芬嗎通改善氯米芬促排卵患者子宮內(nèi)膜容受性的療效評(píng)價(jià)

張蔚，周寶琳，孟俐,王幼劬，孫希貞，張廣志，陳娟，高麗娜，耿琳琳

(國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081)

芬嗎通改善氯米芬促排卵患者子宮內(nèi)膜容受性的療效評(píng)價(jià)

張蔚，周寶琳，孟俐,王幼劬，孫希貞，張廣志，陳娟，高麗娜，耿琳琳*

(國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081)

目的 觀察氯米芬(CC)促排卵患者使用戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè))和17β-雌二醇(芬嗎通)對(duì)子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)的影響。 方法 回顧性分析2015年7～12月因男方因素于我中心做供精人工授精手術(shù)(AID)患者125例，因排卵障礙均行CC促排卵治療。根據(jù)內(nèi)膜補(bǔ)充方案分為戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè))組51例，17β-雌二醇(芬嗎通)組35例和戊酸雌二醇+17β-雌二醇(復(fù)合藥物)組39例。比較3組患者的一般情況、用藥前后子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜增厚幅度、內(nèi)膜形態(tài)變化和妊娠結(jié)局的差異。 結(jié)果 分別比較3組患者的一般情況、用藥前A型內(nèi)膜比率和用藥后內(nèi)膜厚度，3組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；復(fù)合藥物組的用藥前內(nèi)膜厚度、用藥前后內(nèi)膜增厚幅度、用藥后A型內(nèi)膜比率和用藥前后A型內(nèi)膜增幅比率均顯著高于其他兩組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；復(fù)合藥物組的周期臨床妊娠率(35.90%)高于補(bǔ)佳樂(lè)組(23.53%)和芬嗎通組(28.57%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論 CC促排卵周期使用芬嗎通可以達(dá)到和補(bǔ)佳樂(lè)同樣的改善內(nèi)膜效果；對(duì)于子宮內(nèi)膜薄，單純使用補(bǔ)佳樂(lè)或者芬嗎通不能獲得滿意內(nèi)膜厚度和形態(tài)的患者，可以兩種藥物聯(lián)合使用，能夠達(dá)到理想的改善內(nèi)膜效果。

芬嗎通； 補(bǔ)佳樂(lè)； 氯米芬； 促排卵； 子宮內(nèi)膜

(JReprodMed2017，26(1)：34-38)

排卵障礙是女性不孕癥的主要原因之一，臨床上治療這類患者時(shí)通常需要進(jìn)行促排卵治療[1]。枸櫞酸氯米芬(CC)作為促排卵的一線藥物，具有價(jià)格低廉，促排卵率高等優(yōu)點(diǎn)[2]，但其抗雌激素作用會(huì)使子宮內(nèi)膜變薄，因此CC促排卵的患者大多需要進(jìn)行改善內(nèi)膜的治療。目前臨床上常用的改善內(nèi)膜容受性藥物是戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè))，它可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜雌激素受體產(chǎn)生、增加內(nèi)膜厚度和血流，作用平穩(wěn)持久，但是具有用藥時(shí)間較長(zhǎng)、用藥量較大等缺點(diǎn)[3]，并且臨床上部分患者使用大劑量補(bǔ)佳樂(lè)仍無(wú)法達(dá)到理想的內(nèi)膜厚度，尤其是子宮內(nèi)膜過(guò)薄、有宮腔粘連史、多次流產(chǎn)史的患者。已有報(bào)道對(duì)這部分患者使用芬嗎通代替補(bǔ)佳樂(lè)，獲得了良好的效果[4-5]。芬嗎通是17β-雌二醇和地屈孕酮的復(fù)合制劑，活性組份17β-雌二醇具有與體內(nèi)內(nèi)源性雌激素相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，可以不經(jīng)過(guò)肝臟處理直接發(fā)揮作用，因此與補(bǔ)佳樂(lè)相比具有肝臟負(fù)擔(dān)小、使用方法靈活簡(jiǎn)便、可口服可陰道使用的優(yōu)點(diǎn)[6-7]。芬嗎通最初用于圍絕經(jīng)期激素補(bǔ)充治療[8-9]，近年來(lái)隨著對(duì)該藥物認(rèn)識(shí)的不斷加深，臨床上開(kāi)始將其用于輔助生殖患者的子宮內(nèi)膜改善治療[10-11]。目前關(guān)于芬嗎通對(duì)CC促排卵行供精人工授精(AID)的患者子宮內(nèi)膜改善作用的臨床報(bào)道鮮見(jiàn)。本文對(duì)CC促排卵的AID患者使用芬嗎通進(jìn)行內(nèi)膜改善治療，與補(bǔ)佳樂(lè)的治療效果進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)其改善子宮內(nèi)膜容受性的療效。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2015年7～12月因男方因素于我中心做供精人工授精手術(shù)(AID)患者125例，因排卵障礙均行CC促排卵治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因男方無(wú)精子癥擬行供精人工授精手術(shù)；(2)子宮輸卵管造影或超聲下通液證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢；(3)B超、子宮輸卵管造影(HSG)、腹腔鏡或?qū)m腔鏡證實(shí)無(wú)子宮畸形；(4)自然周期排卵監(jiān)測(cè)有排卵障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)子宮畸形；(2)子宮內(nèi)膜異位癥或嚴(yán)重子宮腺肌癥；(3)合并糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓、心臟病、腫瘤及其他不適宜妊娠或者手術(shù)的疾病。

所有患者均簽署促排卵知情同意書。

二、研究方法

1.促排卵方法：對(duì)于符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者于月經(jīng)第2～4天測(cè)基礎(chǔ)性激素水平，基礎(chǔ)性激素均正常者于月經(jīng)第5～9天口服CC(法地蘭，塞浦路斯)50 mg，每日1次。第10天開(kāi)始陰道B超(ALOKA，M02281，日本)監(jiān)測(cè)卵泡及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)發(fā)育情況。當(dāng)卵泡平均直徑≥18 mm即為成熟卵泡，當(dāng)至少1個(gè)卵泡成熟且尿LH接近峰值時(shí)給予注射用HCG(珠海麗珠醫(yī)藥)10 000 U肌肉注射，注射當(dāng)日定為HCG日。注射HCG后18～24 h做第1次AID手術(shù)，B超監(jiān)測(cè)卵泡排卵后24 h內(nèi)做第2次AID手術(shù)。排卵后14～16 d檢測(cè)血β-HCG判斷是否妊娠。停經(jīng)6～8周B超見(jiàn)到胎囊為臨床妊娠。陰道超聲均由同一位主治醫(yī)師操作，超聲儀器為同一臺(tái)儀器，排除人為因素引起的誤差。

2.分組及治療：補(bǔ)佳樂(lè)組(51例)于月經(jīng)第10天開(kāi)始口服戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè)，先靈制藥，德國(guó))，起始劑量2 mg/d；芬嗎通組(35例)于月經(jīng)第10天開(kāi)始陰道用17β-雌二醇(芬嗎通，蘇威制藥，荷蘭)，起始劑量2 mg/d；復(fù)合藥物組(39例)于月經(jīng)第10天開(kāi)始口服補(bǔ)佳樂(lè)1 mg/d，同時(shí)陰道用芬嗎通1 mg/d。

B超監(jiān)測(cè)卵泡及內(nèi)膜生長(zhǎng)情況，當(dāng)主導(dǎo)卵泡平均直徑達(dá)到16 mm，子宮內(nèi)膜厚度仍≤7 mm時(shí)分別將各組藥物每日總劑量增加至8 mg/d進(jìn)行沖擊治療直至排卵日。3組患者排卵后第1天開(kāi)始進(jìn)行常規(guī)黃體支持，黃體酮(安琪坦，Capsugel，比利時(shí))200 mg/d，連用14～16 d。術(shù)后戊酸雌二醇或17β-雌二醇每3 d減2 mg，減至1 mg/d后維持劑量至查血β-HCG日。

3.觀察指標(biāo)：超聲監(jiān)測(cè)月經(jīng)第10天(用藥前)及HCG日(用藥后)的子宮內(nèi)膜厚度及分型。按Gonen等[12]評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜超聲形態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)：A型：三線型，外層和中央為強(qiáng)回聲線；B型：宮腔強(qiáng)回聲中線斷續(xù)不清；C型：均質(zhì)強(qiáng)回聲，無(wú)宮腔線回聲。統(tǒng)計(jì)A型內(nèi)膜所占比例及各組臨床妊娠率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般情況比較

補(bǔ)佳樂(lè)組、芬嗎通組以及復(fù)合藥物組3組患者的平均年齡、平均不孕年限、體重指數(shù)(BMI)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、各組患者觀察指標(biāo)比較

患者用藥前基礎(chǔ)內(nèi)膜厚度比較，復(fù)合藥物組顯著低于其他兩組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而補(bǔ)佳樂(lè)組與芬嗎通組無(wú)顯著性差異(P>0.05)；3組用藥后子宮內(nèi)膜厚度比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；復(fù)合藥物組用藥前后子宮內(nèi)膜增厚幅度顯著大于其他兩組(P<0.05)，補(bǔ)佳樂(lè)組與芬嗎通組無(wú)顯著性差異(P>0.05)；用藥前基礎(chǔ)內(nèi)膜形態(tài)A型內(nèi)膜比例比較，各組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)；復(fù)合藥物組用藥后內(nèi)膜形態(tài)A型內(nèi)膜比例以及用藥前后內(nèi)膜形態(tài)A型內(nèi)膜增幅比率顯著高于其他兩組(P<0.05)，補(bǔ)佳樂(lè)組與芬嗎通組無(wú)顯著性差異(P>0.05)。復(fù)合藥物組的周期臨床妊娠率(35.90%)高于補(bǔ)佳樂(lè)組(23.53%)和芬嗎通組(28.57%)，但無(wú)顯著差異(P>0.05)(表2)。

組別例數(shù)年齡(歲)不孕年限BMI(kg/m2)補(bǔ)佳樂(lè)組512976±29651±2112151±037芬嗎通組353017±407441±2872078±040復(fù)合藥物組393064±413595±3202148±044

組 別例數(shù)用藥前內(nèi)膜厚度(mm)用藥后內(nèi)膜厚度(mm)內(nèi)膜厚度增幅(mm)用藥前A型內(nèi)膜比率補(bǔ)佳樂(lè)組51618±1041039±135422±0211373(7/51)芬嗎通組35606±0721032±151468±1841143(4/35)復(fù)合藥物組39521±082?1088±085567±116?1795(7/39)組 別例數(shù)用藥后A型內(nèi)膜比率A型內(nèi)膜增幅比率周期臨床妊娠率補(bǔ)佳樂(lè)組51529(27/51)3922(20/51)2353(12/51)芬嗎通組354571(16/35)3429(12/35)2857(14/35)復(fù)合藥物組397949(31/39)?6154(24/39)?3590(14/39)

注：與其他兩組比較，*P<0.05

討 論

胚胎著床是處于活化狀態(tài)的胚泡與容受態(tài)的子宮內(nèi)膜相互作用并進(jìn)入子宮內(nèi)膜的復(fù)雜過(guò)程。成功的著床取決于胚泡的侵入能力和子宮內(nèi)膜容受性。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)于胚胎的接受能力[13]。一般通過(guò)子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和超聲學(xué)等指標(biāo)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行評(píng)價(jià)[14]。形態(tài)學(xué)標(biāo)志是在電鏡下觀察胞飲突，完全發(fā)育的胞飲突是子宮內(nèi)膜容受性建立和種植窗開(kāi)放的重要形態(tài)學(xué)標(biāo)志[15]。分子生物學(xué)標(biāo)志物有雌、孕激素，白血病抑制因子(LIF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、整合素αvβ3、骨橋蛋白(OPN)等。但是到目前為止， 還沒(méi)有一種分子標(biāo)志物能成功地運(yùn)用到臨床作為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志。超聲學(xué)標(biāo)志有子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型、子宮動(dòng)脈及內(nèi)膜下血流等。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜適合著床的最佳厚度是8～12 mm，A型子宮內(nèi)膜者著床率顯著高于B型和C型。當(dāng)子宮動(dòng)脈血流阻力升高時(shí)內(nèi)膜血供差，發(fā)育不良，從而對(duì)胚胎的接受性下降。而內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流情況可以預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性[16]。由于超聲具有無(wú)創(chuàng)性的優(yōu)點(diǎn)，目前臨床上常通過(guò)B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)及血流來(lái)間接反映子宮內(nèi)膜容受性。

CC是排卵障礙患者的一線促排卵藥物。由于CC與雌激素化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，因此可以與內(nèi)源性雌激素競(jìng)爭(zhēng)占據(jù)下丘腦雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，促使黃體生成素(LH)與卵泡刺激素(FSH)的分泌增加，繼而刺激卵泡生長(zhǎng)。它具有使用方法簡(jiǎn)便、價(jià)格便宜、促排卵效果穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[2]。CC除了有類雌激素作用同時(shí)也有抗雌激素的作用。它可與子宮頸管的雌激素受體結(jié)合，使宮頸粘液變的粘稠，精子不易穿過(guò)。也會(huì)降低子宮內(nèi)膜甾體激素受體，影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利胚胎的著床，使子宮內(nèi)膜容受性下降。

本研究在月經(jīng)周期第5～9天使用CC促排卵，根據(jù)CC的促排卵作用機(jī)制在月經(jīng)周期第10天開(kāi)始補(bǔ)充雌激素并進(jìn)行卵泡監(jiān)測(cè)。本研究發(fā)現(xiàn)雖然補(bǔ)佳樂(lè)組、芬嗎通組以及復(fù)合藥物組3組用藥后的子宮內(nèi)膜厚度沒(méi)有顯著差異，但是復(fù)合藥物組用藥前基礎(chǔ)內(nèi)膜厚度顯著低于其他兩組(P<0.05)，并且治療過(guò)程中內(nèi)膜厚度增加幅度也顯著大于其他兩組(P<0.05)，而芬嗎通組和補(bǔ)佳樂(lè)組之間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。在改善內(nèi)膜形態(tài)方面，復(fù)合藥物組治療后內(nèi)膜形態(tài)A型內(nèi)膜比率明顯高于其他兩組(P<0.05)，而芬嗎通組和補(bǔ)佳樂(lè)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明在增加子宮內(nèi)膜厚度以及改善子宮內(nèi)膜形態(tài)方面，芬嗎通可以達(dá)到和補(bǔ)佳樂(lè)一樣的效果。國(guó)內(nèi)學(xué)者[17-18]研究芬嗎通在凍胚移植內(nèi)膜準(zhǔn)備中的作用。結(jié)果顯示補(bǔ)佳樂(lè)口服聯(lián)合芬嗎通陰道使用可以明顯增加血清雌二醇水平、促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、增加內(nèi)膜血供從而改善內(nèi)膜容受性，具有較好的妊娠結(jié)局。這一結(jié)果與本研究結(jié)果相似，CC促排卵AID患者使用補(bǔ)佳樂(lè)口服聯(lián)合芬嗎通陰道用藥這種復(fù)合用藥方案可以使兩種藥物的藥效進(jìn)行優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，在增加內(nèi)膜厚度以及改善內(nèi)膜形態(tài)方面效果優(yōu)于單一用藥。妊娠結(jié)局方面，雖然復(fù)合藥物組臨床妊娠率高于其他兩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。考慮到妊娠是胚胎和子宮內(nèi)膜相互作用的結(jié)果，除了子宮內(nèi)膜因素之外還有胚胎質(zhì)量等因素存在，再者可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

本研究表明CC促排卵AID患者使用芬嗎通可以增加內(nèi)膜厚度、改善內(nèi)膜形態(tài)。對(duì)于基礎(chǔ)內(nèi)膜過(guò)薄或者補(bǔ)充單一雌激素內(nèi)膜改善效果不佳的患者使用補(bǔ)佳樂(lè)口服與芬嗎通陰道聯(lián)合使用的方法，可以達(dá)到理想的內(nèi)膜厚度與形態(tài)。但由于本文研究周期數(shù)較少，沒(méi)有反映出芬嗎通在提高臨床妊娠結(jié)局方面的作用。今后，需要加大樣本量進(jìn)一步進(jìn)行分析研究。

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[編輯：郭永]

Assessment of efficacy of Femoston on endometrial receptivity in patients treated with clomiphene citrate for ovulation induction

ZHANG Wei， ZHOU Bao-lin， MENG Li,WANG You-qu， SUN Xi-zhen， ZHANG Guang-zhi，CHEN Juan， GAO Li-na， GENG Lin-lin*

NationalResearchInstituteforHealth&FamilyPlanning，Beijing100081

Objective： To compare the effects of Femoston or Progynova on endometrial thickness and endometrial ultrasonography in the patients treated with clomiphene citrate for ovulation induction.Methods： One hundred and twenty five anovulation patients with artificial insemination with donor sperm(AID)were treated with clomiphene citrate for ovulation induction from Jul. to Dec. 2015. The patients’ data were retrospectively analyzed.The patients were divided into three groups according to the protocol of endometrial preparation： 51 patients were treated with oral administration of Progynova (Progynova group)， 35 patients with vaginal administration of Femoston (Femoston group)， and 39 patients with oral administration of Progynova and vaginal administration of Femoston (Combined treatment group). The patients’general condition， the endometrial thickness and ultrasonography before and after treatment and pregnancy outcome were compared among the three groups.Results： There were no significant differences in the basic conditions， the ratio of type A endometrium before treatment， and the endometrial thickness after treatment among the three groups (P>0.05).The endometrial thickness before treatment， the increased amplitude of endometrial thickness and the ratio of types A endometrium after treatment in combined treatment group were significantly higher than those in the other groups(P<0.05). The pregnancy rate of combined treatment group(35.9%)was higher than that of Progynova group(23.53%)or Femoston group(28.57%)， but the difference was not significant (P>0.05).Conclusions： Femoston can achieve the same efficacy for improving endomitrium compared with Progynova in the cycles treated with clomiphene citrate for ovulation induction. Combined administration of Progynova and Femoston can be used for the patients who were not satisfied with endometrial thickness and morphology after treated with Femoston or Progynova alone.

Femoston； Progynova； Clomiphene citrate； Ovulation induction； Endometrium

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.007

2016-06-05；

2016-07-25

張蔚，女，甘肅慶陽(yáng)人，碩士，主治醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*