類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫功能機制研究

吳書斌

（上海強直醫(yī)院，上海 201100）

0 引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）在臨床上屬于一種慢性疾病，且主要表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)慢性炎癥；其特征是慢性滑膜炎即由大量T淋巴細胞浸潤，大部分為CD4+T細胞[1]。據(jù)統(tǒng)計，目前此病在我國的發(fā)病率為0.25%-0.5%，且不限年齡。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界并沒有給出統(tǒng)一的發(fā)病機制，多種研究表明與自身免疫存在一定關(guān)系，同時還于環(huán)境、遺傳和感染相關(guān)。許多研究表明，RA的發(fā)病機制與CD4+輔助T細胞亞群、先天性免疫細胞、miRNA以及B淋巴細胞有一定關(guān)系。因此，分析類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫功能機制有很大的必要性。

1 RA與Th1/Th2

Th1細胞主要分泌的細胞因子并介導(dǎo)細胞免疫有IL-2、IFN-γ、IFN-α等。IFN-γ的作用是免疫調(diào)節(jié)，可將單核細胞和巨噬細胞激活，誘導(dǎo)MHC-Ⅰ類抗原和MHC-Ⅱ類抗原表達，加強抗原呈遞力，同時可加強殺傷細胞的活性，對RA炎癥反應(yīng)進行刺激，使其增強[2]。IFN-γ對Th17細胞功能相關(guān)的炎性因子IL-23的表達起到抑制作用。在RA的發(fā)病過程中，IFN-α的作用是促炎，并參與進疾病發(fā)展，關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度與IFN-α的水平關(guān)系為正比。

Th2細胞分泌的細胞因子主要有IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。IL-4是抗炎性細胞因子，作用與滑膜巨噬細胞和T細胞的合成，并抑制，使其RA病情緩慢；IL-10作用與Th1和Th17細胞，其功能同樣是抑制作用，同時也可抑制樹突狀細胞；RA癥狀中會由于膠原蛋白和鏈球菌細胞壁誘導(dǎo)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹和軟骨變形壞死，如在發(fā)病前后對患者使用IL-10，則可顯著緩解此癥狀。

因此，在RA發(fā)病過程中Th1/Th2的平衡有很大意義，有關(guān)的治療也可從糾正Th1/Th2平衡方向來看，或者抑制T效應(yīng)細胞激活及誘導(dǎo)自身反應(yīng)T細胞凋亡。

2 RA與Th17細胞

在核轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt調(diào)控下，Th17細胞可特異分泌IL-17。IL-17的作用是促炎，并在許多自身免疫性疾病中都有其存在。在RA患者血清中，具有較高的IL-17水平。在健康小鼠膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入重組IL-17，則會浸潤大量的炎性細胞，破壞軟骨組織；而使用IL-17抗體則會避免出現(xiàn)小鼠關(guān)節(jié)炎。同時，IL-17的缺失將會降低小鼠患CIA的可能性。Th17細胞的主要效應(yīng)因子為IL-17，其作用在于：誘導(dǎo)IL-6和IL-8，在RA中產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎，且會通過NF-κB和PI3K路徑轉(zhuǎn)化為滑膜細胞，造成滑膜增生；可加快造血因子的形成，出現(xiàn)血管增生情況，出現(xiàn)滑膜增厚[3-6]。

當(dāng)前許多研究指出，Th7細胞和Th1細胞在RA發(fā)展中存在一定關(guān)系，且這種關(guān)系表現(xiàn)為協(xié)同，即需要公同參與其中。Th7細胞屬于新型CD4+效應(yīng)T細胞，是在Th1/Th2平衡的理論上進一步延伸而來。其在RA演變中發(fā)揮的作用、與Th1之間的關(guān)系以及數(shù)量的影響等問題，均需要進行大量研究。

3 RA與Treg細胞

Treg細胞即T調(diào)節(jié)細胞，屬于調(diào)控機體免疫功能的CD4+T細胞亞群，對于機體的免疫起到穩(wěn)定作用。Treg細胞根據(jù)其來源不同可分為nTreg細胞、誘導(dǎo)型Treg細胞、其他類型Treg細胞，其中nTreg細胞的產(chǎn)生是未成熟的T淋巴細胞，組成型表達特異性核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和CD25。其中Foxp3可維持Treg細胞免疫能力，而iTreg細胞的產(chǎn)生是由于抗原刺激或者免疫抑制因子誘導(dǎo)成熟CD4+CD25-T細胞。一些研究證實，T調(diào)節(jié)細胞均可抑制感染、腫瘤等疾病。

RA發(fā)病中Treg細胞的作用如何仍在研究中，認為RA患者中Treg細胞的功能會呈現(xiàn)降低，同時數(shù)量也會發(fā)生一定改變。有些研究指出，RA患者外周血的Treg細胞數(shù)量相較于正常組來說明顯較低，而在關(guān)節(jié)液中，其數(shù)量則高于正常組。然而，對于有關(guān)RA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)Treg細胞沒有免疫抑制作用這一問題卻出現(xiàn)了爭執(zhí)，有些認為是由于炎癥因子對Treg細胞的功能具有抑制作用，而有些研究則認為關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥因子數(shù)量較多，將Treg細胞的抑制能力掩蓋。

因此，Treg細胞屬于特殊免疫調(diào)節(jié)細胞，其免疫抑制作用可通過多種方式發(fā)揮，在預(yù)防免疫性疾病和維持免疫耐受疾病中具有重要作用；雖證實RA的發(fā)病與Treg細胞發(fā)生異常存在一定關(guān)系，但多種問題仍需進一步研究。

4 展望

綜上所述，RA的免疫發(fā)病機制具有很大的復(fù)雜性，且RA的發(fā)病過程與CD4+Th細胞、NK細胞以及巨噬細胞和miRNA細胞均存在很大關(guān)系，免疫細胞和免疫分子之間具有相互關(guān)系，共同對機體產(chǎn)生作用。之前有些研究認為RA的發(fā)病原因主要是由于Th1細胞，經(jīng)過近年來的不斷研究發(fā)現(xiàn)在RA的發(fā)病中Th17和Treg細胞也存在很大的作用。Treg細胞和Th17細胞之間相互抑制，相互作用，對調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過程存在很大的必要性。眾多研究均指出，RA患者中存在Treg細胞的缺陷以及Th17的過度，同時RA發(fā)病與Th1/Th2的和Th17/Treg細胞的比例穩(wěn)定也有很大關(guān)系[7-9]。將Th17作為靶點，了解Treg細胞的功能恢復(fù)以及分化情況，分析清楚在RA患者中轉(zhuǎn)錄因子和各細胞因子的作用，對于研究RA患者的發(fā)病機制來說具有重要意義。

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