術(shù)中人腦功能實(shí)時(shí)成像技術(shù)進(jìn)展

張鑫

中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所 腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心，北京 100190

術(shù)中人腦功能實(shí)時(shí)成像技術(shù)進(jìn)展

張鑫

中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所 腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心，北京 100190

腦組織惡性病變往往需要通過腦外科手術(shù)進(jìn)行治療。如何在最大程度切除惡性病變區(qū)域同時(shí)最小化損傷腦功能區(qū)，在神經(jīng)外科領(lǐng)域一直是世界難題。針對(duì)這一問題，本文詳細(xì)介紹了目前國內(nèi)外術(shù)中腦成像技術(shù)的最新進(jìn)展，并進(jìn)一步指出內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像技術(shù)具有明顯優(yōu)勢，有望成為解決該問題的關(guān)鍵技術(shù)。雖然該技術(shù)起步晚、技術(shù)新，但是基于此技術(shù)研發(fā)的成像系統(tǒng)無需與腦組織接觸，能夠?qū)崿F(xiàn)高時(shí)空分辨率成像，可以為臨床應(yīng)用解決重要問題。已經(jīng)有研究利用該技術(shù)在嚙齒類和靈長類動(dòng)物上開展工作，但是目前在人腦上還沒有成熟的成像系統(tǒng)，因此急需研制一套基于內(nèi)源性光學(xué)信號(hào)成像原理的術(shù)中人腦功能活動(dòng)實(shí)時(shí)成像儀。

腦瘤；神經(jīng)外科手術(shù)；腦功能成像；內(nèi)源性光學(xué)信號(hào)成像；功能磁共振

引言

腦組織惡性病變往往需要通過腦外科手術(shù)進(jìn)行治療。外科醫(yī)生在手術(shù)過程中，依靠經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)進(jìn)行手術(shù)方案的設(shè)計(jì)和關(guān)鍵參數(shù)的設(shè)定，例如頭皮切口的大小及位置、術(shù)中顱骨鉆孔形成骨瓣的大小及位置、皮層功能區(qū)的位置判定、深部腫瘤需要如何造瘺、顱內(nèi)小病變的定位和尋找、病灶切除程度等。由于病變往往毗鄰腦部關(guān)鍵功能區(qū)，而且在病理狀態(tài)下，受累皮質(zhì)功能區(qū)可能發(fā)生功能重塑，因此在對(duì)上述病變進(jìn)行切除時(shí)，往往造成患者功能損害，例如運(yùn)動(dòng)功能障礙或術(shù)后發(fā)生肢體癱瘓、失語、失讀、視野缺損等并發(fā)癥[1-4]，極大的影響了術(shù)后生存質(zhì)量。因此，如何在最大程度切除惡性病變區(qū)域同時(shí)最小損傷正常腦功能區(qū)，這在神經(jīng)外科領(lǐng)域一直是世界難題[5-7]。

為了克服這一困難，在腦外科手術(shù)過程中，就需要對(duì)患者的關(guān)鍵腦功能區(qū)進(jìn)行定位，主要包括術(shù)前和術(shù)中兩個(gè)過程。術(shù)前的診斷過程，主要是完成病患區(qū)域、關(guān)鍵腦功能區(qū)域定位。但由于患者尚未進(jìn)行病患區(qū)域切除，術(shù)前定位常結(jié)合功能神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)。相關(guān)技術(shù)包括依賴于血氧飽和水平檢測（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）技術(shù)的功能磁共振成像技術(shù)（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）成像及彌散張量成像（Diffusion TensorImaging，DTI）技術(shù)[8-10]。然而在手術(shù)實(shí)施過程中，由于腦組織隨著切除過程會(huì)不斷移位，術(shù)前指定的定位標(biāo)記會(huì)逐漸消失，難以再次確認(rèn)腦功能區(qū)域的準(zhǔn)確位置；再者由于剝離顱骨之后，患者腦區(qū)完全暴露在視野內(nèi)，這與影像看到的形式明顯不同。因此亟需術(shù)中定位患者的關(guān)鍵功能區(qū)域技術(shù)，即術(shù)中人腦功能成像技術(shù)。

1 國外常見術(shù)中人腦功能成像技術(shù)

1.1 術(shù)中皮層電刺激

術(shù)中皮層電刺激目前是腦皮層功能區(qū)定位的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4,11]。術(shù)中皮層電刺激已被實(shí)驗(yàn)及臨床證實(shí)為一個(gè)可靠的方法。電刺激在術(shù)中可實(shí)時(shí)確定功能區(qū)，實(shí)時(shí)性較好，已成為功能研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”。利用這一技術(shù)，可在術(shù)中對(duì)腦皮層功能區(qū)進(jìn)行實(shí)時(shí)定位，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腦功能區(qū)的保護(hù)。不過，術(shù)中皮層電刺激技術(shù)也存在明顯不足。首先，這一技術(shù)操作較為費(fèi)時(shí)，在術(shù)中需要對(duì)電刺激參數(shù)進(jìn)行反復(fù)調(diào)整，術(shù)中需對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行電刺激以確定腦功能區(qū)的范圍；其次，這一技術(shù)的實(shí)施需要麻醉師、神經(jīng)電生理監(jiān)測人員及手術(shù)者等多方人員的密切配合，有一定的技術(shù)難度，有些情況下可能會(huì)因?yàn)榧夹g(shù)原因而導(dǎo)致失敗；再次，皮層電刺激本身是有創(chuàng)的，有可能會(huì)引發(fā)術(shù)中癲癇等并發(fā)癥；最后，術(shù)中皮層電刺激作用時(shí)會(huì)在腦組織一個(gè)大區(qū)域內(nèi)引起復(fù)雜的累計(jì)效應(yīng)，而由于腦組織近端和遠(yuǎn)端生理和形態(tài)結(jié)構(gòu)的差異這一累計(jì)效應(yīng)目前還難以解釋[12-13]。因此，術(shù)中皮層電刺激技術(shù)仍是一個(gè)值得研究的課題。

1.2 術(shù)中磁共振

術(shù)中磁共振（intraoperative MRI，iMRI）出現(xiàn)于上個(gè)世紀(jì)90年代，歷經(jīng)20年的發(fā)展及臨床實(shí)踐，目前這一技術(shù)已較為成熟，國內(nèi)外部分神經(jīng)外科中心已開展臨床應(yīng)用。術(shù)中磁共振可在術(shù)中獲得高質(zhì)量的解剖影像，從而在術(shù)中發(fā)現(xiàn)殘留的腫瘤，并糾正術(shù)中腦組織移動(dòng)引起的功能區(qū)位置變化。高場強(qiáng)術(shù)中磁共振還能夠在術(shù)中行DTI掃描，配合導(dǎo)航系統(tǒng)可以在術(shù)中實(shí)時(shí)顯示白質(zhì)纖維束。iMRI對(duì)于功能區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除程度的提高及功能保護(hù)都有著十分重要的意義。其中BOLD-fMRI，即血氧水平依賴功能磁共振成像，是一種無創(chuàng)的、利用內(nèi)源性血紅蛋白為對(duì)比劑的、通過去氧血紅蛋白水平的對(duì)比變化來反映腦神經(jīng)功能活動(dòng)情況的影像學(xué)檢查。利用這一檢查，可在術(shù)前重建出腦皮層功能區(qū)（如運(yùn)動(dòng)皮層功能區(qū)、語言皮層功能區(qū)），結(jié)合導(dǎo)航系統(tǒng)可在術(shù)中實(shí)時(shí)顯示腦皮層功能區(qū)的位置，為腦皮層功能區(qū)的保護(hù)提供重要的參考。但BOLD-fMRI導(dǎo)航的精確性也受到許多因素的影響，如腫瘤本身對(duì)腦組織血流動(dòng)力學(xué)的影響、腫瘤的占位效應(yīng)、腫瘤周圍的水腫、患者對(duì)檢查的配合程度、重建腦皮層功能區(qū)采用的參數(shù)、術(shù)中腦組織的移位等。因此目前將BOLD-fMRI應(yīng)用對(duì)腦皮層功能區(qū)的導(dǎo)航還存在一定的爭議。

1.3 內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像

探索其他安全、高效、準(zhǔn)確的方法成為目前術(shù)中腦功能成像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像（Optical Intrinsic Signal Imaging，OISI）可以通過皮層反射的光勾畫腦部的功能活動(dòng)區(qū)域。原理上內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像與功能近紅外光譜成像（functional Near Infrared Spectroscopy，fNIRS）是一樣的，都是采用了光譜技術(shù)。由于組織內(nèi)不同物質(zhì)對(duì)紅外光吸收不同，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同組織特性的檢測。OISI系統(tǒng)采用激光管發(fā)射紅光或紅外光照射去除顱骨后的腦皮層，反射后的光信號(hào)通過透鏡匯聚到面陣電荷耦合元件（Charge Coupled Device，CCD）上進(jìn)行成像。腦皮層活動(dòng)相關(guān)的內(nèi)源性信號(hào)是指由神經(jīng)元電活動(dòng)引起的有關(guān)物質(zhì)成分、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的改變而導(dǎo)致的光學(xué)特性的變化。在與某些特定波長的光量子相互作用后，通過成像儀器探測包含這些特性的光信號(hào)的某一時(shí)間間隔內(nèi)的空間分布，也就是腦功能的內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像。所謂內(nèi)源，是指在不對(duì)組織施加任何染色、熒光標(biāo)記等外源性影響，信號(hào)由組織本身的光學(xué)特性變化（包括光吸收和散射）所引起。

由于近紅外波段的光穿透組織最深，一般采用該光窗范圍內(nèi)的光照射組織。在這個(gè)波段范圍內(nèi)，主要是由于組織內(nèi)的血紅蛋白對(duì)光有較強(qiáng)的吸收作用。在680 nm處，含氧血紅蛋白吸收最少，主要反映的是脫氧血紅蛋白引起的變化；在795 nm處，含氧和脫氧血紅蛋白的吸收都是一樣的，因此可以反映總血紅蛋白的變化；而在850 nm處脫氧血紅蛋白的吸收最少，因此反映的主要是含氧血紅蛋白的變化。

早在1949年，Hill等[14]在離體神經(jīng)組織實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了發(fā)射的光信號(hào)中包含了神經(jīng)功能活動(dòng)的信息。到了1990年，F(xiàn)rostig和Lieke將內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像成功應(yīng)用到了恒河猴上，進(jìn)行了視覺皮層眼優(yōu)勢柱的成像，在9 mm×2.5 mm的范圍內(nèi)采用540 nm和810 nm的光觀察到了局部血管的功能活動(dòng)。1995年，美國加州大學(xué)洛杉磯分校Arthur Toga實(shí)驗(yàn)室開始采用這一技術(shù)在鼠腦皮層進(jìn)行了大量功能活動(dòng)成像研究[15]。之后很多課題組開始采用這一技術(shù)進(jìn)行動(dòng)物（包括靈長類動(dòng)物）的腦功能活動(dòng)研究[16]。美國Vanderbilt University的Roe等[17]采用這一技術(shù)開展長時(shí)間的記錄，觀察靈長類動(dòng)物在發(fā)育過程中皮層的功能活動(dòng)演化過程。由于內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像技術(shù)可以對(duì)大范圍的皮層的功能活動(dòng)進(jìn)行精細(xì)（空間分辨率50～100 μm）、快速（10～100 幀/s）成像，該技術(shù)也逐漸在人腦功能區(qū)域檢測中嶄露頭角。1992年，Hagloud等[18]在Nature上介紹將這一技術(shù)應(yīng)用于癲癇患者，并觀察了患者在腦內(nèi)癇樣放電過程中皮層的功能活動(dòng)。Arthur在1995年進(jìn)一步論述了內(nèi)源性光學(xué)成像的時(shí)空間分辨率[19]。Schwartz等[20]進(jìn)一步觀察了癲癇患者癲癇灶的皮層功能活動(dòng)。進(jìn)入2000年，一些關(guān)于人腦功能活動(dòng)的研究也借助這一技術(shù)開展工作。Cannestra和Bookheimer利用這一技術(shù)在術(shù)中喚醒患者后進(jìn)行了語言區(qū)動(dòng)態(tài)和拓?fù)鋵傩缘难芯縖21]。

雖然內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像手段在動(dòng)物上已開展了為數(shù)不少的研究工作，但是目前還沒有成熟的系統(tǒng)應(yīng)用于術(shù)中的人腦功能區(qū)域檢測，而且目前的檢測手段受限于算法設(shè)計(jì)，不能進(jìn)行實(shí)時(shí)成像，需要進(jìn)行后處理來呈現(xiàn)激活區(qū)域。

2 國內(nèi)常見術(shù)中人腦功能成像技術(shù)果

我國在術(shù)中腦功能區(qū)域檢測技術(shù)上起步較晚，目前主要是依賴國外進(jìn)口的設(shè)備開展相關(guān)研究工作。但在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上，復(fù)旦大學(xué)的壽天德教授課題組在1999年率先開發(fā)了一套適用于大鼠的腦功能成像系統(tǒng)[22]，之后該課題組在鼠與猴上也開展了一系列研究工作。華中科技大學(xué)的駱清銘和李鵬程課題組從2000年開始在大鼠上還進(jìn)行了多模態(tài)光學(xué)信號(hào)的記錄[23-24]。北京師范大學(xué)的呂海東教授將該技術(shù)應(yīng)用于猴腦，成功記錄了視神經(jīng)柱的功能活動(dòng)[25]。中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所在2003年率先使用美國TechEn公司的CW5型腦功能近紅外光譜成像原型機(jī)，我們課題組在此基礎(chǔ)上開始進(jìn)行腦功能信號(hào)檢測和應(yīng)用研究以及光學(xué)重建算法研究[26]，采用該技術(shù)在認(rèn)知和臨床研究中探索了腦血氧信號(hào)的變化和在疾病下的特征表現(xiàn)形式[27-29]，并于2010年開始進(jìn)行腦功能檢測設(shè)備的研制。

在臨床手術(shù)過程中，iMRI是國內(nèi)實(shí)現(xiàn)術(shù)中腦功能區(qū)定位的主要方法，用以糾正腦移位。2006年起，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院開展0.15T Pole Star iMRI導(dǎo)航手術(shù)300余例，效果良好[30]。2009年，中國人民解放軍總醫(yī)院開始應(yīng)用1.5T iMRI。2010年，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院引進(jìn)3.0T iMRI，以此為核心，建立了數(shù)字一體化神經(jīng)外科手術(shù)中心。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院在多模態(tài)分子影像技術(shù)和術(shù)中皮層電刺激技術(shù)指導(dǎo)腦腫瘤治療的實(shí)驗(yàn)研究方面開展了大量的工作[31-32]，形成了以喚醒狀態(tài)下神經(jīng)電刺激為核心的漢語語言關(guān)鍵中樞定位技術(shù)，且研發(fā)出一套適合漢語人群的語言功能評(píng)價(jià)量表，用于術(shù)前功能成像初定位、術(shù)中喚醒狀態(tài)下神經(jīng)電刺激精確定位[33]。

但是由于磁共振本身設(shè)備昂貴，對(duì)于醫(yī)院和患者引入和使用這樣的設(shè)備都是一個(gè)較大的負(fù)擔(dān)，因此目前只在屈指可數(shù)的幾家醫(yī)院開展臨床應(yīng)用。然而在我國正面臨著神經(jīng)外科手術(shù)急劇增長，而成像手段非常匱乏的困境。研發(fā)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的腦功能成像設(shè)備無論是設(shè)備產(chǎn)銷的經(jīng)濟(jì)利益，還是疾病治愈后的社會(huì)效益都將帶來巨大的好處。只有開發(fā)輕量級(jí)的、快速的成像系統(tǒng)才能滿足這一需求。采用光學(xué)手段進(jìn)行腦功能實(shí)時(shí)成像雖然起步晚、技術(shù)新，但是該成像系統(tǒng)具有無需與腦組織接觸、高時(shí)空分辨率等顯著優(yōu)勢，可以為臨床應(yīng)用解決重要問題。我國目前還沒有自主研發(fā)的能夠應(yīng)用于臨床腦外科手術(shù)的腦區(qū)實(shí)時(shí)成像系統(tǒng)，本項(xiàng)目這是面向這一挑戰(zhàn)，希望通過我們課題組的研究基礎(chǔ)和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，研發(fā)一套術(shù)中人腦功能區(qū)實(shí)時(shí)成像儀，可以在術(shù)中喚醒過程中實(shí)現(xiàn)患者功能區(qū)域的實(shí)時(shí)成像。

3 總結(jié)與展望

本文綜述了國內(nèi)外常規(guī)腦功能成像技術(shù)，指出術(shù)中皮層電刺激存在操作費(fèi)時(shí)、在術(shù)中反復(fù)調(diào)整、實(shí)施技術(shù)難度較大、有創(chuàng)且易有并發(fā)癥等問題；術(shù)中磁共振存在導(dǎo)航的精確性易受影響、術(shù)中腦組織的移位等問題。而內(nèi)源信號(hào)光學(xué)成像技術(shù)作為近年來術(shù)中人腦功能成像技術(shù)的熱點(diǎn)之一，雖然起步晚、技術(shù)新，但是基于此技術(shù)研發(fā)的成像系統(tǒng)無需與腦組織接觸，且能夠?qū)崿F(xiàn)高時(shí)空分辨率成像等顯著優(yōu)勢，可以為臨床應(yīng)用解決重要問題。

采用光學(xué)手段進(jìn)行腦功能實(shí)時(shí)成像，利用組織發(fā)射的光學(xué)信號(hào)進(jìn)行功能區(qū)域的提取，已經(jīng)在嚙齒類和靈長類動(dòng)物上開展了研究工作，但是在人腦上目前還沒有成熟的成像系統(tǒng)。該研究成果在臨床工作中發(fā)揮作用，需解決以下幾個(gè)問題：

（1）腦功能區(qū)域的準(zhǔn)確性。欲將基于OISI技術(shù)應(yīng)用于腦部外科手術(shù)中進(jìn)行人腦功能術(shù)中實(shí)時(shí)成像，急需解決的關(guān)鍵問題是進(jìn)行功能區(qū)域繪制的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)。可分別在動(dòng)物和人上進(jìn)行檢測。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（鼠、猴）上分別進(jìn)行在體腦部功能活動(dòng)區(qū)域成像，采用成熟的實(shí)驗(yàn)范式，驗(yàn)證成像的功能區(qū)域是否與已有結(jié)果一致。同時(shí)與術(shù)中電刺激技術(shù)結(jié)合，核心區(qū)域要經(jīng)過術(shù)中電刺激的檢驗(yàn)。在臨床手術(shù)中，在成像系統(tǒng)獲得腦部功能區(qū)域后，采用術(shù)中電刺激技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，檢測結(jié)果確保100%的匹配。

（2）腦功能區(qū)域成像的實(shí)時(shí)性。腦部功能區(qū)域的成像是找到在患者進(jìn)行言語、行為等活動(dòng)時(shí)皮層參與功能活動(dòng)的區(qū)域。從本質(zhì)上說，就是檢測到功能活動(dòng)與靜息時(shí)腦部活動(dòng)的差異區(qū)域。但是從信號(hào)來看，在功能活動(dòng)時(shí)檢測到的光信號(hào)變化量是靜息時(shí)光信號(hào)強(qiáng)度的0.1%～1%，為了提高成像質(zhì)量可采用多次任務(wù)疊加的方式提供信噪比。然而腦外科手術(shù)涉及到人腦這一重要器官，不能在外部暴露太久，也不能讓手術(shù)時(shí)間過長，因此必須快速進(jìn)行腦功能區(qū)域成像。

（3）該技術(shù)在臨床應(yīng)用中可靠性問題。術(shù)中腦部功能區(qū)成像儀必須具有高可靠性。在手術(shù)室環(huán)境中，需要輔助工具務(wù)必能夠順利工作，不能因?yàn)楣ぞ邌适Чぷ髂芰Χ⒄`手術(shù)時(shí)間。除此之外，由于手術(shù)室中通常會(huì)有多套醫(yī)療設(shè)備在同時(shí)工作，必須保證系統(tǒng)在復(fù)雜的電磁環(huán)境下能夠不受干擾，同時(shí)也不能干擾別的設(shè)備。

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本文編輯 劉峰

Research Progress in Intraoperative Human Brain Functional Imaging

ZHANG Xin
Brainnetome Center, Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China

Brain surgery operation has been the critical treatment to severe brain malignant lesions, such as brain tumor or epilepsy. The biggest challenge to neurosurgery is to make a balance between the maximum removal of affected brain tissue and the minimum injury of normal brain tissues. To solve this problem, this article elaborated the latest progress of intraoperative brain imaging technique at home and abroad, further pointed out that Optical Intrinsic Signal Imaging (OISI) is expected to be the key to solve this problem. Although OISI is comparatively new and accomplished recently, the imaging system based on this technique is non-contact with brain tissues and can realize high temporal-spatial resolution imaging. Thus it can address problems for clinical application. The OISI system has been well used in rodents and primate animal studies, yet there is no mature imaging system applicable to human neurosurgery. Therefore, it is necessary to develop intraoperative human function activity imager based on OISI principle.

brain tumor; neurosurgery; brain functional imaging; optical intrinsic signal imaging; functional magnetic resonance imaging

R445

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.03.028

1674-1633(2017)03-0103-04

2016-12-29

2017-02-07

科技部十三五國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC0102800）。

作者：張鑫，副研究員，主要研究方向?yàn)槟X信號(hào)檢測與成像。

作者郵箱：xzhang@nlpr.ia.ac.cn