磁共振擴(kuò)散峰度成像評價宮頸癌放療后變化的小鼠實驗研究

曹崑，王帥，趙博，李曉婷，唐磊，孫應(yīng)實

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，尤其在發(fā)展中國家發(fā)病率較高，且通常發(fā)病時分期較晚，已不能進(jìn)行手術(shù)，故放療是我國宮頸癌治療的最主要方式。對放療效果的評價方法中，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是公認(rèn)的客觀、準(zhǔn)確性高的影像學(xué)方法，尤其磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)，因為能夠無創(chuàng)地在體量化組織水分子擴(kuò)散情況，已經(jīng)在很多機(jī)構(gòu)成為常規(guī)的宮頸癌檢查序列，不僅能夠幫助提高癌灶的檢出，還可以進(jìn)行腫瘤治療的監(jiān)測和效果預(yù)測評價[1-3]。但限于DWI的量化值表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)僅采用標(biāo)準(zhǔn)的單指數(shù)模型、遵循高斯分布進(jìn)行計算，數(shù)值單一，應(yīng)用有限度，后出現(xiàn)了很多其他數(shù)學(xué)模型對DWI進(jìn)行優(yōu)化，從不同方面量化微觀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散信息。其中基于非高斯算法的擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)已成為研究熱點(diǎn)，被認(rèn)為能夠反映更為復(fù)雜的組織微結(jié)構(gòu)情況，在很多疾病中被證明DKI比常規(guī)模型更有價值，可以用于發(fā)現(xiàn)癌灶，如前列腺癌[4-5]、乳腺癌[6]，也與癌分化程度有一定相關(guān)[7]。但在宮頸癌中的研究較少，與治療的相關(guān)變化亦缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究以宮頸癌小鼠動物模型為研究對象，著重探討DKI相關(guān)的衍生參數(shù)因腫瘤放射治療所產(chǎn)生的變化。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

實驗通過了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會的批準(zhǔn)，遵循動物實驗倫理原則。11只4～6周齡BALB/C-nu/nu 雌性裸鼠，體重100～150 g，飼養(yǎng)于SPF級(無特定病原微生物)動物實驗室內(nèi)。 人宮頸癌HELA細(xì)胞常規(guī)復(fù)蘇后傳代培養(yǎng)，取對數(shù)生長期的細(xì)胞制備細(xì)胞濃度約4×107/ml～5×107/ml的細(xì)胞懸液，接種于小鼠通過左側(cè)腋下及右側(cè)腹股溝區(qū)大腿皮下組織內(nèi)以制作移植瘤模型，每日觀察局部腫瘤生長情況。接種后6～8 d，于注射部位出現(xiàn)明顯質(zhì)地較硬的結(jié)節(jié)，有1只小鼠腋下未成瘤、1只小鼠此期間不明原因死亡。成瘤率約88%。其余11只小鼠繼續(xù)觀察3周左右，局部腫瘤大小約1 cm左右，開始進(jìn)行磁共振成像檢查(放療前)。然后對所有小鼠腹股溝區(qū)腫瘤進(jìn)行一次性大劑量放療照射(15 Gy)，照射后1周時(放療后)再行磁共振檢查。將腋下腫瘤作為未接受放射治療的對照組。11只小鼠完成本實驗后全部處死取腫瘤做病理切片，無因放療所致死。

1.2 MRI檢查方法

所有小鼠逐一行MRI檢查。采用1.5 T磁共振掃描儀(Aera, Siemens)，自制實驗動物專用相控陣線圈。常規(guī)禁飲食2 h，掃描前腹腔注射異戊巴比妥鈉麻醉(濃度0.8%，劑量50 mg/kg)。掃描取頭先進(jìn)、仰臥位。

(1)常規(guī)序列：軸位T2WI ，TR 3500.0 ms，TE 87.0 ms，帶寬130.0 Hz，F(xiàn)OV 6.4×6.4 cm，層厚2.0 mm，層間距0.2 mm，矩陣192×192，掃描時間2 min 44 s。(2)多b值DWI序列：采用單次激發(fā)自旋回波擴(kuò)散加權(quán)平面回波成像(single short echo planar imaging，ss-EPI)序列，選取b值11個，分別為0、50、100、200、400、600、800、1000、1200、1600、2000 s/mm2軸面，TR 3200.0 ms，TE 58.0 ms，帶寬715.0 Hz，F(xiàn)OV 7.6 cm×7.6 cm，層厚2.0 mm，層間距0.2 mm，矩陣76×76，激勵次數(shù)均為2，掃描時間 13 min 6 s。中心線及所有層面定位拷貝T2WI圖像。

圖1 所獲各序列圖像及參數(shù)圖上感興趣區(qū)勾畫示例。以小鼠左側(cè)腹股溝區(qū)腫瘤最大層面為例，以T2WI (A)為參照，定位腫瘤(白箭)位置及層面，在b=2000 s/mm2的圖像上(B)沿病變邊緣勾畫感興趣區(qū)，復(fù)制到ADC圖(C)、MK圖(D)及其他參數(shù)圖上用以獲取數(shù)值 圖2 腹股溝區(qū)腫瘤放療前后的平均MK值變化箱式圖。放療前平均MK值1.14±0.12，放療后明顯降低至1.02±0.10，配對t檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003) 圖3 腹股溝區(qū)腫瘤放療前后的平均ADC值變化箱式圖。放療前平均ADC值0.571±0.063×10-3 mm2/s，放療后明顯升高至0.611±0.055×10-3 mm2/s，配對t檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015) 圖4 未放療和經(jīng)放療的腫瘤MR與病理切片對照。圖A～C示未放療的右腋下腫瘤(A：MR T2WI，B：MR DWI)，病理切片HE染色10倍放大圖(C)可見大量活躍生長的癌細(xì)胞聚集。圖D～F示經(jīng)放療后的左腹股溝區(qū)腫瘤(D：MR T2WI；E：MR DWI)，病理圖片(F)可見瘤床癌細(xì)胞出現(xiàn)變性反應(yīng)，包括細(xì)胞收縮、核固縮、核碎裂及空泡化(HE ×10)Fig. 1 The way to draw regions of interest on images for all sequences and parametric maps. Taking the tumor on left inguinal area of one mouse as an example. T2WI (A) is used as a reference to locate tumor (white arrow) and to select slice. ROI is drawn along the rim of the tumor on b=2000 s/mm2 images(B), and is copied to ADC map (C), MK map (D) and other parametric maps to acquire the values. Fig. 2 Boxplot showing changes of MKav of the tumors in inguinal areas before and after radiation. MKav decreased from 1.14±0.12 (before radiation) to 1.02±0.10 (after radiation) with statistical significance(pair sample t-test, P=0.003). Fig. 3 Boxplot showing changes of ADCav of the tumors in inguinal areas before and after radiation. ADCav increased from 0.571±0.063×10-3 mm2/s (before radiation) to 0.611±0.055×10-3 mm2/s (after radiation) with statistical significance (pair sample t-test, P=0.015).Fig. 4 Comparison of MR images and pathological section for tumors without and with radiation. MR images (A: T2WI. B: DWI) of a tumor without radiation. The pathological section with hematoxylin-eosin staining (C) shows abundant tumor cells with high proliferative activities. MR images (D:T2WI. E: DWI) of a tumor after radiation. The pathological section (F) shows the degeneration and shrinkage of tumor cells, in which nuclear pyknosis,karyorrhexis and vacuolization can be found, indicating the reactions because of radiation (HE ×10).

1.3 圖像分析及數(shù)據(jù)采集

所有圖像傳至后處理工作站進(jìn)行圖像質(zhì)量觀察以及前后兩次檢查圖像對比以幫助進(jìn)行病灶相應(yīng)層面定位。多b值DWI序列在SIEMENS syngo工作站自動生成ADC圖，并傳至第三方軟件(DKI-tool，Matlab平臺上開發(fā))生成DKI模型相關(guān)參數(shù)圖，包括平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)和平均擴(kuò)散峰度值(mean diffusion kurtosis，MK)，計算公式如下 ：

式中S是特定b值下的DWI信號強(qiáng)度，S0是無擴(kuò)散加權(quán)時的基線信號強(qiáng)度，D是擴(kuò)散率，K是峰度值。

感興趣區(qū)(region of interest，ROI)勾畫方法(圖1)：以T2WI圖像為參照，選取病灶所有層面，在DWI序列的b=2000 s/mm2圖像上沿病變邊緣手動勾畫感興趣區(qū)，得到全病灶數(shù)值。所獲參數(shù)值包括：腫瘤體積、平均(av)及中位(m) MD、MK、ADC值(此ADC值為多b值加權(quán)的混合值)。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 18.0軟件對各項參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。經(jīng)K-S擬合優(yōu)度檢驗，所有參數(shù)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。故采用Pearson相關(guān)性檢驗對MK、MD、ADC值進(jìn)行相關(guān)性分析，采用配對t檢驗對比同一組腫瘤治療前后的參數(shù)變化。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 MK、MD、ADC值之間的相關(guān)性分析Tab. 1 Correlation analysis between MK, MD and ADC values

表2 放療前后MK、MD及ADC各值變化情況Tab. 2 Changes of MK, MD and ADC values before and after radiation

表2 放療前后MK、MD及ADC各值變化情況Tab. 2 Changes of MK, MD and ADC values before and after radiation

注：配對t檢驗。aP＜0.05

參數(shù) 治療前 治療后 t值 P值MKav 1.14±0.12 1.02±0.10 3.928 0.003a MKm 1.13±0.10 1.14±0.10 3.804 0.003a MDav (×10-3 mm2/s) 0.856±0.105 0.885±0.071 -1.230 0.247 MDm (×10-3 mm2/s) 0.843±0.113 0.878±0.081 -1.493 0.166 ADCav (×10-3 mm2/s) 0.571±0.063 0.611±0.055 -2.926 0.015a ADCm (×10-3 mm2/s) 0.543±0.052 0.587±0.041 -3.026 0.013a

表3 對照組腫瘤前后兩次檢查的MK、MD及ADC各值變化情況Tab. 3 Changes of MK, MD and ADC values in tumors of contrast group

表3 對照組腫瘤前后兩次檢查的MK、MD及ADC各值變化情況Tab. 3 Changes of MK, MD and ADC values in tumors of contrast group

注：配對t檢驗

參數(shù) 治療前 治療后 t值 P值MKav 1.12±0.10 1.15±0.10 -0.623 ＞0.05 MKm 1.13±0.12 1.17±0.07 -0.842 ＞0.05 MDav (×10-3 mm2/s) 0.766±0.078 0.771±0.046 -0.155 ＞0.05 MDm (×10-3 mm2/s) 0.754±0.079 0.767±0.050 -0.399 ＞0.05 ADCav (×10-3 mm2/s) 0.557±0.051 0.547±0.025 0.610 ＞0.05 ADCm (×10-3 mm2/s) 0.540±0.050 0.525±0.024 0.822 ＞0.05

2 結(jié)果

共11只小鼠21個腫瘤(11個腹股溝區(qū)腫瘤，10個腋下腫瘤)完成實驗，其中1例腋下腫瘤因療前掃描范圍不足剔除。

2.1 DKI衍生值與ADC值之間的相關(guān)性(表1)

共計21例腫瘤，將治療前ADC、MK、MD的中位值與平均值分別進(jìn)行Pearson相關(guān)性檢驗，r＞0.9，說明存在強(qiáng)相關(guān)性。無論平均值還是中位值，ADC與MK之間存在負(fù)相關(guān)性(r＞0.7)；ADC與MD之間存在正相關(guān)性(r＞0.7)，而MK和MD之間僅中位值存在負(fù)相關(guān)性(r為-0.538)，平均值無相關(guān)性。

2.2 腹股溝區(qū)放療組腫瘤隨治療的參數(shù)值變化情況(表2)

腹股溝區(qū)11個腫瘤治療前長徑平均值8.29 mm(范圍6～11.5 mm)，治療后長徑平均值7.83 mm (范圍6.1～8.9 mm)。相對于治療前，放療后腫瘤的MK明顯降低(圖2)、ADC值明顯升高(圖3)，均具統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(配對t檢驗，P＜0.05)。MK平均降低幅度約9.4%，ADC平均升高幅度約7.5%。MD有升高趨勢但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。病理切片HE(hematoxylin-eosin)染色可以看到經(jīng)放療打擊后的瘤床癌細(xì)胞收縮、有核固縮、核碎裂及空泡化等變性表現(xiàn)，間質(zhì)增加(圖4)。

2.3 腋下對照組腫瘤兩次MRI的參數(shù)值變化情況(表3)

對照組腋下10個腫瘤第一次檢查(腹股溝組的治療前時間點(diǎn))長徑平均值10.61 mm (范圍8～12.8 mm)，第二次檢查(腹股溝組的治療后時間點(diǎn))長徑平均值11.01 mm (范圍7.7～13.3 mm)。兩次檢查的MK、MD及ADC值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。病理切片可以看到大量生長活躍的癌細(xì)胞聚集、間質(zhì)少(圖4)。

3 討論

既往多部位的腫瘤研究已經(jīng)證實，由于癌細(xì)胞分布相對密集、微環(huán)境復(fù)雜，水分子擴(kuò)散受限程度普遍明顯高于正常組織，ADC值較低，與宮頸癌結(jié)果相似[8-10]，且ADC值與無病生存率和復(fù)發(fā)等相關(guān)[2-3]。DKI模型是在DWI基礎(chǔ)上由Jenson等[11]在2005年提出的非高斯模型算法，在常規(guī)采用的組織受限程度測量基礎(chǔ)上提出了新的度量值“峰度”，用以描述組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，要求盡可能使用超高b值的敏感梯度場。本研究中建立的宮頸癌小鼠模型擴(kuò)散b值最高為2000 s/mm2，符合DKI的計算要求。

3.1 擴(kuò)散峰度成像量化值與常規(guī)ADC值之間的相關(guān)性

本研究結(jié)果中，MD、MK、ADC各值的平均值與中位值之間均具強(qiáng)正相關(guān)性(r值均＞0.9)，符合正態(tài)分布的預(yù)期。本組數(shù)據(jù)中，ADC值與MD、MK之間分別具有強(qiáng)正相關(guān)和強(qiáng)負(fù)相關(guān)(r＞0.7)，也基本符合三者的理論預(yù)期關(guān)系。ADC值是采用高斯模型計算的混合值，受分子內(nèi)水分子擴(kuò)散情況以及細(xì)胞微環(huán)境的影響，而D亦為擴(kuò)散相關(guān)值，是修正的ADC值，被認(rèn)為比ADC值更能反應(yīng)水分子的真實擴(kuò)散受限情況，故兩者反映的是相似的內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)具有正向的強(qiáng)相關(guān)性。根據(jù)既往文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)，MD值普遍高于ADC值[7，12]，與本組的數(shù)據(jù)情況相符。K作為一無量綱的數(shù)值，理論上反映的是真實水分子擴(kuò)散位移與理想的非受限高斯分布擴(kuò)散位移的偏離大小，越大則代表感興趣區(qū)內(nèi)水分子真實擴(kuò)散受限情況越顯著、細(xì)胞微環(huán)境越復(fù)雜(MK為各個方向的峰度系數(shù)平均值)，與ADC值的越低則說明水分子擴(kuò)散受限顯著有相反趨勢，故存在負(fù)向的強(qiáng)相關(guān)性符合預(yù)期。

3.2 ADC值及擴(kuò)散峰度成像量化值隨放療產(chǎn)生的變化

在體研究均顯示，宮頸癌經(jīng)放療后ADC值會升高[13-14]，是由于腫瘤細(xì)胞壞死收縮、間質(zhì)體積增大致水分子擴(kuò)散增加。本研究中，荷瘤小鼠經(jīng)一次大劑量放療后，腫瘤的ADC值確實出現(xiàn)明顯增高，與之相符的表現(xiàn)是MK明顯降低。因MK反映的是細(xì)胞微環(huán)境復(fù)雜程度，即不均質(zhì)性，細(xì)胞微結(jié)構(gòu)在惡性病變中更為復(fù)雜和不均質(zhì)，活躍的細(xì)胞分裂和強(qiáng)增殖能力增加每個體素的細(xì)胞密度，然后影響水分子擴(kuò)散，高級別的癌比低級別的K值高[7,15]，宮頸癌的低分化組MK低于中高分化組[16]。在治療后MK的明顯降低說明腫瘤細(xì)胞內(nèi)部因放療引起微環(huán)境損傷，所代表的組織間質(zhì)、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)等產(chǎn)生破壞而使微環(huán)境復(fù)雜程度降低，即不均質(zhì)性降低。此點(diǎn)從本研究所獲病理切片中獲得證實，未放療的癌組織中可見大量癌細(xì)胞密集，因增殖活躍，細(xì)胞擁擠，間質(zhì)成分少，符合癌腫微環(huán)境復(fù)雜、細(xì)胞密度高的推論。而經(jīng)放療后，放射線通過損傷細(xì)胞DNA而引起細(xì)胞凋亡[17]，病理切片中表現(xiàn)出典型的癌細(xì)胞皺縮、核固縮、核碎裂及空泡等退變表現(xiàn)，間質(zhì)成分增加、細(xì)胞密度減低。上述表現(xiàn)符合MK降低的預(yù)期。雖然MK和ADC兩值都產(chǎn)生相應(yīng)變化，但MK平均降低幅度(約9.4%)高于ADC的平均升高幅度(約7.5%)。在既往大多數(shù)研究中認(rèn)為K值比ADC值更有意義，但亦有認(rèn)為兩者作用相仿。

在DKI模型算法中獲得的擴(kuò)散系數(shù)D 值在既往研究中與ADC值的趨勢基本相仿，例如在惡性腫瘤中明顯低于良性腫瘤、且與病理分化程度相關(guān)[7,18]，在一項前列腺癌的研究中甚至認(rèn)為D用于反映病理特征方面比K和ADC值更好[19]。相關(guān)病理對照研究較少，僅有的關(guān)于前列腺癌的影像病理鏡下結(jié)構(gòu)的對比研究結(jié)果認(rèn)為，峰度值K反映腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)不均質(zhì)性的增加；擴(kuò)散率D則反映正常前列腺組織均勻的小管間隙及細(xì)胞結(jié)構(gòu)[20]。在本研究中，治療前后的MD值雖有一定升高趨勢但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。考慮對治療的反映中，ADC作為混合值混雜了擴(kuò)散率和峰度的影響因素，而可能其中起主要作用的還是峰度值，而單純擴(kuò)散率因素相對小或無。另一原因考慮受本研究病例數(shù)所限而未能達(dá)到顯著性差異亦有可能。

綜上，作為DWI的衍生序列，DKI不僅具有方便、可以非侵襲性量化組織內(nèi)水分子布朗運(yùn)動程度的優(yōu)勢，而且提供了更為多樣性的衍生值。宮頸癌放療后會引起ADC值的升高和MK的降低，其中MK的變化幅度較高，提示擴(kuò)散峰度成像用于放療評價的可行性。由于小鼠腫瘤僅在皮下，和活體的宮頸癌位置不同，受體內(nèi)其他影響因素較小，而且小鼠腫瘤體積小、本研究樣本量小，與人體的活體研究可能存在差異，仍然需要在體研究進(jìn)一步驗證DKI在腫瘤治療中的價值。

志謝：西門子中國有限公司磁共振科研合作部嚴(yán)序博士

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