小劑量阿司匹林對PCOS患者凍融胚胎移植周期妊娠結(jié)局的影響

陳悅?cè)?，冷芹，邢瓊，徐玉萍，章志國，吳娟，曹云霞，魏兆?/p>

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，合肥 230022)

小劑量阿司匹林對PCOS患者凍融胚胎移植周期妊娠結(jié)局的影響

陳悅?cè)?，冷芹，邢瓊，徐玉萍，章志國，吳娟，曹云霞，魏兆?

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，合肥 230022)

目的 探討小劑量阿司匹林對多囊卵巢綜合征(PCOS)患者人工周期凍融胚胎移植(FET)妊娠結(jié)局的影響。 方法 收集2014年1月至2015年1月期間在我院生殖中心就診的、行FET治療的PCOS患者155例為研究對象。根據(jù)患者FET期間有無使用阿司匹林分為兩組：阿司匹林組(n=61)與對照組(n=94)。回顧性分析兩組患者的臨床資料，比較兩組的胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)病率、妊娠期高血壓疾病(HDCP)發(fā)病率及新生兒體重等。 結(jié)果 (1)阿司匹林組的早期流產(chǎn)率(3.0%)顯著低于對照組(22.9%)(P<0.05)，而胚胎種植率、晚期流產(chǎn)率及臨床妊娠率與對照組比較，均無顯著性差異(P>0.05)；(2)阿司匹林組的HDCP發(fā)生率(3.4%)、早產(chǎn)率(10.3%)均顯著低于對照組(分別為20.6%和32.4%)(P<0.05)，其他晚期流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、GDM發(fā)病率、新生兒體重等與對照組比較，均無顯著性差異(P>0.05)。 結(jié)論 小劑量阿司匹林的應(yīng)用能降低行人工周期FET助孕的PCOS患者的早期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率及HDCP發(fā)病率。

多囊卵巢綜合征； 凍融胚胎移植； 阿司匹林； 人工周期

(JReprodMed2017，26(1)：14-18)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種由多種環(huán)境因素與基因共同導(dǎo)致的女性生殖、內(nèi)分泌疾病，臨床上以雄激素過高、排卵稀發(fā)、多囊卵巢為特征。育齡期婦女發(fā)病率達(dá)5%～12%，在不孕人群中所占比例高達(dá)20%～30%[1]。凍融胚胎移植(FET)是PCOS患者行輔助生殖技術(shù)治療過程中避免卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生的有效措施之一。有研究表明經(jīng)FET助孕后，PCOS患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于輸卵管因素不孕患者，其原因可能與內(nèi)分泌代謝紊亂及子宮內(nèi)膜狀態(tài)異常相關(guān)[2]。最近一項(xiàng)對自然流產(chǎn)患者的胚胎絨毛染色體檢測結(jié)果表明，自然流產(chǎn)合并PCOS患者組胚胎絨毛染色體非整倍體異常的發(fā)生率(28.1%)明顯低于自然流產(chǎn)非PCOS患者組(72.1%)，提示PCOS患者的子宮內(nèi)膜異常狀態(tài)是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的主要原因[3]。阿司匹林作為一種乙酰水楊酸類藥物，通過乙?；傲邢偎丨h(huán)加氧酶(COX)絲氨酸位點(diǎn)、阻斷位點(diǎn)與底物的結(jié)合進(jìn)而降低血栓發(fā)生及炎性因子生成。小劑量阿司匹林可以降低PCOS患者體內(nèi)炎性因子的水平、調(diào)整雌/孕激素受體分布及改善子宮動脈血流狀況進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜異常狀態(tài)，提高臨床妊娠率[4]。小劑量阿司匹林在PCOS患者FET周期中的應(yīng)用效果尚未見報道。本資料通過回顧性分析，探討阿司匹林對PCOS患者FET妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象及分組

收集2014年1月至2015年1月期間在我院生殖中心行FET的155例PCOS患者為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女方年齡25～35歲，無輸卵管積水、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜息肉及卵巢儲備功能低下；除外孕前有慢性高血壓和糖尿病史者；無染色體形態(tài)學(xué)異常。(2)男方無少、弱、畸精子癥；無染色體形態(tài)學(xué)異常。

PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年Rotterdam國際標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)排卵稀發(fā)或無排卵；(2)高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；(3)超聲顯示卵巢多囊性改變。符合上述 3條中的2條，并排除其他引起高雄激素血癥的疾病即可診斷。

根據(jù)患者行FET治療過程中有無使用阿司匹林藥物，分為阿司匹林組(61例)及對照組(94例)。

二、研究方法

1. 內(nèi)膜準(zhǔn)備方案[6]：(1)阿司匹林組：于月經(jīng)第3天起服用戊酸雌二醇(廣州拜耳醫(yī)藥)6 mg/d，共10 d，根據(jù)B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度調(diào)整雌激素用量，同時于月經(jīng)第3天起服用阿司匹林(上海信誼百路達(dá)藥業(yè))75 mg/d至妊娠12周；(2)對照組：于月經(jīng)第3天起服用戊酸雌二醇(廣州拜耳醫(yī)藥)6 mg/d，共10 d，根據(jù)B超監(jiān)測內(nèi)膜厚度調(diào)整雌激素用量。

2. FET：胚胎凍融方法采用慢速冷凍和快速解凍法。解凍胚胎在體外分別培養(yǎng)2～4 h后行胚胎移植。復(fù)蘇后胚胎質(zhì)量評估采用加德納胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)囊腔擴(kuò)張程度分為1～6期：1期為囊腔小于胚胎體積的50%；2期為囊腔體積超過50%；3期為囊腔占滿整個胚胎；4期為囊腔擴(kuò)張、透明帶變?。?期為囊胚開始從透明帶里孵出；6期為囊胚完全孵出；(2)對處于3～6期的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)進(jìn)行評分，分為A～C級；(3)對處于3～6期的囊胚滋養(yǎng)外胚層進(jìn)行評分，分為A～C級。通過加德納評分系統(tǒng)，本中心將評分達(dá)到3BB的優(yōu)質(zhì)胚胎在B超引導(dǎo)下進(jìn)行移植。

3. 黃體支持方案：兩組患者子宮內(nèi)膜厚度>8 mm時，計算排卵時間及移植日期并加用孕激素類藥物黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)60～80 mg/d至移植后14 d。移植后14 d測尿HCG陽性者移植后5周B超檢查。見孕囊及心管搏動者為臨床妊娠。妊娠者繼續(xù)給予黃體支持治療至移植后70 d。

4. 觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為兩組的胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率等。臨床妊娠率(%)=臨床妊娠例數(shù)/移植周期數(shù)×100%；胚胎種植率(%)=超聲見孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率(%)=早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；晚期流產(chǎn)率(%)=晚期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。次要觀察指標(biāo)為兩組的早產(chǎn)率、足月產(chǎn)率、新生兒體重、GDM發(fā)生率等。

早期流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠12周前發(fā)生的妊娠終止，其中包括生化妊娠。其他如晚期妊娠流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病(HDCP)、妊娠期糖尿病(GDM)等診斷均參照謝幸等主編的第 8 版《婦產(chǎn)科學(xué)》。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者的基本情況

阿司匹林組與對照組患者的平均年齡、體重指數(shù)(BMI)、子宮內(nèi)膜厚度、血清黃體生成素(LH)、睪酮(T)、空腹血糖(GLU)、空腹胰島素(INS)、促甲狀腺素(TSH)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)水平比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者的妊娠情況比較

兩組患者的胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率比較無顯著性差異(P>0.05)。阿司匹林組的早期流產(chǎn)率則顯著低于對照組(P<0.05)(表2)。

三、兩組患者的妊娠期并發(fā)癥發(fā)生及新生兒情況比較

阿司匹林組患者的HDCP發(fā)生率、早產(chǎn)率顯著低于對照組(P<0.05)；其足月產(chǎn)率、過期產(chǎn)率、GDM發(fā)病率、新生兒體重等與對照組比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

組別例數(shù)年齡(歲)INS(mmol/L)GLU(mmol/L)BMI(kg/m2)LH(U/L)阿司匹林組61290±42137±5255±06236±3596±54對照組94294±36139±6256±06235±3489±58組別例數(shù)TSH(mmol/L)T(nmol/L)PT(s)APPT(s)內(nèi)膜厚度(mm)阿司匹林組6123±1116±08130±11339±5896±15對照組9423±1021±08133±43355±49100±15

表2 兩組患者妊娠結(jié)局的比較 [n(%)]

組別例數(shù)胚胎種植率臨床妊娠率早期流產(chǎn)率晚期流產(chǎn)率阿司匹林組6144(336)33(541)1(30)?3(91)對照組9463(326)48(510)11(229)3(63)

注：與對照組比較，*P<0.05

組別例數(shù)分娩早產(chǎn)率足月產(chǎn)率過期產(chǎn)率新生兒體重(kg)GDM發(fā)生率HDCP發(fā)生率阿司匹林組61293(103)?23(793)3(103)283±0793(103)1(34)?對照組943411(324)20(588)3(88)258±0472(59)7(206)

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

PCOS是婦科最常見的內(nèi)分泌紊亂臨床綜合征，是育齡女性不孕的最常見原因之一。Sterling等[7]報道PCOS患者早期妊娠丟失發(fā)生率高達(dá)40%，且妊娠期并發(fā)癥發(fā)病率也遠(yuǎn)高于正常人群。因此，對PCOS不孕患者及時調(diào)整內(nèi)分泌、改善內(nèi)膜情況、促進(jìn)胚胎的種植與發(fā)育是減少孕期并發(fā)癥的重要治療手段。

PCOS作為一種慢性低度炎癥性疾病，有研究報道在促排過程中加用小劑量的阿斯匹林能抑制血小板的聚集、降低血液黏稠度、預(yù)防血栓的形成進(jìn)而增加子宮內(nèi)膜及孕囊的血液供應(yīng)，提高妊娠率[4]。但 Siristatidis等[8]對近20年IVF/ICSI周期中不孕患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)：小劑量阿司匹林的應(yīng)用不會降低早期妊娠丟失發(fā)生率及妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率。阿司匹林作為一種非甾體類抗炎藥，可以通過抑制前列腺素的合成降低體內(nèi)炎性因子水平、減輕發(fā)熱及疼痛。在輔助生殖方面，小劑量阿司匹林的應(yīng)用能否改善妊娠結(jié)局仍存在爭議。

一、阿司匹林對于妊娠情況的影響

本研究結(jié)果顯示，PCOS患者行FET助孕治療時加用阿司匹林，其早期流產(chǎn)率顯著降低。阿司匹林改善PCOS患者的早期流產(chǎn)率可能與多個因素有關(guān)：(1)PCOS患者種植窗期間內(nèi)膜容受性欠佳，胚胎著床及發(fā)育障礙。有研究表明，PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志因子整合素avβ3及胎盤蛋白的表達(dá)減少，子宮內(nèi)膜容受性下降[9]。Zhao等[10]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用了小劑量阿司匹林的PCOS模型小鼠，其種植窗期間子宮內(nèi)膜表面整合素avβ3的水平增加，子宮內(nèi)膜容受性上升，早期流產(chǎn)率下降。(2)PCOS患者的慢性子宮內(nèi)膜炎癥狀態(tài)。PCOS患者子宮內(nèi)膜的炎癥性病變在妊娠早期會影響胚胎的著床、發(fā)育及胎盤血管的形成。自2001年Kelly等[11]報道PCOS是一種慢性低度炎癥疾病以來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PCOS 患者全身及子宮內(nèi)膜局部炎性因子的水平增高與其不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有關(guān)[12]。阿司匹林作為一種非甾體類抗炎藥，通過抑制COX活性，阻斷前列腺素合成，抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的過度釋放，進(jìn)而降低體內(nèi)炎性因子水平。喬巖巖等[13]報道對PCOS患者使用小劑量阿司匹林(100 mg/d)3個月后，患者體內(nèi)高敏C反應(yīng)蛋白等炎性因子水平降低，進(jìn)而妊娠結(jié)局改善。(3)PCOS患者子宮內(nèi)膜組織的甾體激素受體水平下降，雌/孕激素不能對子宮內(nèi)膜發(fā)揮應(yīng)有的效能，最終造成早期流產(chǎn)。有研究認(rèn)為小劑量使用阿司匹林可以調(diào)整甾體激素受體水平在子宮內(nèi)膜的表達(dá)，保證胚胎的正常發(fā)育[10]。(4)PCOS 患者血液系統(tǒng)為高凝和低纖溶狀態(tài)，血漿組織型纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的水平增高易誘發(fā)胎盤血栓的形成，影響胎盤循環(huán)，限制滋養(yǎng)層發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒血液供應(yīng)不足而發(fā)生流產(chǎn)。阿司匹林作為一種抗血小板藥物，可通過減少血小板的聚集、血栓形成進(jìn)而維持胚胎的血液供應(yīng)，減少早期流產(chǎn)的發(fā)生。此外，有文獻(xiàn)報道在PCOS患者促排周期中加用小劑量阿司匹林會提高患者的臨床妊娠率[14]，而在本研究中阿司匹林組的臨床妊娠率雖略高于對照組，但并無顯著性差異(P>0.05)，分析其原因可能與本研究所納入的樣本量過小，存在一定的統(tǒng)計學(xué)誤差和偏倚有關(guān)。因此，后期仍需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

二、阿司匹林對妊娠并發(fā)癥及分娩的影響

HDCP是PCOS患者最常見的妊娠期并發(fā)癥之一。其發(fā)生的主要機(jī)理為：PCOS患者的高血脂及脂質(zhì)過氧化過程損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變了血管張力和血流動力學(xué)，導(dǎo)致凝血因子的激活和血小板的大量聚集，形成血栓。本結(jié)果顯示阿司匹林組的HDCP發(fā)生率及早產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)。可能的原因?yàn)榘⑺酒チ质腔钚宰顝?qiáng)的內(nèi)源性血小板抑制劑之一，可通過不可逆地抑制血小板內(nèi)COX的活性進(jìn)而阻止血栓素的合成、血管收縮、血小板聚集[15]。有研究發(fā)現(xiàn)在PCOS妊娠婦女中應(yīng)用小劑量阿司匹林可以改善PCOS患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)，減少HDCP的發(fā)生[16]。Chen 等[2]研究報道PCOS孕婦早產(chǎn)率為正常孕婦的2～3倍，高達(dá)20%～30%。此外，本研究結(jié)果顯示，阿司匹林組患者晚期流產(chǎn)率、GDM發(fā)病率及新生兒體重與對照組相比并無顯著性差異，此結(jié)果可能與僅在患者孕早期應(yīng)用阿司匹林有關(guān)，因使用時間的限制使得阿司匹林對妊娠中晚期的影響減弱。

綜上所述，在PCOS患者妊娠早期應(yīng)用小劑量阿司匹林可降低早期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率及HDCP并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，在PCOS患者行FET助孕治療的周期中，可小劑量使用阿司匹林以改善最終的妊娠結(jié)局。但因本研究僅局限于對人工周期的回顧性研究，下一步仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究探討，以期為阿司匹林改善PCOS復(fù)蘇周期的妊娠結(jié)局提供更為詳實(shí)的依據(jù)。

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[編輯：肖曉輝]

Effects of low dose aspirin on the pregnancy outcome of PCOS patients during frozen embryo transfer

CHEN Yue-ran， LENG Qin， XING Qiong， XU Yu-ping， ZHANG Zhi-guo， WU Juan， CAO Yun-xia， WEI Zhao-lian*

ReproductiveCenter，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022

Objective：To investigate the effect of low dose aspirin on the outcome of frozen embryo transfer (FET) cycles in the patients with polycystic ovary syndrome (PCOS).Methods： The data of 155 PCOS patients undergone FET cycles in the Reproductive Center of the First Affiliated Hospital of Medical University of Anhui from January 2014 to January 2015 were retrospectively analyzed. The patients were divided into two groups： aspirin group (n=61) and control group (n=94) according to whether or not aspirin was used. The embryo implantation rate， clinical pregnancy rate， early abortion rate， premature birth rate， incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) & pregnancy induced hypertension (HDCP) and newborn weight were compared among the three groups.Results： The early abortion rate were significantly lower in the aspirin group compared with control group(3.0% vs. 22.9%)(P<0.05)， however， the embryo implantation rate， late abortion rate and clinical pregnancy rate were not significantly different (allP>0.05). Comparing with the control group， the aspirin group had significantly lower HDCP rate (3.4% vs. 20.6%) and preterm birth rate (10.3% vs. 32.4%)(allP<0.05)， but there were no significantly differences in late abortion rate， live birth rate， GDM incidence， newborn weight between the two groups (allP>0.05).Conclusions：Low dose aspirin can reduce early abortion， premature delivery and HDCP morbidity in patients with PCOS during the FET artificial cycle.

Polycystic ovary syndrome； Frozen embryo transfer； Aspirin； Artificial cycles

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.003

2016-07-09；

2016-10-23

安徽高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2016A320)

陳悅?cè)唬?，安徽合肥人，在讀研究生，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*