新型口服抗凝血藥

●馮妍

新型口服抗凝血藥

●馮妍

血栓栓塞性疾病是一種常見的心腦血管疾病，抗凝血藥在預(yù)防和治療這一疾病中發(fā)揮了重要作用。新型口服抗凝藥與華法林相比更加有效預(yù)防血栓栓塞，顱內(nèi)出血風(fēng)險更低，還能降低死亡率，但高成本可能是其廣泛使用的障礙。

抗凝血藥；凝血酶；凝血因子Xa

血栓栓塞性疾病是一種常見的心腦血管疾病，是由血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機能障礙的各種疾病[1]，抗凝血藥在預(yù)防和治療這一疾病中發(fā)揮了重要作用。傳統(tǒng)的抗凝血藥華法林和肝素一直以來統(tǒng)領(lǐng)該市場，但隨著人口老齡化趨勢漸顯以及心血管疾病發(fā)病率的增加，現(xiàn)行抗凝金標準藥物已經(jīng)不適應(yīng)和滿足疾病的治療需求。本文介紹了幾種新型口服抗凝血藥。

1 達比加群酯

達比加群酯，是由勃林格殷格翰公司研制的直接凝血酶抑制劑，其通過與凝血酶的纖維蛋白特異性位點結(jié)合，阻斷纖維蛋白原裂解來抑制凝血酶的活性。該藥于2008在歐洲獲批上市，2010年在美國獲批上市，是繼華法林之后首個新型口服抗凝血藥，用于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞的風(fēng)險；治療深靜脈血栓形成（DVT）和肺動脈栓塞（PE），降低DVT和PE的復(fù)發(fā)風(fēng)險；預(yù)防經(jīng)歷髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者可能導(dǎo)致PE的DVT。

達比加群酯的獲批是基于RE-LY研究[2]，旨在比較兩種劑量的達比加群酯與調(diào)整劑量的華法林在房顫患者中的療效及安全性。研究表明，達比加群酯低劑量組在減少腦卒中和栓塞方面不劣于華法林，同時可以減少大出血事件的發(fā)生率；達比加群酯高劑量組在減少腦卒中和栓塞方面更優(yōu)于華法林，且大出血事件的發(fā)生率與華法林相當(dāng)。

2 利伐沙班

利伐沙班，是由拜爾公司研制的高選擇性凝血因子Xa抑制劑，其通過直接阻斷游離和結(jié)合狀態(tài)的Xa因子與底物相互作用，從而阻礙凝血酶的形成，抑制凝血酶活性。該藥于2008在歐洲獲批上市，2011年在美國獲批上市，用于降低非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞的風(fēng)險；治療DVT和PE，降低DVT和PE的復(fù)發(fā)風(fēng)險；預(yù)防經(jīng)歷髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者可能導(dǎo)致PE的DVT。

利伐沙班的獲批是基于ROCKET-AF研究[3]，旨在比較利伐沙班與調(diào)整劑量的華法林對非瓣膜病房顫患者腦卒中及栓塞預(yù)防的效果。研究表明，對于卒中高危的房顫患者，利伐沙班的抗栓療效不劣于華法林，嚴重出血方面二者無顯著性差異，而利伐沙班組顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率遠低于華法林，具有更好的安全性。

3 阿哌沙班

阿哌沙班，是由百時美施貴寶公司研制的高選擇性凝血因子Xa抑制劑，其通過高選擇性和可逆性抑制游離Xa因子的活性，阻礙凝血酶的形成，抑制凝血酶活性。該藥于2011在歐洲獲批上市，2012年在美國獲批上市，用于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞的風(fēng)險；預(yù)防經(jīng)歷髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者可能導(dǎo)致PE的DVT； 治療DVT和PE，并且減少DVT和PE經(jīng)初始治療后的復(fù)發(fā)。

阿哌沙班的獲批是基于ARISTOTLE研究[4]，旨在比較阿哌沙班與調(diào)整劑量的華法林對房顫患者卒中及其他栓塞事件的預(yù)防療效。研究表明，阿哌沙班在心房顫動患者血栓預(yù)防方面顯著優(yōu)于華法林。

4 依度沙班

依度沙班，是由第一三共公司研制的凝血因子Xa抑制劑，其主要通過是直接與Xa因子活性部位結(jié)合，抑制凝血酶活性。該藥于2011年在日本獲批上市，用于預(yù)防大型外科手術(shù)術(shù)后的靜脈血栓栓塞，2015年在美國和歐洲獲批上市。

依度沙班的獲批是基于ENGAGEAF-TIMI48研究[5]，旨在比較依度沙班與華法林對房顫患者卒中的療效和安全性。研究表明，依度沙班兩個劑量組均優(yōu)于華法林，而兩個劑量組之間的差別不大，而且高劑量依度沙班對房顫患者預(yù)防卒中較華法林更有效，但低劑量依度沙班的安全性（出血）似乎較華法林更優(yōu)。

5 小結(jié)

總的來說，現(xiàn)有的四種新型口服抗凝藥與華法林相比更加有效預(yù)防血栓栓塞，顱內(nèi)出血風(fēng)險更低，還能降低死亡率，而輕微的胃腸道出血增加是可以應(yīng)對的。但與華法林這一傳統(tǒng)藥物相比，新型口服抗凝藥臨床應(yīng)用經(jīng)驗少，價格高昂。因此，盡管新型口服抗凝藥因其高效安全方便的特點而有著良好的前景，但高成本可能是其廣泛使用的障礙。

（作者單位：東北制藥集團股份有限公司）

[1] 喬德永，霍建麗，楊天雨等. 抗血栓生化藥物的研究進展[J]. 藥用生物術(shù)，2009，16(5):477-480.

[2] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et a1． Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]．N Engl J Med, 2009,361(12): 1139-1151．

[3] ROCKET AF STUDY INVESTIGATORS． Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation:rationale and design of the ROCKET AF study[J]． Am Heart J, 2010,159(3): 340-347．

[4] GRANGER CB, ALEXANDER JH, MCMURRAY JJ, et al． Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]． N Engl J Med, 2011, 365(11): 981-992．

[5] GIUGLIANO RP, RUFF CT, BRAUNWALD E． Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]． N Engl J Med, 2013,369(22): 2093-2104．