吉非替尼治療老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移臨床研究

李元明，李 超，劉文博，艾 斌

（北京醫(yī)院·國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730）

吉非替尼治療老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移臨床研究

李元明，李 超，劉文博，艾 斌

（北京醫(yī)院·國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730）

目的觀察吉非替尼對老年非小細(xì)胞肺癌化學(xué)治療（簡稱化療）后腦轉(zhuǎn)移療效、不良反應(yīng)及疾病控制率的影響。方法選取醫(yī)院2012年9月至2014年9月收治的老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移患者80例，隨機分為吉非替尼組和吉西他濱組，各40例。統(tǒng)計并分析兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。結(jié)果吉非替尼組患者的總有效率、疾病控制率（DCR）分別為35.00%和80.00%，均顯著高于吉西他濱組的22.50%和60.00%（P＜0.05）；1～2級骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于吉西他濱組（P＜0.05）；痤瘡樣皮疹發(fā)生率、軀體功能評分及總分均顯著高于吉西他濱組（P＜0.05）；PFS及OS均顯著長于吉西他濱組（P＜0.05）。結(jié)論吉非替尼較吉西他濱更能有效提高老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移的臨床療效，并能減少患者的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

吉非替尼；非小細(xì)胞肺癌；化學(xué)治療；腦轉(zhuǎn)移；療效；藥品不良反應(yīng)；疾病控制率

肺癌屬惡性腫瘤，現(xiàn)居癌癥死亡原因首位，75%～80%為非小細(xì)胞肺癌，約有54%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率[1]。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，肺癌患者的自然生存時間通常在3個月以內(nèi)，同時，大部分老年患者由于機體儲備功能較差，常合并內(nèi)分泌或心血管系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，因此無法耐受手術(shù)或放射、化學(xué)治療（簡稱放療、化療）。要提高肺癌患者的生活質(zhì)量并延長生命，關(guān)鍵是要積極治療腦轉(zhuǎn)移[2]。吉非替尼屬表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI），可以口服，能極大地改善患者的臨床癥狀[3]。本研究中比較了吉非替尼與吉西他濱治療老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；經(jīng)影像學(xué)檢查證實有腦轉(zhuǎn)移；患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎疾病；精神疾病等；妊娠、哺乳期婦女。

病例選擇與分組：選取我院2012年9月至2014年9月收治的老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移患者80例，隨機分為吉非替尼組和吉西他濱組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者先給予全腦放療治療，采用兩側(cè)野對穿照射，3 Gy／f，將總照射劑量控制在 30 Gy以內(nèi)，每周5次，共治療2周。吉非替尼組患者口服吉非替尼片（阿斯利康制藥有限公司，批號為20070047，規(guī)格為 0.25 g×10片）250 mg，每天1次，停藥指征為有無法耐受的不良反應(yīng)發(fā)生或病情進(jìn)展。吉西他濱組患者靜脈滴注吉西他濱（江蘇正大清江制藥有限公司，批號為20093920，規(guī)格為1.0 g／0.2 g）1 250 mg／m2，每天1次。兩組均以3周為1個周期，共治療4個周期。治療過程中，依據(jù)患者的實際病情給予脫水或激素治療。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝40）

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

對兩組患者進(jìn)行2年的隨訪，治療前后分別應(yīng)用肺癌治療功能評價表評定患者的生活質(zhì)量，患者的生活質(zhì)量和分值呈正相關(guān)[4]。同時，觀察兩組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)判定療效。完全緩解（CR）：瘤體完全消失持續(xù)至少4周；部分緩解（PR）：腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶最大直徑之和縮短了至少1／2，持續(xù)至少4周；疾病穩(wěn)定（SD）：瘤體最大直徑之和縮短或延長了不超過1／4；疾病進(jìn)展（PD）：瘤體最大直徑之和延長了至少 1／4?？傆行В≧R）＝CR＋PR，疾病控制（DCR）＝RR＋SD[5]。同時，依據(jù)WHO抗癌藥品不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～4級[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以 X±s表示，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

吉非替尼組患者的RR和DCR均顯著高于吉西他濱組（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[例（%），n＝40]

2.2 藥品不良反應(yīng)

吉非替尼組患者的1～2級骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于吉西他濱組（P＜0.05），痤瘡樣皮疹發(fā)生率顯著高于吉西他濱組（P＜0.05），但兩組患者的腹瀉、乏力、肝功能異常發(fā)生率之間的差異均不顯著（P＞0.05）；兩組患者的3～4級骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉乏力、肝功能異常、痤瘡樣皮疹發(fā)生率之間的差異均不顯著（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝40]

2.3 生活質(zhì)量評價

治療前，兩組患者的各項評分及總分之間的差異均不顯著（P＞0.05）。治療后，吉非替尼組患者的軀體功能評分及總分均顯著高于吉西他濱組（P＜0.05），但兩組患者的心理功能、社會功能評分之間的差異均不顯著（P＞0.05）；吉非替尼組患者治療后的軀體功能評分及總分均顯著高于治療前（P＜0.05），但治療前后心理功能、社會功能評分之間的差異均不顯著（P＞0.05）；吉西他濱組患者治療前后的各項評分及總分之間的差異均不顯著（P＞0.05）。詳見表4。

2.4 PFS及OS

吉非替尼組患者的PFS及OS均顯著長于吉西他濱組（P＜0.05），詳見表5。

3 討論

吉非替尼屬小分子EGFR－TKI，對腫瘤進(jìn)行抑制的途徑為將細(xì)胞內(nèi)EGFR受體中的ATP結(jié)合位點阻斷，對下游信號進(jìn)行阻止[7]。由于吉非替尼具有較小的相對分子質(zhì)量，極易通過血腦屏障，而有腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生時，血腦屏障極易在缺乏完整的腫瘤新生血管及水腫等因素的作用下遭到破壞，這為吉非替尼向顱內(nèi)病灶進(jìn)入提供了前提條件。從理論上來講，吉非替尼能針對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶起效[8]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明，在晚期非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移的治療中，吉非替尼的臨床療效較高，其顱內(nèi)病灶、全身病變的RR均為10%，DCR分別為84%和70%，中位PFS為7.0個月，中位OS為10.8個月[9－15]。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較（±s，分，n＝40）

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較（±s，分，n＝40）

注：與本組治療前比較，＃P＜0.05；與吉西他濱組治療后比較， P＜0.05。

組別吉非替尼組吉西他濱組時間治療前治療后治療前治療后軀體功能32.5±9.3 41.5±9.1＃32.3±9.6 37.2±8.5心理功能21.7±5.1 22.3±5.4 21.0±5.2 21.1±5.5社會功能8.9±3.0 9.6±2.9 8.8±2.8 9.3±2.9總分64.7±16.6 76.2±17.8＃65.2±15.8 66.1±17.1

表5 兩組患者的PFS及OS比較（±s，個月，n＝40）

表5 兩組患者的PFS及OS比較（±s，個月，n＝40）

注：與吉西他濱組比較， P＜0.05.

組別吉非替尼組吉西他濱組t值P PFS 7.4±1.2 4.2±1.3 4.303＜0.05 OS 12.8±1.6 8.2±1.4 3.182＜0.05

本研究結(jié)果顯示，吉非替尼組患者的RR和DCR顯著高于吉西他濱組（P＜0.05），PFS及OS均顯著長于吉西他濱組（P＜0.05），與上述研究結(jié)果一致，說明吉非替尼較吉西他濱更能有效提高老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移的臨床療效，延長患者的生存時間。本研究結(jié)果還表明，吉非替尼較吉西他濱更能有效降低老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移的1～2級骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率，安全性相對較高。治療后，吉非替尼組患者的軀體功能評分及總分均顯著高于吉西他濱組（P＜0.05），但兩組患者的心理功能、社會功能評分之間的差異均不顯著（P＞0.05）。吉非替尼組患者治療后的軀體功能評分及總分均顯著高于治療前（P＜0.05），但心理功能、社會功能評分之間的差異均不顯著（P＞0.05）；吉西他濱組患者治療前后的各項評分及總分之間的差異均不顯著（P＞0.05），說明吉非替尼較吉西他濱更能有效提升患者的生活質(zhì)量，極易為患者及其家屬所接受。

綜上所述，吉非替尼較吉西他濱更能有效提高老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移的臨床療效，并減少患者的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[1]谷銑之，劉泰福，潘國英.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：1 200－1 206.

[2]王家和，王煒琪，賈曉輝.吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（23）：97－99.

[3]蔣 敏，錢曉萍，劉寶瑞.吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（10）：2 026－2 029.

[4]王敬慧，張樹才.老年晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療[J].中國肺癌雜志，2009，12（7）：821－825.

[5]朱贛湘.吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌臨床治療中的療效評價[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（31）：483－484.

[6]李甸源，鄧曉明，高松濤.中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移33例[J].中醫(yī)研究，2009，22（7）：37－38.

[7]王衛(wèi)謙，劉宏旭，石岱旺，等.青年與老年非小細(xì)胞肺癌的臨床特征及預(yù)后比較[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，10（7）：661－663.

[8]白 皓，韓寶惠.吉非替尼治療50例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床分析[J].中國癌癥雜志，2010，20（2）：134－139.

[9]Wu J，Min R，Wu M，et al.Gefitinib induces mitochondrialdependent apoptosis in Saccharomyces cerevisiae[J].Mol Med Rep，2011，4（2）：357－362.

[10]PrintzC.Targetedtherapyinlung cancer：survival，quality oflifeimprovedforsomepatients[J].Cancer，2014，120（17）：2625－2626.

[11]喻存俊，王 峻，徐小峰，等.DC－CIK生物免疫療法聯(lián)合單藥化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的回顧性研究[J].中國藥業(yè)，2014，23（24）：50－52.

[12]魏 娜，楊 芳，王 東，等.奧沙利鉑或順鉑聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌療效比較[J].中國藥業(yè)，2015，24（7）：91－92.

[13]王玉鳳，商 敏，關(guān)淑芬，等.老年肺癌患者服用吉非替尼期間SF－36生活質(zhì)量問卷評分的意義[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（9）：2 516－2 518.

[14]溫瑩浩，林小小，錢海華，等.索拉非尼聯(lián)合吉非替尼對人肺癌細(xì)胞株A549的生長抑制作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（12）：1 826－1 829.

[15]楊小兵，吳萬垠，龍順欽，等.扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼對肺癌H1650細(xì)胞株裸鼠移植瘤的抑制作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（23）：3 581－3 585.

Gefitinib in Treating Elderly Patients with Non－Small Cell Lung Cancer Brain Metastasis after Chemotherapy

Li Yuanming，Li Chao，Liu Wenbo，Ai Bin
（Beijing Hospital·The National Centre for Gerontology，Beijing，China 100730）

Objective To investigate the influences of gefitinib in efficacy，adverse reactions and disease control rate of elderly patients with non－small cell lung cancer brain metastasis after chemotherapy.Methods 80 cases of elderly patients with non－small cell lung cancer brain metastasis after chemotherapy in the hospital from September 2012 to September 2014 were selected and randomly divided into the gefitinib group（n＝40）and gemcitabine group（n＝40）；the clinical efficacy，adverse reactions，life quality，PFS and OS of the two groups were statistically analyzed.Results The RR，DCR of the gefitinib group 35.00%，80.00% were significantly higher than the gemcitabine group 22.50%，60.00%（P＜0.05）；the incidences of grade 1－2 myelosuppression，nausea and vomiting were significantly lower（P＜0.05），the acne like rash was significantly higher（P＜0.05），the physical function score and total score were significantly higher（P＜0.05），the PFS and OS were significantly longer than the gemcitabine group.Conclusion Gefitinib is more effective in improving the clinical efficacy，reduce the toxic side effects of elderly patients with non－small cell lung cancer brain metastasis after chemotherapy than gemcitabine.

gefitinib；non－small cell lung cancer；chemotherapy；brain metastasis；efficacy；adverse drug reactions；disease control rate

R969.4；R979.1

A

1006－4931(2016)24－0039－03

李元明（1979－），男，山東青島人，漢族，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向為腫瘤微創(chuàng)治療，（電話）010－85132266（電子信箱）110076942＠qq.com；艾斌（1968－），男，山東濟南人，漢族，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向為肺癌與乳腺癌的化療、靶向治療與免疫治療，本文通訊作者，（電話）010－85132266（電子信箱）893670518＠qq.com。

2016－10－18)