未行手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

李銘婷，閻 雪，曹明雅，趙志明*

(1.河北省秦皇島市海港醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 秦皇島 066000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050000)

未行手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

李銘婷1，閻 雪2，曹明雅3，趙志明3*

(1.河北省秦皇島市海港醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 秦皇島 066000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050000)

目的觀察卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中未行手術(shù)治療的患者進(jìn)行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)時(shí)的卵巢反應(yīng)性及胚胎質(zhì)量等結(jié)局。方法回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科行IVF-ET中的未行手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的臨床資料。未行手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者58例作為子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)組，以同期單純因輸卵管因素行首次體外受精(in vitro fertilization，IVF)患者55例作為對照組，均采用超長方案。比較EM組和對照組患者IVF臨床指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及妊娠的結(jié)局。結(jié)果① EM組與對照組年齡、不孕年限、基礎(chǔ)促卵泡素水平、促性腺激素使用時(shí)間和劑量、移植胚胎數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；②EM組人絨毛膜促性腺激素注射日血清雌二醇、獲卵數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；③EM組受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；④EM組臨床妊娠率稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論IVF中子宮內(nèi)膜異位囊腫對卵巢反應(yīng)性及胚胎質(zhì)量有一定的不良影響，導(dǎo)致獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎減少，從而可能最終影響妊娠結(jié)局。

子宮內(nèi)膜異位癥；卵巢囊腫；體外受精

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)在育齡婦女中是一種常見的婦科疾病，其中合并不孕癥的患者達(dá)30%～50%。對難治性子宮內(nèi)膜異位癥并發(fā)不孕的患者實(shí)施體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)是目前最有效的治療方法，而子宮內(nèi)膜異位癥中的常見病理類型是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。在IVF-ET治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并不孕癥時(shí)，需要使用外源性促排卵藥物進(jìn)行卵巢刺激，目前迫切需要了解卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫如未行手術(shù)治療是否影響卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性及胚胎發(fā)育的潛能。基于此，本研究回顧性分析行IVF-ET的未行手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫58例患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)局等并與對照組進(jìn)行比較，旨在探討卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫未行手術(shù)治療是否影響IVF-ET中的卵巢反應(yīng)性及胚胎質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月—2015年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科行IVF-ET治療的患者58例，均伴有卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，且為首次體外受精(in vitro fertilization，IVF)，共58個(gè)周期作為EM組，年齡24～37歲，平均(30.12±2.60)歲，不孕時(shí)間(3.66±2.07)年，基礎(chǔ)促卵泡素(base follicle stimulating hormone，bFSH)為(6.87±1.59) U/L?；颊呦冉?jīng)陰道超聲初步診斷，最后經(jīng)取卵日行陰道超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺術(shù)確診，且取卵前未行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫穿刺術(shù)或卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)等。以同期單純因輸卵管因素行IVF患者55例作為對照組，年齡24～37歲，平均(30.07±2.71)歲，不孕時(shí)間(4.09±1.92)年，bFSH(6.79±1.63) U/L。 2組年齡、不孕時(shí)間和bFSH水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 IVF-ET方法 2組均采用超長方案。于促排卵前的月經(jīng)周期第2或第3天給予降調(diào)節(jié)1～3次，藥物為長效促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)3.75 mg，最后1次GnRH-a注射后的28～30 d，檢測血清促卵泡素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone，P)水平，超聲檢測雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目及大小，適時(shí)啟動促性腺激素(gonadotropin,Gn)。Gn 3～5 d后，超聲監(jiān)測卵泡的數(shù)目及大小等生長情況，并測定血清LH、E2、P水平，根據(jù)卵泡發(fā)育情況及血清激素水平，調(diào)整使用Gn的劑量及種類。超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育，當(dāng)至少有1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm、2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥17 mm或3個(gè)卵泡直徑≥16 mm時(shí)，于當(dāng)天晚21：00行人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)肌內(nèi)注射，劑量為5 000～10 000 U以誘發(fā)卵子成熟，34～36 h經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下行取卵術(shù)。記錄獲卵數(shù)，預(yù)培養(yǎng)后行體外受精，受精后繼續(xù)培養(yǎng)，常規(guī)于取卵后第2或第3天進(jìn)行超聲引導(dǎo)下的胚胎移植(embryo transfer,ET)術(shù)，黃體支持采用肌內(nèi)注射黃體酮或陰道用黃體酮或口服黃體酮或HCG。ET后2周測定血清HCG水平，移植后4周經(jīng)陰道超聲檢查，確定是否臨床妊娠，包括孕囊大小、位置、數(shù)目及是否有心管搏動。

1.3 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫穿刺術(shù) 對于經(jīng)陰道超聲初步檢查，可疑卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，且取卵術(shù)前，未進(jìn)行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫穿刺術(shù)或卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)治療的患者，在行取卵術(shù)后，給予卵巢囊腫穿刺術(shù)，送病理細(xì)胞學(xué)檢查，確定為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。使用日本ALOKA 1400型陰道超聲儀，探頭頻率為7.5 MHz，并使用專用陰道穿刺導(dǎo)向器，穿刺針為16G雙腔針(COOK公司)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床指標(biāo)比較 2組Gn使用劑量、Gn使用時(shí)間、移植胚胎數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；EM組注射HCG日血清E2水平、獲卵數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別例數(shù)Gn劑量(U)Gn時(shí)間(d)移植胚胎數(shù)(個(gè))注射HCG日E2水平(pmol/L)獲卵數(shù)(個(gè))EM組582307．00±216．7511．48±1．731．91±0．288043．06±4853．2112．02±6．26對照組552250．00±249．7511．56±1．921．96±0．1910206．86±4704．6814．55±6．49t1．2910．2351．1062．4062．106P0．2000．8150．2710．0180．037

2.2 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 EM組受精率、正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)受精率(%)正常受精率(%)優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)(個(gè))優(yōu)質(zhì)胚胎率(%)EM組5871．55±16．1455．56±16．174．43±3．3132．15±15．42對照組5578．45±15．6764．24±15．895．62±2．7938．80±13．20t2．3052．8782．0492．464P0．0230．0050．0430．015

2.3 2組妊娠結(jié)局比較 EM組雖臨床妊娠率低于對照組、 流產(chǎn)率高于對照組，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3 。

表3 2組妊娠結(jié)局比較 Table 3 Comparison of the pregnancy outcome in two groups (例數(shù)，%)

3 討 論

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥與不孕 子宮內(nèi)膜異位癥患者常常表現(xiàn)為不孕，其對不孕的影響可能是通過多種因素、多個(gè)環(huán)節(jié)，如可影響機(jī)體免疫功能，引起機(jī)體生殖內(nèi)分泌功能紊亂，降低子宮內(nèi)膜的容受性，改變盆腔的解剖結(jié)構(gòu)，造成輸卵管不通以及對盆腔內(nèi)環(huán)境的改變等，這些因素共同作用的結(jié)果，造成了EM患者生育功能的降低甚至損害。有研究將精子與子宮內(nèi)膜異位癥患者卵泡液共同孵育后，發(fā)現(xiàn)精子與卵母細(xì)胞透明帶相互結(jié)合的能力呈明顯下降趨勢[1]。還有學(xué)者對EM患者腹腔液中巨噬細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，EM患者腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，并伴隨著大量炎癥因子，其結(jié)果是：存在于宮腔及輸卵管內(nèi)大量健康精子一方面被巨噬細(xì)胞吞噬，降低了卵子的受精率；另一方面炎癥因子干擾了精子與透明帶的結(jié)合，產(chǎn)生了不利的作用[2]。而巧克力囊腫存在于大多數(shù)EM患者中，巧克力囊腫自身的存在即可能影響患者的卵巢功能，導(dǎo)致卵巢的反應(yīng)性和獲卵數(shù)目的下降[3]。其可能原因是：卵巢內(nèi)膜異位囊腫可能對卵巢內(nèi)血管分布造成損害，降低卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)，從而降低卵巢反應(yīng)性[4]。

3.2 子宮內(nèi)膜異位囊腫與卵巢反應(yīng)性及IVF結(jié)局 卵巢反應(yīng)性是否會受到卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的影響，尚存在爭議。爭議目前主要為：如果存在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者行IVF的卵巢刺激時(shí)，是否會增加Gn的使用劑量，同時(shí)還有可能伴有獲得卵子和高質(zhì)量胚胎數(shù)目的減少[5-6]。馬彩虹等[7]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術(shù)后，無論剔除術(shù)的手術(shù)方法是腹腔鏡或是開腹手術(shù)，促排卵后的大卵泡數(shù)目、獲得的卵子數(shù)目以及可利用的胚胎數(shù)目，與未進(jìn)行囊腫剔除的患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但劉鳳華等[8]回顧性分析行IVF的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室結(jié)局，這些患者大多數(shù)在促排卵前進(jìn)行了經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位囊腫穿刺抽吸術(shù)。根據(jù)取卵日是否還存在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫進(jìn)行分組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者獲得卵子的數(shù)目和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)目均低于對照組(取卵日沒有卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者)，而且卵巢刺激時(shí)使用的Gn用量和時(shí)間多于對照組，從而認(rèn)為IVF中卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫可降低卵巢反應(yīng)性及IVF結(jié)局。

本研究結(jié)果顯示，異位囊腫的存在，對卵巢的反應(yīng)性及胚胎的質(zhì)量存在負(fù)面的影響。研究發(fā)現(xiàn)在EM患者卵巢局部可能存在某些細(xì)胞因子以及生長因子水平的不正常變化，或是局部激素水平的異常波動[9]，在卵巢刺激過程中，這些異?？赡懿粌H對卵母細(xì)胞的生長，而且對卵母細(xì)胞的質(zhì)量造成負(fù)面的影響[10]。進(jìn)而可能破壞EM患者參與體內(nèi)激活FSH受體的數(shù)條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[11]，造成雌激素、孕激素受體基因在顆粒細(xì)胞中異常高表達(dá)，從而導(dǎo)致卵巢機(jī)能的障礙和功能表達(dá)的異常[12]。

本研究中bFSH在未行手術(shù)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者組與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與有些學(xué)者的研究是一致的，認(rèn)為bFSH值雖然在一定的正常范圍內(nèi)，但其并不能很好地預(yù)測卵巢刺激周期中的獲卵數(shù)目[13]。因此，能夠更準(zhǔn)確評價(jià)卵巢反應(yīng)性的指標(biāo)，如抗繆勒管激素等還需要更進(jìn)一步的探索。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，HCG日血清E2水平相對較低，取卵日獲得的卵子數(shù)目相對較少，獲得的胚胎質(zhì)量相對差些，但種植率及臨床妊娠結(jié)局2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到多種因素可以對妊娠結(jié)局造成影響，包括子宮內(nèi)膜的容受性、機(jī)體整體環(huán)境免疫因素、胚胎與內(nèi)膜的相互應(yīng)答等，而其中很多影響因素目前沒有明確有效地適用于臨床的檢測指標(biāo)，因此目前還未能證實(shí)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對IVF助孕的妊娠結(jié)局的不利影響，還需進(jìn)行分子水平并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究。

3.3 子宮內(nèi)膜異位囊腫的手術(shù)處理 迄今為止，對存在子宮內(nèi)膜異位囊腫不孕患者的治療方法還沒有達(dá)成標(biāo)準(zhǔn)化及一致的認(rèn)可方案。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)IVF前對子宮內(nèi)膜異位囊腫進(jìn)行剝除手術(shù)并沒有明顯改善其助孕的結(jié)局[14-15]，相反卻使卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性降低，有的甚至造成了人為的低反應(yīng)[16]，納入4篇隨機(jī)對照研究的綜述分析發(fā)現(xiàn)，對卵巢異位內(nèi)膜囊腫進(jìn)行手術(shù)剝除并沒有改善IVF助孕的結(jié)局[17]。

通常情況下，對子宮內(nèi)膜異位囊腫進(jìn)行手術(shù)剝除可能會損傷卵巢功能，因此進(jìn)行手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量避免剝除卵巢的正常皮質(zhì)，特別是在止血及剝除時(shí)，卵巢門附近要格外仔細(xì)小心。特別是對年齡較輕的、雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫較大的不育婦女，盡量避免損傷卵巢組織，并應(yīng)盡到告知義務(wù)，患者可能術(shù)后會有卵巢功能衰竭，選擇行剔除術(shù)應(yīng)慎重考慮。在此疾病病理狀態(tài)明確前提下，對手術(shù)方式進(jìn)行改良，抽吸異位囊腫的囊內(nèi)液后對囊腫內(nèi)壁進(jìn)行電凝或激光汽化，以最大限度地保留卵巢的皮質(zhì)儲備功能[15,18]。

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(本文編輯：許卓文)

Effects of ovarian endometriosis cyst with no surgical treatment on the outcome in vitro fertilization and embryo transfer

LI Ming-ting1, YAN Xue2, CAO Ming-ya3, ZHAO Zhi-ming3*

(1.Department of Gynecology and Obstetrics, Haigang Hospital of Qinhuangdao City, Hebei Province, Qinhuangdao 066000, China; 2.Department of Pediatrics, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 3.Department of Reproductive Medicine, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China)

Objective To investigate the ovarian response, embryo quality and others outcomes of patients with ovarian endometriosis cyst and no surgery performed treatment before in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET). Methods The clinical data in infertility women of ovarian endometriosis cyst with no surgery treatment performed in reproductive medicine center in the second hospital of Hebei medical university undergoing IVF-ET were performed by retrospective analysis. Fifty-eight cases of ovarian endometriosis cyst with no surgical treatment was used as endometriosis(EM) group, with the same period 55 cases of tubal factor in IVF was used as control group. GnRH-a super long protocol was used for the ovarian stimulation. Clinical indexes(such as ovarian response to gonadotropin, number of oocytes), laboratory indexes(such as number of good quality embryos) and IVF pregnancy outcome were observed and compared between the EM group and the control group. Results There were no significant difference in the mean age, the duration of infertility, the base follicle stimulating hormone level, the duration of goadotropins, the goadotropins consumption, the number of transferred embryos between the EM group and control group(P>0.05). The serum estradiol level on the human chorionic gonadotropin injection day, the number of retrieval oocytes in EM group, were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant(P<0.05). In the EM group the fertilization rate, the high quality embryo rate were lower than those in the control group, the difference was statistically significant(P<0.05). The clinical pregnancy rate in the EM group was lower than that in the control group, but there was no statistically significant difference. Conclusion Endometriosis cyst may have certain negative effects of ovarian response and embryo quality in IVF. It may reduce the number of retrieval oocytes and good quality embryos, which could eventually affect pregnancy outcomes.

endometriosis； ovarian cysts; fertilization in vitro

2016-06-11；

2016-07-20

李銘婷(1961-)，女，河北滄州人，河北省秦皇島市海港醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事生殖醫(yī)學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail：zhaozhiming73@163.com

R711.71

A

1007-3205(2017)01-0033-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.01.008