, 123.8, 119.8, 115.4, 111.2, 100.6; IRν: 3 141, 3 030, 1 615, 1 592, 1 571, 1 449 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C23H15N4OCl{[M+H]+}399.101 3, found 399.100 6。

    3-(4-溴苯基)-4-(2-苯并咪唑基)-5-苯亞胺基異噁唑(5g): 產(chǎn)率69%, m.p. 228.5~229.8 ℃;1H NMRδ: 7.05~7.84(m, 13H, ArH), 8.12(s, 1H, N=CH), 10.92(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ:164.7, 162.2, 148.7, 146.1, 142.5, 141.2, 134.7, 132.2, 129.7, 129.3, 128.4, 124.7, 123.7, 119.8, 116.5, 116.3, 115.2, 111.3, 100.7; IRν: 3 146, 3 034, 1 609, 1 587, 1 574, 1 487, 1 449 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C23H15N4OBr{[M+H]+}443.050 7, found 443.049 8。

    3-(2,4-二氯苯基)-4-(2-苯并咪唑基)-5-苯亞胺基異噁唑(5h): 產(chǎn)率65%, m.p. 225.4~226.1 ℃;1H NMRδ: 7.05~7.81(m, 12H, ArH), 8.08(s, 1H, N=CH), 10.87(br s, 1H, Benzimidazol-NH);13C NMRδ:165.8, 161.7, 149.0, 146.2, 141.9, 139.4, 136.0, 133.0, 132.4, 130.6, 129.7, 128.6, 128.2, 127.6, 126.3, 124.7, 123.8, 119.8, 115.5, 111.7, 101.2; IRν: 3 139, 3 024, 1 610, 1 586, 1 488, 1 449 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C23H14N4OCl2{[M+H]+}433.062 3, found 433.063 1。

    1.3 抑菌活性測試

    采用菌絲生長速率法測定目標(biāo)化合物的離體抑菌活性[19],以番茄灰霉菌(B.cinerea)和生菜菌核菌(S.sclerotiorum)為測試菌種。按培養(yǎng)基與藥液體積比9 ∶1的比例制成含藥培養(yǎng)基(馬鈴薯-葡萄糖-瓊脂,PDA),溶解后制成濃度為100 μg·mL-1的PDA含藥平板,將菌餅反接到含藥平板中央,置于(25±1) ℃的培養(yǎng)箱中培養(yǎng),測量菌落直徑,每處理設(shè)3個重復(fù)組。以殺菌劑百菌清(Chlorothalonil)為對照藥劑,按下式計算抑制率。

    抑制率=[(D0-D1)/D0]×100%

    式中:D0為對照菌落擴(kuò)展直徑,D1為處理菌落擴(kuò)展直徑

    2 結(jié)果與討論

    2.1 表征

    5a~5h的1H NMR譜中,苯并咪唑環(huán)上NH為活潑質(zhì)子,顯示出寬的單峰,位于δ9.04~10.92。甲亞胺基N=CH質(zhì)子受N吸電子作用影響,δ較大,位于δ7.91~8.15,而苯環(huán)質(zhì)子為多重峰,出現(xiàn)在δ6.96~7.89處。

    IR分析表明,苯并咪唑環(huán)N—H的伸縮振動吸收峰位于3 120~3 148 cm-1,苯環(huán)上C—H伸縮振動吸收峰出現(xiàn)在3 016~3 037 cm-1,苯環(huán)(雜環(huán))C=C和C=N的吸收峰分別出現(xiàn)在1 606~1 615 cm-1和1 586~1 596 cm-1處。

    2.2 抑菌活性

    5a~5h對病原菌的抑制率見表1。由表1可知,用藥量為100 μg·mL-1時,5c和5d對灰霉菌的抑制率為54.0%和50.3%,顯示出一定的抑菌活性。5c~5e對菌核菌的抑制率分別為75.1%, 76.1%和71.3%,表現(xiàn)出較好的抑菌活性,其活性與對照藥劑百菌清(抑制率70.2%)相當(dāng)。

    從化合物的分子結(jié)構(gòu)看,異噁唑環(huán)或苯亞甲胺基的苯環(huán)上含有取代基時(甲基除外),化合物的抑菌活性遠(yuǎn)高于苯環(huán)上無取代基的5a,有進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)構(gòu)的價值。

    表1 5a~5h對病原菌的抑制率(%)

    3 結(jié)論

    設(shè)計并合成了8個新型的3-取代苯基-4-(2-苯并咪唑基)-5-取代苯亞胺基異噁唑類化合物。抑菌活性測試結(jié)果表明:苯環(huán)上含有氟原子或甲氧基的席夫堿(5c, 5d和5e)對生菜菌核菌有較高的抑制活性,其活性與對照藥劑百菌清相當(dāng)。該研究結(jié)果為設(shè)計新型的具有抑菌活性的席夫堿類化合物提供了有益參考。

    [1] Kumar K S, Ganguly S, Veerasamy R,etal. Synthesis,antiviral activity and cytotoxicity evaluation of Schiff bases of some 2-phenyl quinazoline-4(3)H-ones[J].Eur J Med Chem,2010,45(11):5474-5479.

    [2] Ali I, Haque A, Saleem K. Curcumin-I Knoevenagel’s condensates and their Schiff’s bases as anticancer agents:Synthesis,pharmacological and simulation studies[J].Bioorg Med Chem,2013,21(13):3808-3820.

    [3] 姜羽佳,劉興利,鄭禮婷,等. 含1,2,4-三唑和席夫堿結(jié)構(gòu)的新型吲哚衍生物的合成及其抗菌活性[J].合成化學(xué),2014,22(4):463-470.

    [4] Rakesh K P, Manukumar H M, Gowda D C.Schiff’s bases of quinazolinone derivatives:Synthesis and SAR studies of a novel series of potential anti-inflammatory and antioxidants[J].Bioorg Med Chem Lett,2015,21(5):1072-1077.

    [5] Hranjec M, Starcevic K, Pavelic S K,etal. Synthesis,spectroscopic characterization and antiproliferative evaluationinvitroof novel Schiff bases related to benzimidazoles[J].Eur J Med Chem, 2011,46(6):2274-2279.

    [6] 袁定重,陳碧波. 氧化石墨烯負(fù)載席夫堿鈀催化劑的合成、表征及對Suzuki反應(yīng)催化性能的研究[J].有機(jī)化學(xué),2014,34(8):1630-1638.

    [7] 鄧平,吳敏. 新型香草醛縮苯并咪唑Schiff堿的合成及其抑菌活性[J].合成化學(xué),2016,24(2):148-151.

    [8] Achar K C, Hosamani K M, Seetharamareddy H R,etal.In-vivoanalgesic and anti-inflammatory activities of newly synthesized benzimidazole derivatives[J].Eur J Med Chem,2010,45(5):2048-2054.

    [9] Tonelli M, Novelli F, Tasso B,etal. Antiviral activity of benzimidazole derivatives[J].Bioorg Med Chem,2014,22(17):4893-4908.

    [10] Zhu W, Da Y, Wu D,etal. Design,synthesis and biological evaluation of new 5-nitro benzimidazole derivatives as AT1 antagonists with anti-hypertension activities[J].Bioorg Med Chem,2014,22(7):2294-2302.

    [11] Bernard A M, Cabiddu M G, Montis SD,etal. Synthesis of new compounds with promising antiviral properties against group A and B human Rhinoviruses[J].Bioorg Med Chem,2014,22(15):4061-4066.

    [12] Michalska K, Karpiuk I, Król M,etal. Recent development of potent analogues of oxazolidinone antibacterial agents[J].Bioorg Med Chem,2013,21(3):577-591.

    [13] Pedada S R, Yarla N S, Pawan J,etal. Synthesis of new secretory phospholipase A2-inhibitory indole containing isoxazole derivatives as anti-inflammatory and anticancer agents[J].Eur J Med Chem,2016,112(1):282-297.

    [14] 張崢,李忠. 異噁唑衍生物合成及其生物活性[J].農(nóng)藥研究與應(yīng)用,2007,11(4):21-26.

    [15] Jiang L, Wang M, Wan F,etal. Synthesis and biological activity of tri-substituted 1,2,4-triazoles bearing benzimidazole moiety[J].Phosphorus Sulfur and Silicon,2015,190(10):1599-1605.

    [16] Liu F, Wang M, Teng X,etal. Synthesis and biological evaluation of novel 2-(substitutedisoxazol-4-yl)-5-arylamino-1,3,4-oxadiazoles[J].Res Chem Intermed,40(4):1575-1581.

    [17] 寧國慧,趙溫濤,邊強(qiáng),等. 3,5-二取代的異噁唑啉類衍生物的合成及殺菌活性研究[J].有機(jī)化學(xué),2014,34(9):1800-1805.

    [18] 宋華付,丁紹民. 2-乙氰基苯并咪唑的制備[J].染料與染色,2003,10(2):116-116.

    [19] 孫家隆,慕衛(wèi). 農(nóng)藥學(xué)實驗技術(shù)與指導(dǎo)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2009:228-229.

    Synthesis and Antifungal Activities of Novel Schiff Bases Bearing Benzimidazole and Isoxazole Moieties

    JIN Fei, WAN Fu-xian, ZAN Ning-ning, JIANG Lin*

    (College of Chemistry and Material Science, Shandong Agricultural University, Taian 271018, China)

    According to the theory of active sub-structure connection, a series of Schiff bases(5a~5h) bearing benzimidazole and isoxazole moieties were synthesized by oximation, chlorination, cyclization and condensation reactions from substituted benzaldehyde, hydroxylamine hydrochloride,N-chlorosuccinimid and 2-benzimidazolyl acetonitrile. The structures were characterized by IR,1H NMR,13C NMR and HR-MS. All target compounds were tested forinvitroantifungal activities againstB.cinereaandS.sclerotiorumby the mycelium growth rate method, and the results indicated that the Schiff bases containing fluorine or methoxy moiety on benzene ring(5c, 5d and 5e) displayed good antifungal activities againstS.sclerotiorum, with inhibition rate of 71.3%~76.1% at concentration of 100 μg·mL-1.

    benzaldehyde; Schiff base; benzimidazole; isoxazole; synthesis; antifungal activity

    2016-04-08;

    2016-11-10

    山東省自然科學(xué)基金資助項目(ZR2014BM030)

    靳飛(1989-),女,漢族,山東新泰人,碩士研究生,主要從事農(nóng)藥化學(xué)研究。

    姜林,教授, Tel. 0538-8248768, E-mail: jiangl@sdau.edu.cn

    O626; O621.3

    A

    10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.01.16097

    猜你喜歡
    苯并咪唑席夫堿苯環(huán)
    芳香族化合物同分異構(gòu)體的書寫
    對苯環(huán)上一元取代只有一種的同分異構(gòu)體的系統(tǒng)分析
    Z型三叉樹多肽聚苯環(huán)系統(tǒng)的Hosoya指標(biāo)的計算公式
    芬頓氧化處理苯并咪唑類合成廢水實驗研究
    1,1-二(苯并咪唑-2-基)-2-(喹喔啉-2-基)乙烯的合成及其性能
    席夫堿基雙子表面活性劑的制備及緩蝕應(yīng)用
    稀土釤鄰香草醛縮甘氨酸席夫堿配合物的合成及表征
    2-氨甲基-1H-苯并咪唑鈷(Ⅱ)和鎳(Ⅱ)配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)和抑菌活性
    含吡啶的大環(huán)席夫堿錳(Ⅱ)配合物:合成、表征及抗菌性質(zhì)
    高分子擔(dān)載席夫堿及其Cr(Ⅲ)配合物:合成、表征、抗菌和抗真菌性能評價
    黄片小视频在线播放| 欧美亚洲日本最大视频资源| 99国产精品免费福利视频| 亚洲欧洲日产国产| 少妇精品久久久久久久| av福利片在线| 欧美 日韩 精品 国产| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 日韩一区二区三区影片| 久久久久国内视频| 又紧又爽又黄一区二区| 久久99一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产免费现黄频在线看| 免费在线观看日本一区| 啦啦啦 在线观看视频| 欧美久久黑人一区二区| 高清视频免费观看一区二区| 淫妇啪啪啪对白视频 | 精品亚洲成a人片在线观看| 极品人妻少妇av视频| 丁香六月天网| 各种免费的搞黄视频| 搡老岳熟女国产| av网站在线播放免费| 国产在线观看jvid| av网站在线播放免费| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲免费av在线视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 777米奇影视久久| 国产欧美日韩一区二区三 | 欧美乱码精品一区二区三区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 女性被躁到高潮视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 国产视频一区二区在线看| 日本av免费视频播放| 老汉色∧v一级毛片| 一本久久精品| 97人妻天天添夜夜摸| 久久久久久久久免费视频了| 日本一区二区免费在线视频| 性色av乱码一区二区三区2| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲精品国产av成人精品| 岛国毛片在线播放| 久久久久精品国产欧美久久久 | 免费高清在线观看日韩| 亚洲 国产 在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 我要看黄色一级片免费的| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 精品免费久久久久久久清纯 | a级毛片在线看网站| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲成人国产一区在线观看| 中文字幕高清在线视频| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美日韩黄片免| 国产区一区二久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久午夜综合久久蜜桃| 成人亚洲精品一区在线观看| 99热国产这里只有精品6| 丝袜在线中文字幕| 亚洲精品乱久久久久久| 国产伦理片在线播放av一区| 精品久久久精品久久久| 日韩大码丰满熟妇| 国产在线一区二区三区精| 亚洲avbb在线观看| 99久久人妻综合| 国产一区二区三区av在线| 亚洲五月色婷婷综合| 日韩制服骚丝袜av| 在线永久观看黄色视频| 热re99久久国产66热| 男女边摸边吃奶| 精品人妻1区二区| 欧美大码av| 51午夜福利影视在线观看| 在线观看www视频免费| 久久久久视频综合| www.999成人在线观看| 超碰成人久久| 波多野结衣一区麻豆| 丝袜喷水一区| 国产不卡av网站在线观看| 国产在线免费精品| 久久久久久久久久久久大奶| 热99久久久久精品小说推荐| 99久久综合免费| 十八禁人妻一区二区| 日本91视频免费播放| av在线播放精品| 99热网站在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 真人做人爱边吃奶动态| 午夜福利在线观看吧| 国产日韩欧美亚洲二区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲精品国产av蜜桃| 高清在线国产一区| 99国产综合亚洲精品| 国产一级毛片在线| 正在播放国产对白刺激| 国产福利在线免费观看视频| 男人舔女人的私密视频| 国产高清国产精品国产三级| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 丝袜在线中文字幕| av天堂久久9| 国产成人欧美| 高清av免费在线| 久久中文字幕一级| 999久久久国产精品视频| 久久影院123| 精品福利永久在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看| 丁香六月欧美| 欧美日韩视频精品一区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 99国产精品一区二区三区| 国产一区二区在线观看av| 国产一区二区三区综合在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| 2018国产大陆天天弄谢| 久久中文字幕一级| 精品人妻1区二区| 国产成人a∨麻豆精品| 久9热在线精品视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 99热全是精品| 国产精品 欧美亚洲| 操美女的视频在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 久久久国产成人免费| 男人操女人黄网站| 国产精品成人在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 热99久久久久精品小说推荐| 一级黄色大片毛片| 一级毛片电影观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 两个人免费观看高清视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品欧美亚洲77777| 国产精品 国内视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 一本大道久久a久久精品| 国产成人免费观看mmmm| 精品久久久久久电影网| 人人妻人人澡人人看| 久9热在线精品视频| 麻豆国产av国片精品| 香蕉国产在线看| 久久久国产成人免费| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 精品亚洲成a人片在线观看| 一本大道久久a久久精品| 老司机福利观看| 中国美女看黄片| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 欧美亚洲日本最大视频资源| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲国产中文字幕在线视频| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲成人国产一区在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 黄色怎么调成土黄色| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 成人免费观看视频高清| 99久久人妻综合| av不卡在线播放| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲av国产av综合av卡| 国产91精品成人一区二区三区 | 在线观看舔阴道视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 电影成人av| www.999成人在线观看| 嫩草影视91久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 伊人亚洲综合成人网| 亚洲第一青青草原| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 美女福利国产在线| 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲精品第二区| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 成年美女黄网站色视频大全免费| 欧美97在线视频| 久久久精品区二区三区| 午夜福利视频精品| 狂野欧美激情性xxxx| 中亚洲国语对白在线视频| 国产一卡二卡三卡精品| 丝袜在线中文字幕| 国产亚洲精品一区二区www | 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产av国产精品国产| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲精华国产精华精| 捣出白浆h1v1| 十八禁高潮呻吟视频| 岛国在线观看网站| 欧美大码av| 亚洲国产av新网站| 99国产精品一区二区蜜桃av | 精品国产乱码久久久久久小说| 91av网站免费观看| 国产免费av片在线观看野外av| 免费在线观看影片大全网站| 咕卡用的链子| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美激情高清一区二区三区| 蜜桃在线观看..| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲一区中文字幕在线| 免费在线观看日本一区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 最新的欧美精品一区二区| 视频区欧美日本亚洲| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 成人国产一区最新在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 午夜福利影视在线免费观看| 青春草亚洲视频在线观看| 免费不卡黄色视频| 久久精品成人免费网站| 国产成人精品在线电影| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产在线一区二区三区精| 久久国产精品影院| 久久精品国产综合久久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲精品第二区| 亚洲伊人色综图| 午夜福利一区二区在线看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲第一青青草原| 精品国产一区二区三区四区第35| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲欧美激情在线| 老司机深夜福利视频在线观看 | 国产xxxxx性猛交| 91字幕亚洲| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产精品熟女久久久久浪| 国产成人a∨麻豆精品| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产亚洲精品一区二区www | 最近中文字幕2019免费版| 老司机午夜十八禁免费视频| 午夜91福利影院| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久久国产成人免费| 窝窝影院91人妻| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产av一区二区精品久久| 亚洲人成77777在线视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产亚洲精品一区二区www | 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 午夜福利影视在线免费观看| av国产精品久久久久影院| 免费在线观看影片大全网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产免费福利视频在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 午夜激情av网站| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 丝袜美足系列| 妹子高潮喷水视频| 深夜精品福利| 超色免费av| 精品国内亚洲2022精品成人 | 美女中出高潮动态图| 亚洲精品一二三| 一区二区三区精品91| 中文字幕最新亚洲高清| 国产精品一二三区在线看| 国产精品.久久久| 桃花免费在线播放| 在线观看舔阴道视频| 精品亚洲成国产av| 啪啪无遮挡十八禁网站| 精品国产乱子伦一区二区三区 | tocl精华| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 天堂中文最新版在线下载| 久久ye,这里只有精品| www.自偷自拍.com| 黄色视频,在线免费观看| 国产男人的电影天堂91| 水蜜桃什么品种好| 91成人精品电影| 老司机影院毛片| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 午夜91福利影院| 丁香六月天网| 午夜福利在线观看吧| 国产av国产精品国产| 国产在线一区二区三区精| 精品免费久久久久久久清纯 | 在线观看一区二区三区激情| 亚洲性夜色夜夜综合| 精品国产一区二区久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 日韩视频在线欧美| 一本色道久久久久久精品综合| 日韩欧美国产一区二区入口| 99香蕉大伊视频| 超碰97精品在线观看| 免费看十八禁软件| 午夜两性在线视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产精品一区二区精品视频观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 五月天丁香电影| 免费观看av网站的网址| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品二区激情视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| a级毛片黄视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 狂野欧美激情性xxxx| 欧美日韩av久久| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 麻豆国产av国片精品| 啦啦啦在线免费观看视频4| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久av网站| 亚洲国产精品一区三区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 黄色怎么调成土黄色| 男女床上黄色一级片免费看| 淫妇啪啪啪对白视频 | 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 考比视频在线观看| 午夜成年电影在线免费观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲,欧美精品.| 制服人妻中文乱码| 深夜精品福利| 窝窝影院91人妻| www.av在线官网国产| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲精品美女久久av网站| 淫妇啪啪啪对白视频 | 国产片内射在线| 热99久久久久精品小说推荐| 黄片播放在线免费| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产成人免费无遮挡视频| videosex国产| 精品国产国语对白av| 最近中文字幕2019免费版| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产精品av久久久久免费| 亚洲精品国产av成人精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| a级毛片黄视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美成人午夜精品| 国产熟女午夜一区二区三区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产区一区二久久| 精品一区二区三卡| 精品一区在线观看国产| 在线精品无人区一区二区三| xxxhd国产人妻xxx| 性高湖久久久久久久久免费观看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 超碰成人久久| 美女大奶头黄色视频| 少妇 在线观看| 1024视频免费在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 三级毛片av免费| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美一级毛片孕妇| 国产精品久久久人人做人人爽| 男女国产视频网站| 捣出白浆h1v1| 午夜91福利影院| 天堂中文最新版在线下载| 超碰成人久久| 午夜福利在线观看吧| 日韩中文字幕欧美一区二区| 日韩有码中文字幕| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 最新在线观看一区二区三区| avwww免费| 正在播放国产对白刺激| 亚洲精品美女久久av网站| 淫妇啪啪啪对白视频 | 满18在线观看网站| 国精品久久久久久国模美| 亚洲视频免费观看视频| 桃花免费在线播放| 婷婷成人精品国产| 香蕉丝袜av| 国产片内射在线| 亚洲全国av大片| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美国产精品一级二级三级| 国产成人欧美| 老鸭窝网址在线观看| 脱女人内裤的视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 十八禁网站免费在线| 欧美日本中文国产一区发布| www.精华液| 乱人伦中国视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲七黄色美女视频| 咕卡用的链子| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 免费看十八禁软件| 飞空精品影院首页| 首页视频小说图片口味搜索| 精品人妻在线不人妻| 天堂8中文在线网| 国产免费现黄频在线看| 免费日韩欧美在线观看| 91国产中文字幕| 自线自在国产av| 国产区一区二久久| 国产精品国产av在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频 | 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 黄色毛片三级朝国网站| 黄频高清免费视频| 亚洲中文字幕日韩| 国产极品粉嫩免费观看在线| 啦啦啦免费观看视频1| 制服人妻中文乱码| 久久女婷五月综合色啪小说| 下体分泌物呈黄色| 久久久国产成人免费| 精品亚洲成国产av| 多毛熟女@视频| 国产在线视频一区二区| 老司机深夜福利视频在线观看 | 成人国产一区最新在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 18禁国产床啪视频网站| 丝袜美足系列| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 极品人妻少妇av视频| 久久亚洲精品不卡| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 香蕉丝袜av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 最黄视频免费看| 在线观看一区二区三区激情| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲九九香蕉| 麻豆乱淫一区二区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品一区二区三卡| 亚洲精品久久午夜乱码| 精品免费久久久久久久清纯 | 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 各种免费的搞黄视频| 久久亚洲国产成人精品v| 精品卡一卡二卡四卡免费| av网站免费在线观看视频| 悠悠久久av| 成年女人毛片免费观看观看9 | 不卡一级毛片| 亚洲精品乱久久久久久| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产成人影院久久av| 老熟女久久久| 伦理电影免费视频| 免费高清在线观看日韩| 亚洲精品第二区| 日本wwww免费看| 两个人免费观看高清视频| 国产免费视频播放在线视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久久久久人人人人人| 一区二区av电影网| 男女午夜视频在线观看| 久久久久视频综合| 国产在线观看jvid| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲第一av免费看| svipshipincom国产片| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美黑人精品巨大| 亚洲综合色网址| h视频一区二区三区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 天天影视国产精品| 日韩大片免费观看网站| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美日韩视频精品一区| 12—13女人毛片做爰片一| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日韩欧美免费精品| 精品国产国语对白av| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲欧美清纯卡通| 久久中文字幕一级| 我要看黄色一级片免费的| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 91精品国产国语对白视频| 国产在线视频一区二区| 黄片播放在线免费| 国产又色又爽无遮挡免| 午夜激情久久久久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 老司机福利观看| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲国产欧美在线一区| 少妇精品久久久久久久| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 在线观看人妻少妇| 两人在一起打扑克的视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 性少妇av在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产97色在线日韩免费| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美黄色淫秽网站| 精品亚洲成国产av| 大片电影免费在线观看免费| 人妻 亚洲 视频| 亚洲国产精品一区三区| 91精品三级在线观看| 在线观看免费高清a一片| 最近中文字幕2019免费版| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 一级片免费观看大全| 在线观看www视频免费| 女警被强在线播放| 亚洲少妇的诱惑av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久久欧美国产精品| 免费在线观看日本一区| 久久国产精品大桥未久av| 欧美激情久久久久久爽电影 | 欧美激情 高清一区二区三区| 天堂8中文在线网| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 99国产综合亚洲精品| 婷婷成人精品国产| 男女无遮挡免费网站观看| 精品第一国产精品| 男女下面插进去视频免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久9热在线精品视频| 国产在线一区二区三区精| 操美女的视频在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 91大片在线观看| 国产精品.久久久| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 精品国产乱码久久久久久小说| 精品人妻一区二区三区麻豆| av又黄又爽大尺度在线免费看| 精品人妻在线不人妻| 精品一区二区三区av网在线观看 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久精品人人爽人人爽视色| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 黄片大片在线免费观看| 丝瓜视频免费看黄片| 午夜激情久久久久久久| 国产精品二区激情视频| av电影中文网址|