基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的曾斌芳治療慢性乙型肝炎用藥規(guī)律研究

郭峰，王曉忠，馬燕，王曉波，莊小芳，樂永紅，王燕

新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝病科，新疆 烏魯木齊 830000

論著·中醫(yī)藥信息學(xué)

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的曾斌芳治療慢性乙型肝炎用藥規(guī)律研究

郭峰，王曉忠，馬燕，王曉波，莊小芳，樂永紅，王燕

新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝病科，新疆 烏魯木齊 830000

目的分析曾斌芳教授治療慢性乙型肝炎（CHB）用藥規(guī)律，為臨床提供借鑒。方法收集曾斌芳教授2014年1月－2015年12月于新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診和住院治療的CHB病歷。采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及點式互信息法等數(shù)據(jù)挖掘方法，對納入病歷的證候、癥狀、治法和用藥，以及相互間關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析。結(jié)果收集病例132例，共計277診次、277首處方。高頻癥狀依次為倦怠乏力、腹脹、脅痛、雙下肢水腫等；高頻證候依次為肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝膽濕熱、肝郁氣滯、氣滯血瘀等，其中肝郁脾虛證最為常見，達(dá)126診次（45.5％）；常見治法依次為和血柔肝健脾、清利濕熱、滋養(yǎng)肝腎、理氣活血、活血運脾等。采用點式互信息法具體分析CHB肝郁脾虛證的“證-癥-治-藥”關(guān)系，結(jié)果表明，其辨證要點為倦怠乏力、口干、右脅肋隱痛、納呆、腹脹，以和血柔肝健脾為主要治法，常用藥物為柴胡、黨參、黃芩、當(dāng)歸、赤芍、炙甘草、法半夏、生地黃、香附等；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明，CHB肝郁脾虛證核心處方為小柴胡湯合四物湯。結(jié)論曾斌芳教授治療CHB注重整體觀念及臟腑傳變，用藥以和血柔肝、疏肝健脾為主，配以滋陰軟堅散結(jié)、清熱解毒利濕之品。

慢性乙型肝炎；名醫(yī)經(jīng)驗；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

曾斌芳為主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院副院長、新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合肝病研究室主任，為第二批全國名老中醫(yī)藥專家劉繼祖教授的學(xué)術(shù)繼承人、第五批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，具有豐富的臨床和藥物研究經(jīng)驗，對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的診治有獨到見解。本研究運用臨床科研信息一體化技術(shù)平臺[1]，將曾斌芳教授治療CHB的信息數(shù)據(jù)化、結(jié)構(gòu)化，建立醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析系統(tǒng)和點式互信息法，對其辨證、用藥等隱性知識進(jìn)行挖掘，揭示曾斌芳教授臨床思維模式、診療規(guī)律，形成CHB的辨證方案和核心處方。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

病例數(shù)據(jù)來源于2014年1月－2015年12月曾斌芳教授診治的新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診和住院的CHB患者，共132例、277診次。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南2010版》[2]，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則（試行）》[3]；②采用中草藥治療，患者年齡、性別、發(fā)病時間、合并用藥不限。③同意參加該項研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丙型肝炎病毒或其他病毒性肝炎者；②經(jīng)確診由其他原因引起的慢性肝病包括脂肪肝、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、淤膽型肝炎等；③在入選階段，患有肝衰竭和肝細(xì)胞癌，或者任何一種惡性腫瘤的患者；④酗酒和吸毒史；⑤妊娠及哺乳期患者。

1.3 數(shù)據(jù)采集

①一般信息：患者基本信息包括姓名、出生年月、性別、民族、職業(yè)、婚姻狀況等；②病史：主訴、現(xiàn)病史、刻下癥；③診斷：中醫(yī)疾病診斷、中醫(yī)證候診斷及西醫(yī)診斷，并記錄修正診斷和補(bǔ)充診斷；④辨證要點和體會；⑤治療原則和治療方法；⑥中藥處方：方名、藥名、劑量、給藥方式及特殊用法等。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

按照2002版《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[3]規(guī)范證候、癥狀名稱，按照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]規(guī)范藥物名稱。將規(guī)范后的數(shù)據(jù)錄入臨床科研信息一體化系統(tǒng)，建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫，分析數(shù)據(jù)挖掘計劃和內(nèi)容，并進(jìn)行數(shù)據(jù)集成、預(yù)處理、規(guī)則處理等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法 通過計算復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點度及度分布、平均距離、集聚系數(shù)等基本特征度量以及其他的特征度量如介數(shù)、度相關(guān)、節(jié)點相似度等，并與已知的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)、小世界網(wǎng)絡(luò)、無尺度網(wǎng)絡(luò)的特征進(jìn)行比較，分析中藥處方藥物配伍網(wǎng)絡(luò)的核心藥物、藥物配伍和用藥加減規(guī)律[5]。

1.5.2 點式互信息法 建立相關(guān)因素如癥狀、藥物、人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)和基線理化指標(biāo)等與療效指標(biāo)的對應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)，即計算相關(guān)因素與療效指標(biāo)的二元頻度關(guān)系，然后計算簡化點式互信息。基于互信息數(shù)值排序確定某療效指標(biāo)的相關(guān)影響因素。將“證-癥-治-藥”作為事件，分析之間的相關(guān)性，以期發(fā)現(xiàn)臨床要素間內(nèi)在的規(guī)律[6]。

2 結(jié)果

收集CHB病例132例、共277診次，其中男性78例、女性54例，平均年齡（43.3±9.3）歲。涉及277首處方，121味藥物。

2.1 高頻癥狀

共涉及56個癥狀，高頻癥狀依次為倦怠乏力、腹脹、脅痛、雙下肢水腫等。

2.2 高頻證候

共涉及13個證候，前5位依次為肝郁脾虛證、

3 討論

“證-癥”相關(guān)度即指證候的辨治要點。本研究結(jié)果表明，曾斌芳教授治療CHB辨證要點為倦怠乏力、腹脹、脅痛、雙下肢水腫等。CHB肝郁脾虛證辨證要點為倦怠乏力、口干、右脅肋隱痛、納呆、腹脹等。曾斌芳教授在辨證中重視“肝病傳脾”的核心環(huán)節(jié)。肝者，罷極之本，肝木旺則乘脾土，脾主四肢，脾虛則清陽不達(dá)四末，故倦怠乏力；脾失升清，津液不能上承，故口干；肝脈布脅肋，肝郁氣滯、不通則痛，故右脅肋隱痛；肝氣郁滯，木不疏土，脾失健運，濕邪內(nèi)生，氣滯水濕蘊(yùn)阻中焦，故腹脹；肝胃不和，胃失和降，故納呆。

曾斌芳教授治療CHB常用方法為和血柔肝健脾、清利濕熱、滋養(yǎng)肝腎、理氣活血、活血運脾等。治療CHB肝郁脾虛證常用藥物為柴胡、黨參、黃芩、當(dāng)歸、赤芍、炙甘草、法半夏、生地黃、香附等，其藥物組成以小柴胡湯合四物湯為基礎(chǔ)方；歸經(jīng)以脾經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)為主。肝苦急，急食甘以緩之；肝欲散，急食辛以散之，以辛補(bǔ)之，以酸瀉之。曾斌芳教授基于“治未病”思想，以甘味藥（黨參、炙甘草、生姜、大棗、炙黃芪等）補(bǔ)中實脾、緩肝之急，防“肝病傳脾”之變；“肝欲散，急食辛以散之，以辛補(bǔ)之”為治則，以辛味藥（柴胡、陳皮、香附、郁金等）行氣和血；《臨證指南醫(yī)案》概括肝的特性：“體陰用陽，其性剛，主動主升。”《類證治裁》：“肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和?！币援?dāng)歸、赤芍、丹參、生地黃養(yǎng)血柔肝；以苦味之藥（黃芩、茵陳、白花蛇舌草等）清熱解毒利濕；以咸味之藥（龜甲、鱉甲等）滋陰補(bǔ)腎、滋水涵木。風(fēng)淫于內(nèi)，治以辛涼，佐以苦辛，以甘緩之，以辛散之。

《難經(jīng)》載：“見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾?！薄督饏T要略》云：“見肝之病，知肝傳脾?！备斡魵鉁?，疏泄失常，肝木旺則乘脾土，脾失健運，氣滯濕阻蘊(yùn)，阻肝絡(luò)，或脾虛濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)而化熱，濕熱蘊(yùn)阻，發(fā)為肝著；CHB以肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主證，治以和血疏肝健脾、清熱利濕；進(jìn)一步發(fā)展至肝硬化代償期（肝纖維化）是在肝郁脾虛的基礎(chǔ)上，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，脾失健運，水濕蘊(yùn)阻，氣滯濕阻蘊(yùn)阻肝絡(luò)，致血運不暢、血絡(luò)不和而發(fā)為積聚，其中血絡(luò)不和是關(guān)鍵的病理因素，治以調(diào)和肝脾、和血通絡(luò)；而肝硬化失代償期在肝腎陰虛、脾虛的基礎(chǔ)上，多伴有氣滯濕阻、瘀滯蘊(yùn)結(jié)，治以滋養(yǎng)肝腎、活血運脾。由于納入病例數(shù)量有限可能導(dǎo)致抽樣偏倚，而在肝著、積聚、鼓脹的每一階段，“肝郁脾虛、血絡(luò)不和”均為病機(jī)核心，因此，在CHB治療過程中始終以“和血柔肝、疏肝健脾”為法則。

本研究數(shù)據(jù)分析后進(jìn)行專家訪談，得到曾斌芳教授的認(rèn)可，“人機(jī)結(jié)合”分析結(jié)果基本一致。曾斌芳教授指出由于研究入組病例分層不均且已假定為治療有效病例，故存在一定局限性。因此，我們將在后續(xù)研究中進(jìn)行分層及治療前后對比分析。

[1] 劉保延.真實世界的中醫(yī)臨床科研范式[J].中醫(yī)雜志,2013,54(6)：451-455.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1)：13-24.

[3] 鄭莜萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2002：4.

[4] 陳蔚文.中藥學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2012：7.

[5] 李瀛,隋毅.基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的《傷寒論》六經(jīng)病證用藥規(guī)律研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2016,23(8)：37-41.

[6] REINHOLZ M, RUZICKA T, SCHAUBER J．Cathelicidin LL-37：an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease[J]. Ann Dermatol,2012,24(2)：126-135．

Study on Medication Rules of Professor ZENG Bin-fang’s Treatment for Chronic Hepatitis B Based on Complex Network Analysis Method

GUO Feng, WANG Xiao-zhong, MA Yan, WANG Xiao-bo,ZHUANG Xiao-fang, YUE Yong-hong, WANG Yan
(Department of Hepatology, Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830000, China)

ObjectiveTo analyze the medication rules of Professor ZENG Bin-fang’s treatment for chronic hepatitis B (CHB); To provide references for clinic.MethodsResearch data came from patients with CHB in outpatient and hospitalization in Department of Hepatology, Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region. In this study,data mining methods, such as complex network analysis and dot-mode mutual information, were utilized to conduct analysis on the syndromes, symptoms, treatment and medication of included patients, as well as the mutual relations.ResultsThe study collected clinical data of 132 patients with CHB, who accepted 277 times of examination，and 277 prescriptions were included. High-frequency symptoms included: burnout and weakness, abdominal distension, hypochondriac pain, and lower limb edema; Common syndromes included: stagnation of liver qi and spleen deficiency, retention of damp-heat in the interior, liver and gallbladder damp-heat, liver qi stagnation, and qi-stagnation and blood stasis, etc., successively, including 126 times of examination and accounting for 45.5％ of all cases. Common therapeutic methods involved in soothing liver and strengthening spleen, eliminating dampness and heat, nourishing liver and kidney, regulating vital energy and promoting blood flow and activating blood and activating spleen, successively. Dot-mode mutual information analysissyndrome-symptom relation: the differentiation point of stagnation of liver qi and spleen deficiency included burnout and weakness, thirst,dull pain of right lateral thorax, anorexia, and abdominal distension; syndrome-therapy relation: stagnation of liver qi and spleen deficiency contained the main therapeutic method of nourishing liver and strengthening spleen; syndrome-medicine relation: Bupleuri Radix, Codonopsis Radix, Scutellariae Radix, Angelicae Sinensis Radix, Paeoniae Radix Rubra,Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle, Pinellinae Rhizoma Praeparata, raw Rehmanniae Radix, and Cyperi Rhizome. Analysis of complex network analysis showed that the core formula for stagnation of liver qi and spleen deficiency was Xiaochaihu Decoction and Siwu Decoction.ConclusionThe treatment thinking of Professor ZENG Bin-fang for CHB pays attention to entire concept, attaches importance to Zang-fu transmission, regards “nourishing liver, soothing liver and strengthening spleen” as the therapeutic principle, together with nourishing yin, softening and resolving hard mass, clearing heat-toxin and eliminating dampness.

chronic hepatitis B; experience of famous doctors; data mining; medication rules

R2-05；R259.126.2

A

1005-5304(2017)02-0094-04

2016-02-06）

（

2016-03-12；編輯：向宇雁）

新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)民族醫(yī)藥科技人才培養(yǎng)計劃項目（2016-03-15）

王燕，E-mail：112200141@qq.com

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.024