紫杉醇腹腔灌注聯(lián)合口服替吉奧治療晚期胃癌的療效觀察

●張瑩 邵愛芹

紫杉醇腹腔灌注聯(lián)合口服替吉奧治療晚期胃癌的療效觀察

●張瑩 邵愛芹

目的：探討替吉奧(S-1)聯(lián)合紫杉醇腹腔內(nèi)化療治療伴有惡性腹水的胃癌的療效和安全性。方法：33例晚期胃癌合并腹水患者，根據(jù)體表面積確定替吉奧初始劑量，體表面積＜1.25 m2，替吉奧40mg/次，2次/d；體表面積1.25一1.5 m2，替吉奧50mg/次，2次/d；體表面積＞1.5 m2，替吉奧60mg/次，2次/d,早、晚飯后口服，連續(xù)服用14d，停藥7d，21d為1周期。紫杉醇40mg/ m2加入0．9%生理鹽水1000ml-2000ml腹腔內(nèi)灌注，d1、8，21d為l周期，2周期后行療效評價。按照WHO標準評價客觀療效和不良反應。結果：33例患者均可進行客觀療效及安全性評價，CR 1例，PR 15例，NC+PD 17例，腹水有效控制率(CR+PR)為48．5%(16/33)。不良反應主要是血液學毒性、胃腸道反應。Ⅲ一Ⅳ度的白細胞減少占12．1%(4/33)。結論：紫杉醇腹腔灌注聯(lián)合口服替吉奧治療晚期胃癌并腹水近期療效較好，不良反應可以耐受，值得進一步推廣。

紫杉醇；替吉奧；胃癌；腹水

胃癌患者復發(fā)和死亡的主要原因之一是繼發(fā)的惡性腹腔積液，晚期胃癌患者約40%一60%發(fā)生腹膜轉移，平均生存期僅為6—9個月”[1-3]。積極有效的治療癌性腹水對提高晚期胃癌患者生活質(zhì)量，延長生存期，改善預后有著重要臨床意義。替吉奧(S-1)是新一代氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥物，目前在日本作為治療晚期胃癌的—線用藥，有效率超過40%[4]。我科嘗試使用S-1聯(lián)合紫杉醇腹腔灌注雙途徑化療治療晚期胃癌合并腹水，取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2010年8月～2014年12月收治的33例晚期胃癌患者，納入標準：①確診的不能手術或術后復發(fā)轉移性晚期胃腺癌；②年齡18～75歲；③有客觀可測量的腫瘤病灶；④ Kamofsky評分＞60分，預計生存期＞3個月；⑤既往未接受過化放療；⑥骨髓儲備和肝腎功能正常。

1.2 治療方法

所有患者均在B超引導下行腹腔穿刺，一般選取左髂前上棘與臍連線中外1/3處(反麥氏點)為穿刺點，常規(guī)穿刺消毒鋪巾．留置14G中心靜脈導管，緩慢排盡腹水，紫杉醇40mg/m2腹腔灌注第1天、第8天。使用紫杉醇化療前按要求預處理：化療前12h及化療前6h肌注地塞米松10mg，化療前半小時予苯海拉明2片口服和西咪替丁0.4靜滴，同時給予5-HT受體拮抗劑鹽酸阿扎司瓊注射液100ml靜滴預防胃腸道反應。囑患者每30min變換一次體位，促使約物與腹膜充分接觸。從腹腔灌注化療第l天開始口服替吉奧膠囊，體表面積＜1．25m2，替吉奧40mg/次，2次/d；體表面積1.25一1.5 m2，替吉奧50mg/次，2次/d；體表面積＞1.5 m2，替吉奧60mg/次，2次/d。早、晚飯后口服，連續(xù)服用14d，停藥7d，21d為1周期。連用至少2個周期后進行療效評價。

1.3 評價標準

近期療效評價，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展。療效參照WHO標準評價：腹水消失并至少維持4周以上為完全緩解(CR)；腹水量減少50%并維持4周以上為部分緩解(PR)；未達上述指標，或雖有效，但治療4周后仍需再次放腹水治療為穩(wěn)定(NC)；腹水量增加為進展(PD)；有效率為CR+PR。不良反應依據(jù)NCICTCV3.0標準評定，分為0～4級。

2 結果

2.1 客觀療效

33例胃癌合并腹水患者，經(jīng)口服s—l膠囊合并腹腔內(nèi)灌注紫杉醇后，CR 1例，PR 15例，NC+PD 17例，腹水有效控制率(CR+PR)為48.5%(16/33)。

2.2 不良反應

33例患者均可評價不良反應，無治療相關性死亡(見表1)。主要不良反應為血液學毒性、胃腸道反應。Ⅲ一Ⅳ度血液學毒性以貧血為主(33.3%，11/33)，其次是白細胞減少(18．2%，6/33)；Ⅲ一Ⅳ度胃腸道反應以惡心、嘔吐為主(12.1%．4/33)；全組無l例患者出現(xiàn)Ⅲ一Ⅳ度肝腎功能損害。全組33例患者中，白細胞下降Ⅱ～Ⅳ度28例，其中Ⅱ度22例，Ⅲ度4例，Ⅳ度2例。脫發(fā)I～Ⅱ度25例，Ⅲ一Ⅳ度8例。惡心/嘔吐I～Ⅱ度28例，Ⅲ度及Ⅲ度以上4例。腹脹/腹痛I一Ⅱ度28例，Ⅲ度及Ⅲ度以上7例。2例出現(xiàn)過敏反應，經(jīng)抗過敏等對癥處理后，過敏反應消失。

表l S-1口服聯(lián)合紫杉醇腹腔內(nèi)化療治療胃癌合并腹水的不良反應（33例）

3 討論

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，居世界腫瘤死亡原因第二位。晚期胄癌常常出現(xiàn)腹膜轉移，繼而導致腹水形成。目前國內(nèi)外尚無標準的治療方案，既往NCCN指南推薦轉移性胃癌和局部晚期胃癌可采用DCF、ECF、FOLFOX4等方案化療，但療效有限，且毒副作用顯著。近年研究表明，替吉奧治療胃癌較氟尿嘧啶(5一Fu)相比，更加高效低毒。S-1是新一代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成。替加氟是5-FU的前體藥物，經(jīng)肝臟代謝生成5-FU，口服利用度高。吉美嘧啶通過抑制二氫嘧啶脫氫酶的活性抑制5-FU分解，使5-FU在血中的持續(xù)時間更長。長達12h的半衰期，使得口服S-1能夠取得與5-FU持續(xù)靜脈輸注相同的血藥濃度效果。奧替拉西鉀則能特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉移酶，阻斷5-FU磷酸化，降低其消化道毒性。多項Ⅱ期臨床試驗顯示S-1治療進展期胃癌具有較好的療效和安全性[5-9]。由于S-1的療效甚至可以與一些聯(lián)合化療方案相媲美，已成為近期臨床研究熱點藥物，有望取代5-FU成為胃癌化療方案的核心藥物[10-11]。

另外由于存在腹膜彌散屏障機制，化療藥物難以通過全身化療途徑達到采用局部腹腔內(nèi)灌注化療所能帶來的臨床獲益。紫杉醇是一種親脂性的大分子化合物，對癌細胞的殺滅作用與藥物濃度和接觸時間呈正相關。因此理論上采用小量多次的周療給藥模式優(yōu)于單次給藥模式，并且適用于存在腫瘤腹腔播散時經(jīng)腹腔給藥。與靜脈給藥相比，腹腔給藥后血清紫杉醇濃度上升和下降均較緩，能夠更長時間地維持較高水平；給藥后6～24h，腹腔組中腹膜內(nèi)、腹膜后、腸系膜淋巴結，肝、脾、胃、心等組織的血清濃度均高于靜脈組[12]。多項臨床研究證實腹腔給藥后，腹腔積液藥物濃度為靜脈濃度的1000倍，并且血清濃度也能夠達到具有細胞毒效應的有效濃度。紫杉醇的有效濃度在腹腔比血清能夠維持更長時間（72h與48h）[13]。

本研究中，采用口服替吉奧聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注紫杉醇雙路化療治療胃癌合并腹水．腹水有效控制率達到48．5%(16/33)，患者生活質(zhì)量顯著提高。與文獻報道的白細胞減少等毒副反應相比通常為Ⅰ、Ⅱ度，本實驗中Ⅲ一Ⅳ度白細胞減少發(fā)生率達到18．2%，我們認為是該藥基礎上聯(lián)合紫杉醇藥物毒副反應累加所致。通過我科臨床應用，我們發(fā)現(xiàn)S—l聯(lián)合腔內(nèi)灌注紫杉醇治療胃癌合并腹水是一種安全，有效的治療措施，但尚需要大樣本隨機臨床對照試驗進一步驗證。

（作者單位： 解放軍第149醫(yī)院消化腫瘤科）

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On the Efficacy of S-1 Combined with Paclitaxel (PTX) Intraperitoneal Chemotherapy in Advanced Gastric Carcinoma

∶Objective∶To investigate the efficacy and safety of S-1 combined with paclitaxel(PTX) intraperitoneal chemotherapy in advanced gastric carcinoma with ascites.Method∶ Thirty-three patients with advanced gastric carcinoma with ascites were included. In patient assigned to S-1 plus PTX, S-1 (40-60mg depending on patients’body area) was given orally, twice daily for 14 days. The medication lasted for fourteen days, followed by 7days rest. At the same time, PTX（40mg/m2depending on patients’ body area）plus 1000-2000ml 0.9% physiological saline were given in peritoneal cavity on the first day and seventh day respectively, twenty one days as a cycle, 2cycles totally. The efficacy and adverse effects were evaluated according to the common toxicity criteria of WHO. Results∶ All 33 patients could be given an objective evaluation of the efficacy and safety, 1 cases of CR, 15 cases of PR, 17 cases of (NC+PD), the objective response rate(CR+PR) was 48.5%(16/33). The main side effects were gastrointestinal reactions haematology toxicity, the decrease of grade III-IV leukocytes accounted for 12.1(4/33).Conclusion∶ S-1 capsule combined with PTX intraperitoneal chemotherapy is safe and effective in the treatment of advanced gastric carcinoma with ascites. The adverse effects are tolerant. It is worthy of further investigation in clinical practice.

∶Lpaclitaxel; S-1; gastric carcinoma, ascites.

邵愛芹