依諾肝素對STEMI體內(nèi)炎癥標(biāo)志物的影響

張俊偉，馬俊賢，曹勸省

炎癥在急性冠脈綜合征(acute coronary syndro-me，ACS)的病理過程中起到關(guān)鍵作用，ACS患者體內(nèi)高濃度的炎癥標(biāo)志物，如血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、鐵蛋白(ferritin)與患者不良預(yù)后有關(guān)[1]。ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI)是急性冠脈綜合征的重要類型之一，共同病理基礎(chǔ)主要是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞，從而引起急性冠脈事件的發(fā)生。炎癥因子參與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，而且局部炎癥在不穩(wěn)定型斑塊的形成及穩(wěn)定型斑塊向不穩(wěn)定型斑塊轉(zhuǎn)變中起重要作用[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每5 500萬死亡者中，因心血管疾病而死亡者占大約30%，而這其中有40%～50%為急性心肌梗死[3]，多年來其有效的治療方案一直是臨床上的研究熱點(diǎn)。普通肝素和依諾肝素被用于預(yù)防STEMI患者血栓形成，除了具有抗凝作用外，越來越多的證據(jù)顯示它們具有抗炎的特性[4]。本研究通過對 ST段抬高性心肌梗死患者接受普通肝素和依諾肝素治療對比，分析探討普通肝素和依諾肝素對STEMI體內(nèi)炎癥標(biāo)志物，如SAA、IL-6、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)， 髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)及Ferritin的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料選擇我院2013年7月至2014年7月收治的36例STEMI患者，將其隨機(jī)分為兩組，接受不同肝素治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；持續(xù)性胸痛≥30 min，含服硝酸甘油無效；心電圖上連續(xù)2個以上胸導(dǎo)聯(lián)ST段升高≥0.2 mV，或者連續(xù)2個及以上肢體導(dǎo)聯(lián)ST段升高≥0.1 mV，或者新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯；血清心肌梗死標(biāo)志物升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量>120 kg或<40 kg；妊娠；入組前使用肝素或依諾肝素超過24 h；使用過血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅱa)抑制劑；2周內(nèi)使用過雙嘧達(dá)莫；5 d內(nèi)使用過口服抗凝藥；入組時患有急性炎癥性疾??；大量出血或輸血；接受過大劑量激素治療以及治療過程中出現(xiàn)血小板減少。同時收集兩組的一般生理病理資料、既往史和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，主要包括：血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、WBC、血小板(platelet，PLT)、血壓、心律、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、肌酸激酶同工酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)。

1.2治療方案將36例患者隨機(jī)分為普通肝素組和依諾肝素組各18例，并均接受STEMI標(biāo)準(zhǔn)治療。普通肝素組：肝素起始劑量60 U·kg-1，12 U·kg-1·h-1，持續(xù)靜脈輸入；依諾肝素組：肝素起始劑量1 mg·kg-1，皮下注射，每12 h 1次。兩組肝素的劑量根據(jù)APTT值進(jìn)行調(diào)整，最終使得APTT維持在基礎(chǔ)值的1.5～2.5倍。本組所有患者均同時口服阿司匹林(起始劑量325 mg，維持劑量100～325 mg)，而其他藥物如氯吡格雷、受體阻滯劑、硝酸酯類、Ca通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)及他汀類等均常規(guī)使用。

1.3血液樣本收集與檢測分別采集用藥前(T0)，用藥后12 h(T1)，24 h(T2)和48 h(T3)靜脈血液標(biāo)本。標(biāo)本1 500 g離心10 min后取上清液，-80 ℃保存，待批量檢測。血清CRP濃度用免疫比濁法檢測(芬蘭ORION公司TURBOXPLUS半自動免疫比濁儀及試劑)，F(xiàn)erritin用化學(xué)發(fā)光法檢測(美國貝克曼公司DXI800分析系統(tǒng)及試劑)，SAA、MPO與IL-6用酶標(biāo)記免疫吸附測定(enzyme-labeled immunosorbent assay,ELISA)檢測(瑞士哈美頓公司FAME全自動酶聯(lián)免疫分析系統(tǒng)及試劑)，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

36例STEMI患者，每組18例，兩組臨床特點(diǎn)、治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及用藥前血清炎癥標(biāo)志物水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1-2。如表3所示：普通肝素治療組血清SAA、CRP、Ferritin水平治療后較治療前明顯降低(均P<0.05)，依諾肝素組患者血清IL-6、SAA和CRP濃度治療后較治療前明顯降低(均P<0.05)。兩組患者M(jìn)PO水平治療前后無明顯改變(P>0.05)。綜合分析發(fā)現(xiàn)，普通肝素組與依諾肝素組治療后血清中的炎癥標(biāo)志物水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組一般臨床特征對比(n=18) 例(%)

表2 兩組臨床特征對比

續(xù)表

指 標(biāo)普通肝素組依諾肝素組P值收縮壓/mmHg128.0±12.5127.0±13.10.4舒張壓/mmHg81.0±7.883.0±6.90.7心律/bpm79.0±8.683.0±7.40.6EF/%40.0±8.338.0±7.60.2CKMB/(IU·L-1)370.0±180.0401.0±210.00.3PT/s13.6±3.117.5±9.50.2APTT/s35.3±7.837.4±7.10.7INR1.2±0.21.2±0.10.8SAAT0/(mg·L-1)47.8±17.249.5±16.90.7MPOT0/(ng·mL-1)60.1±30.164.2±30.70.9CRPT0/(mg·mL-1)54.5±5.560.1±8.70.9IL-6T0/(ng·mL-1)31.2±10.630.7±11.60.6FerritineT0/(μg·L-1)311.4±41.2280.3±37.40.5

注：BMI：體質(zhì)量指數(shù)；EF：射血分?jǐn)?shù)；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶時間、INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；CKMB：肌酸激酶同工酶；SAA：血清淀粉樣蛋白A；IL-6：白細(xì)胞介素；Ferritin：鐵蛋白;CRP：C反應(yīng)蛋白；MPO：髓過氧化物酶。

3 討論

依諾肝素為低分子肝素，由粗制肝素裂解而成，與普通肝素的藥理作用基本相似，但依諾肝素對凝血因子Xa的抑制作用強(qiáng)于抗凝血酶Ⅱa因子的活性，且其對血小板集聚功能影響較普通肝素小，故使用后較少發(fā)生出血并發(fā)癥。本研究顯示普通肝素與依諾肝素都能降低STEMI患者體內(nèi)炎癥標(biāo)志物水平，這種作用在治療STEMI的同時提供了額外的臨床治療作用。而血液中炎癥標(biāo)志物水平的變化對STEMI患者的預(yù)后具有重要的評估意義[4]。

CRP是機(jī)體的一種急性時相反應(yīng)蛋白，是由肝臟合成的最常見的急性炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物，是冠心病的獨(dú)立危險因素，是比較敏感的心血管病變預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)，血清高水平的CRP增加了STEMI患者長期心血管病死亡率[5]，美國心臟協(xié)會推薦CRP作為心血管疾病危險分層的生物學(xué)指標(biāo)[6]。

SAA對STEMI患者也具有重要意義。肝素在具有抗凝作用的同時，眾多臨床試驗(yàn)也證實(shí)肝素具有潛在的抗炎作用[5]。肝素可以抑制黏附分子、細(xì)胞因子、血管生成因子和補(bǔ)體的功能、表達(dá)及合成。本研究結(jié)果顯示普通肝素和依諾肝素都能明顯降低血清CRP、SAA水平，從而發(fā)揮抗炎作用，對于血管的損傷有一定程度的保護(hù)作用。有研究比較了普通肝素、依諾肝素在嚴(yán)重冠脈疾病患者體內(nèi)的作用，結(jié)果表明，與普通肝素相比，依諾肝素更能明顯降低vWF因子的水平，依諾肝素比普通肝素引起的死亡率和出血等并發(fā)癥少[7]。Oldegren等人評估了達(dá)肝素鈉在不穩(wěn)定性冠狀動脈疾病中的長期作用，發(fā)現(xiàn)達(dá)肝素鈉能持續(xù)地抑制凝血活性，但是對血清IL-6、CRP及纖維蛋白原的水平無明顯影響[8]。本研究針對STEMI患者，兩種肝素都能明顯地降低血清炎癥標(biāo)志物的水平，盡管STEMI和非STEMI患者體內(nèi)炎癥激活的形式不同，但是普通肝素與依諾肝素在相應(yīng)患者體內(nèi)的作用機(jī)制也可能不同[9]。

表3 兩組各個時間點(diǎn)各炎癥標(biāo)志物水平比較

注：A：普通肝素組；B：依諾肝素組；T0：用藥前；T1：用藥后12 h；T2：用藥后24 h；T3：用藥后48 h。P1：用藥后不同時間點(diǎn)水平比較；P2：兩組藥物間比較。 SAA：血清淀粉樣蛋白A；IL-6：白細(xì)胞介素；Ferritin：鐵蛋白;CRP：C反應(yīng)蛋白；MPO：髓過氧化物酶。

IL-6是一種在炎癥反應(yīng)中具有重要作用的細(xì)胞因子，高水平的IL-6可能增加STEMI患者的死亡風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，肝素和依諾肝素都能降低IL-6的水平，依諾肝素組的降低水平更明顯，而依諾肝素對IL-6的水平影響更大的原因有待進(jìn)一步研究。

Ferritin是機(jī)體內(nèi)一種儲存鐵的可溶性組織蛋白，正常人血清中只含有少量的Ferritin，其異常升高常見于貧血、營養(yǎng)不良、多種癌癥、急慢性肝炎及急性心肌梗死等。本研究發(fā)現(xiàn)，普通肝素組治療后Ferritin明顯降低(P<0.05)，而依若肝素組治療前后Ferritin卻無明顯變化(P>0.05)，但是兩組治療后Ferritin水平無明顯差異。

MPO是一種血紅素蛋白，大量存在于破裂的動脈粥樣硬化斑塊中，并作為評估冠狀動脈疾病的常見臨床指標(biāo)，但是作為該類疾病危險分層的因素，它的意義比不上CRP。而且本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后MPO水平無明顯變化。有研究報道[10]MPO的改變多樣化，可能與MPO水平存在日間變化(夜晚水平更高)有關(guān)，這與本研究結(jié)果不太一致。

綜上所述，STEMI患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，血清中炎癥因子如CRP、IL-6等均明顯升高。普通肝素和依諾肝素不僅具有抗凝的作用，同時還能明顯降低血清中的炎癥因子水平，二者對于抗炎的作用水平無明顯差異。由于本研究樣本量有限，對于普通肝素和依諾肝素的抗炎作用及其機(jī)制有待更多樣本及更深入的研究。

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