藥物性肝損害診治近況

雷宗良+陳莉

【摘 要】 隨著臨床對藥物的副作用進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)測，研究及越來越多的新藥問世，藥物性肝損害的發(fā)生率不斷增高，臨床表現(xiàn)為急性或慢性肝損害，可進(jìn)展為爆發(fā)性肝功能衰竭，肝硬化，藥物性肝損害占黃疸住院人數(shù)的2-5%，老年肝病患者中藥物性肝損害的比例高達(dá)2%〔1〕，因此，及時發(fā)現(xiàn)，診斷和治療藥物性肝損害非常重要，現(xiàn)將我國近年有關(guān)藥物性肝損害研究近況予以介紹。

【關(guān)鍵詞】 肝臟 藥物 藥物性肝損害 診治 預(yù)防

藥物性肝損害（drug-induce liver injury.DILI）是指應(yīng)用治療劑量的一種或多種藥物時，肝臟受藥物毒性，藥物代謝產(chǎn)物或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的急性或慢性肝損害。在臨床上越來越常見，目前已報道引起肝損害的藥物達(dá)500-1000種，其中包括中草藥〔2〕，對患者的生命安全狀況受到極大的影響，應(yīng)引起臨床的高度重視，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床對藥物性肝損害的診治不斷完善與發(fā)展，對患者臨床安全用藥起到了極大的預(yù)防作用。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

由藥物直接毒性作用所致的藥物性肝損害與藥物劑量呈正相關(guān)，具有可預(yù)測性，大多數(shù)藥物性肝損害不可預(yù)測，其發(fā)生機(jī)制與代謝特異體質(zhì)和免疫特異體質(zhì)有關(guān)，藥物性肝損害機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與以下因素有關(guān)。

（1）代謝異常 細(xì)胞色素P450酶系是肝臟藥物代謝中最主要的酶類，其對藥物代謝的影響有雙重性，既解毒，又可增加藥物毒性，藥物致細(xì)胞色素P450酶活性降低或消失，未經(jīng)代謝的原藥在體內(nèi)過量蓄積而產(chǎn)生毒性，致使肝臟損害。

（2）線粒體損傷 藥物或代謝產(chǎn)物使線粒體膜通透性改變或破裂，破壞線粒體的氧化磷酸化，干擾線粒體呼吸鏈，抑制ATP合成 ，藥物代謝產(chǎn)生引起線粒體DNA損傷，而導(dǎo)致肝損害。

（3）免疫損傷 某些藥物在肝酶作用下轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，并激活肝內(nèi)天然免疫細(xì)胞，釋放大量的炎性介質(zhì)，引起肝臟損害，還可通過獲得性免疫反應(yīng)引起肝組織損傷，與用藥劑量和療程無關(guān)。

（4）遺傳因素 遺傳基因的多態(tài)性導(dǎo)致藥物代謝出現(xiàn)個體差異，而導(dǎo)致肝損害，其機(jī)理復(fù)雜，正在研究中。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

我國常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括〔3〕：（1）用藥1-4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害（睪酮類，腎上腺皮質(zhì)激素類除外）；（2）初發(fā)癥狀可有發(fā)熱，皮疹，瘙癢等過敏征象；（3）末梢血嗜酸性粒細(xì)胞超過0.06；（4）有肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn)；（5）藥物淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細(xì)胞移動抑制試驗陽性；（6）病毒性肝炎血清標(biāo)志物均陰性；（7）有藥物性肝損害史，再次應(yīng)用相同的藥物可誘發(fā)（有危害，不可用）。目前凡具備上述第（1）條，再加上（2）-（7）條中任何兩條，即可考慮藥物性肝損害，盡管當(dāng)前藥物性肝損害的研究有了許多進(jìn)展，但至今尚無一個很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 治療

在使用明確對肝臟有損害的藥物時，必須要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，使用時應(yīng)根據(jù)患者的病情，年齡，體質(zhì)狀況，決定藥物的劑量，用法，使用時間，并囑咐患者多飲水，按時服藥，來避免藥物性肝損害，對使用是否可引起肝損害不可預(yù)測的藥物時，臨床上應(yīng)嚴(yán)密觀察，定期監(jiān)測肝功能，一旦患者出現(xiàn)藥物性肝損害的癥狀，必須盡快確診，一旦確診盡快治療，包括以下幾個方面：

（1）停用致肝損害藥物 一旦明確肝功能異常是由藥物所致的肝損害，立即停用相關(guān)藥物，多數(shù)病人停藥后，較短時間內(nèi)肝功能可恢復(fù)正常，但也有一些藥物，如阿莫西林-克拉維酸鉀，苯妥英等，停藥后幾周內(nèi)病情仍可能繼續(xù)加重并需要數(shù)周的時間才能康復(fù)。當(dāng)有些患者暫時不能停用某種必需的藥物時（如抗結(jié)核藥物利福平，異煙肼；抗甲狀腺藥物甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶；抗癲癇藥物卡馬西平），此時要權(quán)衡是否危及生命，方作出停藥選擇。

（2）促進(jìn)體內(nèi)藥物清除 根據(jù)藥物進(jìn)入機(jī)體的方式，劑量，時間及速度，藥物代謝特點(diǎn)，肝損害的嚴(yán)重程度，患者的病情，生命體征，可選擇催吐，洗胃，導(dǎo)瀉，活性炭吸附，利尿及使用特異性解毒劑，必要時進(jìn)行血液透析，使水溶性強(qiáng)，分子量小，與血漿蛋白結(jié)合少的分布容量小的藥物能迅速彌散通過透析膜，如水楊酸類，巴比妥類，異煙肼等，但對氰化物和地西泮無效，一些血液透析不能清除的分子量大，脂溶性強(qiáng)，蛋白結(jié)合率較高的化合物，可以采用血液灌流來清除，對甲醇，乙醇，鎮(zhèn)靜，催眠和安定藥，抗生素，水楊酸類，異煙肼和茶堿等用血液灌流效果較好。

（3）支持治療 應(yīng)臥床休息，在無肝性腦病時，給予高蛋白，豐富維生素及低脂肪飲食，補(bǔ)充氨基酸，白蛋白，維生素，維持水電解質(zhì)平衡，以穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，及早發(fā)現(xiàn)和治療感染，出血，肝性腦病，爆發(fā)性肝功能衰竭等。

（4）使用保肝藥物 當(dāng)出現(xiàn)藥物性肝功能損害時，可根據(jù)癥狀及肝功能損害程度酌情使用保肝藥物，臨床上常用葡醛內(nèi)酯，甘草甜素，促肝細(xì)胞生長素，多烯磷脂酰膽堿注射液等，當(dāng)出現(xiàn)膽汁淤積時，可用熊去氧膽酸。

（5）關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用 盡管腎上腺皮質(zhì)激素具有解毒，抗炎，抗過敏作用，但只有對于發(fā)病機(jī)制和超敏反應(yīng)有關(guān)的肝肉芽腫患者才考慮短程適量使用激素治療，能改善全身癥狀和肝功能，促進(jìn)肉芽腫消散，對于肝內(nèi)膽汁淤積，即使是免疫特異性介導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積，療效尚難肯定，對其它急性，慢性藥物性肝損害患者均不推薦應(yīng)用。

（6）特效解毒藥 大多數(shù)藥物所引起的藥物性肝損害無特異解救藥物，只有極個別藥物有特效的解毒藥，如乙酰半胱氨酸是唯一有效的對乙酰氨基酚中毒解毒藥，服用對乙酰氨基酚后10小時內(nèi)接受乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著，谷胱甘肽是體內(nèi)最主要的抗氧化劑，常用于抗腫瘤藥，抗結(jié)核藥，抗精神失常藥等引起的肝損害的輔助治療，水飛薊素，煙堿和甲硫氨酸對于甲氨蝶呤所致肝損害有潛在保護(hù)作用，可臨床應(yīng)用，但應(yīng)嚴(yán)密觀察監(jiān)測。

（7）生物人工肝支持治療 對于藥物所致的急性，亞急性肝功能衰竭，人工肝支持治療可以改善其臨床癥狀，生物人工肝支持治療不僅可以部分彌補(bǔ)肝臟解毒功能，而且可產(chǎn)生包括凝血因子在內(nèi)的肝蛋白，甚至可提供部分代謝活性，這是它治療藥物性肝損害有效的原理。

（8）肝移植 對于藥物引起的肝損害導(dǎo)致的肝功能衰竭可進(jìn)行肝移植，雖然肝移植技術(shù)在我國迅速發(fā)展，但由于肝源供應(yīng)緊缺，臨床技術(shù)要求高及費(fèi)用高，難以全面開展。

4 預(yù)防

有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者，肝功能障礙者，新生兒及營養(yǎng)障礙者應(yīng)注意藥物的選擇和劑量，盡量避免使用具有潛在肝毒性的藥物，用藥前掌握每種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，代謝途徑，副作用，加強(qiáng)對新藥治療時不良反應(yīng)的監(jiān)測，綜合分析，建立數(shù)據(jù)庫，相互交流，供臨床參考。

小結(jié)

藥物性肝損害在臨床中較常見，為避免其發(fā)生，臨床醫(yī)師在使用對肝臟有損害的藥物時，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，藥物的劑量及使用方法，用藥時間，在治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測藥物對機(jī)體的損害，藥物性肝損害如果能早期發(fā)現(xiàn)，診斷，盡早停藥并及時治療，預(yù)后大多良好，如延誤診治，則預(yù)后不容樂觀，因此，應(yīng)加強(qiáng)對藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)和診斷藥物性肝損害是非常重要的，臨床醫(yī)師在工作中應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害，并及時停用對肝有損害的藥物，給予適當(dāng)?shù)闹委?，避免對患者身體造成難以彌補(bǔ)的損害。

參考文獻(xiàn)

[1]第八版《內(nèi)科學(xué)》主編.葛均波，徐永健.人民衛(wèi)生出版社：416-418。

[2]陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué) [M].11版.北京：人民出版社，2001，：1863-1865。

[3]楊冰華，張軼停，張春艷.藥物性肝損害[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2003，2（1）：62-64。