涉及人類(lèi)遺傳資源的臨床研究倫理審查的挑戰(zhàn)與對(duì)策探討

周吉銀，曾圣雅，鄧 璠

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

·臨床倫理·

涉及人類(lèi)遺傳資源的臨床研究倫理審查的挑戰(zhàn)與對(duì)策探討

周吉銀，曾圣雅，鄧 璠

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

國(guó)內(nèi)涉及人類(lèi)遺傳資源的臨床研究倫理審查處于起步階段，相關(guān)法律法規(guī)相對(duì)不成熟，開(kāi)展恰當(dāng)?shù)膫惱韺彶榧饶芎侠淼乇Ｗo(hù)受試者權(quán)益，又不增加研究者和倫理委員會(huì)的不必要負(fù)擔(dān)。人類(lèi)遺傳資源有別于傳統(tǒng)資源，在研發(fā)中其使用價(jià)值被一次性轉(zhuǎn)移。參考國(guó)際上的相關(guān)做法，結(jié)合我國(guó)法律法規(guī)和實(shí)況，建議在涉及人類(lèi)遺傳資源的臨床研究倫理審查中，應(yīng)考慮人類(lèi)遺傳資源自身特性和審查注意事項(xiàng)。

人類(lèi)遺傳資源；臨床研究；倫理審查

隨著臨床研究倫理審查正不斷國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化，涉及人類(lèi)遺傳資源的研究已進(jìn)入倫理委員會(huì)的審查范疇。相對(duì)于創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)等常規(guī)干預(yù)性研究來(lái)說(shuō)，大部分涉及受試者人類(lèi)遺傳資源研究的倫理審查處于起步階段，相關(guān)法律法規(guī)相對(duì)不成熟，應(yīng)對(duì)此類(lèi)研究開(kāi)展合適的倫理審查與管理，既能合理地保護(hù)受試者權(quán)益，又不給研究者和倫理委員會(huì)自身增加不必要的負(fù)擔(dān)。生命科學(xué)研究對(duì)人類(lèi)遺傳資源有特別強(qiáng)的資源依賴(lài)性，人類(lèi)遺傳資源成為當(dāng)前生命科技領(lǐng)域創(chuàng)新性研究的資源基礎(chǔ)。在大科學(xué)、大數(shù)據(jù)、大工程的研究模式下，為促進(jìn)具備戰(zhàn)略性的人類(lèi)遺傳資源的流動(dòng)和配置及其可能產(chǎn)生的創(chuàng)新能量釋放、滿足研究需求、占領(lǐng)未來(lái)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的戰(zhàn)略制高點(diǎn)，各國(guó)日益重視人類(lèi)遺傳資源的戰(zhàn)略地位，加速建立生物銀行(biobank)以收集和儲(chǔ)存人類(lèi)遺傳資源材料和信息[1]。本文參考國(guó)際上相關(guān)做法，結(jié)合我國(guó)法律法規(guī)和實(shí)況，嘗試概述在涉及臨床研究倫理審查中有關(guān)人類(lèi)遺傳資源審查的現(xiàn)實(shí)困惑和對(duì)策，建議在倫理審查中考慮人類(lèi)遺傳資源的自身特性和審查注意事項(xiàng)。

1 人類(lèi)遺傳資源研發(fā)中的不合理現(xiàn)象

人類(lèi)遺傳資源是指含有人體基因組、基因及其產(chǎn)物的器官、組織、細(xì)胞、血液、制備物、重組脫氧核糖核酸(DNA)構(gòu)建體等遺傳材料及相關(guān)的信息資料。通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)，遺傳資源研究者可獲取一定的基因及其表達(dá)的信息，針對(duì)此信息可研發(fā)出有益人類(lèi)的某些產(chǎn)品，如用于遺傳病治療和預(yù)防的藥品。如此，某些具有特定遺傳信息人群的遺傳材料(如某種遺傳病患者的血液、毛發(fā)、組織等)和相關(guān)家系資料就成為研究人員獲取的一種特殊資源。對(duì)利潤(rùn)的過(guò)度追求導(dǎo)致在人類(lèi)遺傳資源的研發(fā)和使用中產(chǎn)生了一些不合理現(xiàn)象。第一，通過(guò)較隱秘途徑可非常簡(jiǎn)單地竊取人類(lèi)遺傳資源的現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生。第二，通過(guò)不公平手段獲取人類(lèi)遺傳資源。人類(lèi)遺傳資源主要集中地區(qū)(發(fā)展中國(guó)家的落后地區(qū))的人們對(duì)遺傳資源的重要性認(rèn)識(shí)不足和法律意識(shí)普遍不強(qiáng)。第三，不公平地使用人類(lèi)遺傳資源。第四，在人類(lèi)遺傳資源的研究和使用過(guò)程中，經(jīng)常傷害遺傳資源提供者的身體健康或者隱私權(quán)。

2 人類(lèi)遺傳資源的倫理特性

2.1 兼具屬物性和屬人性

首先，人類(lèi)遺傳資源是一種物，還以一些變化的形式出現(xiàn)。其次，人類(lèi)遺傳資源不同于一般的物，它還具有屬人性。遺傳材料中包含多方面信息，幾乎反映了生命體的全部秘密?？梢?jiàn)，對(duì)人類(lèi)遺傳資源的研發(fā)和使用涉及的倫理問(wèn)題包括遺傳資源受試者的人身權(quán)和隱私權(quán)等方面。

2.2 研發(fā)中一次性轉(zhuǎn)移使用價(jià)值

首先，人類(lèi)遺傳資源蘊(yùn)涵著特異的遺傳信息而成為一種資源，僅有一定的研究?jī)r(jià)值，但不無(wú)直接實(shí)用價(jià)值。其次，針對(duì)一個(gè)特定研究目的而言，人類(lèi)遺傳資源只能使用一次。最后，對(duì)人類(lèi)遺傳資源的研究不僅使其自身喪失資源地位，而且其所有者也成為研究成果的應(yīng)用對(duì)象。從倫理角度來(lái)看，遺傳材料提供者應(yīng)有比社會(huì)公眾優(yōu)先使用該項(xiàng)成果的權(quán)利，且可考慮免費(fèi)使用或僅支付成本費(fèi)。資源研發(fā)組織如能獲利，還應(yīng)提供一定補(bǔ)償金回報(bào)遺傳材料的提供者。

2.3 具備多重權(quán)屬

人類(lèi)遺傳資源是人身體的組成部分之一，個(gè)人對(duì)其享有所有權(quán)。第一，當(dāng)事人對(duì)自己身體所屬部分具有控制權(quán)，有權(quán)根據(jù)自己的意愿對(duì)存在于自身的遺傳材料進(jìn)行控制和支配。第二，當(dāng)事人對(duì)自己身體所屬部分享有利用權(quán)，有權(quán)根據(jù)個(gè)人意愿使用存在于自身的遺傳材料。第三，當(dāng)事人對(duì)自身身體所屬部分具有有限制的處分權(quán)[2]。存在于個(gè)人身上的遺傳材料又不完全屬于個(gè)人，更與遺傳相關(guān)人(具有血緣關(guān)系的親屬或同一土著地區(qū)具有相同遺傳表型且有利害關(guān)聯(lián)的人)有關(guān)?？梢?jiàn)，遺傳材料并不為個(gè)人獨(dú)有，而為個(gè)人與遺傳相關(guān)人共同擁有，遺傳相關(guān)人也應(yīng)擁有一定的知情權(quán)和獲利權(quán)。此外，國(guó)家對(duì)人類(lèi)遺傳資源擁有主權(quán)。

3 人類(lèi)遺傳資源獲取與使用的倫理原則

3.1 事先知情同意

對(duì)遺傳資源的任何獲取和利用行為應(yīng)事先征得該國(guó)有關(guān)主管當(dāng)局的同意，否則就是對(duì)他國(guó)主權(quán)的侵犯[3]。

3.2 無(wú)傷

人類(lèi)遺傳資源具有屬人性，對(duì)遺傳材料的獲取、開(kāi)發(fā)和利用過(guò)程涉及受試者的生命健康和隱私問(wèn)題，有可能對(duì)其造成一定的傷害，應(yīng)當(dāng)盡量避免傷害事件的發(fā)生。既不能損害人類(lèi)遺傳資源提供者的生命健康，也不能泄露人類(lèi)遺傳資源提供者的隱私。

3.3 公平

作為一種具有特定價(jià)值的人類(lèi)遺傳資源，其開(kāi)發(fā)和利用應(yīng)做到公平合理，要讓“資源的提供者分享一定的由此而產(chǎn)生的利益”。2002年國(guó)際人類(lèi)基因組組織倫理委員會(huì)發(fā)布的《關(guān)于利益分享的聲明》要求應(yīng)將遺傳資源提供者可分享的利益與專(zhuān)利的實(shí)際經(jīng)濟(jì)價(jià)值聯(lián)系起來(lái)，并“通過(guò)一定的實(shí)施機(jī)制，使提供者能獲得一個(gè)合理的份額”[4]。《波恩準(zhǔn)則》提供具體的利益分享方式，規(guī)定遺傳資源提供者可分享金錢(qián)利益和非金錢(qián)利益，即人類(lèi)遺傳材料的提供者也應(yīng)分享利益和享有專(zhuān)利權(quán)[4]。因此，要盡快探討人類(lèi)遺傳資源提供者分享利益和享有專(zhuān)利權(quán)的具體形式。

3.4 正當(dāng)

鑒于人類(lèi)遺傳資源分布的情況、獲取和使用中的混亂狀況，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)在人類(lèi)遺傳資源獲取和使用中的正當(dāng)原則。發(fā)達(dá)國(guó)家竊取和掠奪發(fā)展中國(guó)家遺傳資源的途徑非常多樣化。目前我國(guó)在人類(lèi)遺傳資源保護(hù)方面的情況令人擔(dān)憂，大量基因研究合作項(xiàng)目正在中國(guó)進(jìn)行，具有發(fā)展前景和潛在經(jīng)濟(jì)價(jià)值的基因資源正不斷流失。

4 知情同意的挑戰(zhàn)和對(duì)策

4.1 如何解決個(gè)人自主決定權(quán)與特殊性的矛盾性

以科學(xué)研究為目的使用人類(lèi)遺傳資源時(shí)，特別是針對(duì)特定群體開(kāi)展基因研究，人類(lèi)遺傳資源的長(zhǎng)效性和遺傳性使得某些基因信息在遺傳屬性上具有非個(gè)人專(zhuān)屬的特殊性，還涉及家庭、族群甚至范圍更大的群體，可能導(dǎo)致他人或社會(huì)對(duì)人類(lèi)遺傳資源提供者及其所在群體的偏見(jiàn)或歧視[5]。對(duì)某一族群或群體成員的人體組織等遺傳材料的研究同樣可能對(duì)該族群或群體的其他成員造成妨礙[6]。鑒于人類(lèi)遺傳資源的這些特性，尤其以群體為基礎(chǔ)收集人體遺傳材料和相關(guān)信息并開(kāi)展研究時(shí)，怎樣協(xié)調(diào)個(gè)人知情同意與群體知情同意的關(guān)系，是生命科學(xué)研究實(shí)踐的困惑。當(dāng)前，世界范圍內(nèi)的大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)并沒(méi)在立法層面做出回應(yīng)。

4.2 概括知情同意還是具體知情同意

知情同意要求充分告知受試者研究性質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)等信息。生物銀行在收集人類(lèi)遺傳資源時(shí)，涉及大量采集對(duì)象，甚至以人口群基礎(chǔ)，也可能進(jìn)行重復(fù)、長(zhǎng)期的和供未來(lái)使用的樣本，但涉及的未來(lái)研究項(xiàng)目在收集時(shí)常常無(wú)法預(yù)料。根據(jù)同意的事項(xiàng)內(nèi)容，知情同意主要有具體同意和概括同意。醫(yī)學(xué)研究中主要尋求獲得具體同意，但生物銀行在收集和保存人類(lèi)遺傳資源時(shí)，很難確切地告知詳細(xì)研究計(jì)劃和同意內(nèi)容，人類(lèi)遺傳資源提供者可能被要求做出概括同意，即同意將其遺傳材料、相關(guān)信息用于現(xiàn)在和未來(lái)所有可能開(kāi)展的與生物銀行設(shè)立目標(biāo)相關(guān)的研究。因此，是否允許概括同意是人類(lèi)遺傳資源收集、保存和研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)中知情同意的事項(xiàng)效力的爭(zhēng)議焦點(diǎn)。

將概括同意作為選擇性加入的選項(xiàng)并不意味著不尊重自主。對(duì)于謹(jǐn)慎的參與者，概括同意與具體同意差別不大。關(guān)于樣本在未來(lái)研究中的使用，如果滿足三個(gè)方面的條件，即對(duì)個(gè)人資料進(jìn)行保密、保證提供者有權(quán)撤回同意和新的研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，概括同意就可實(shí)現(xiàn)對(duì)提供者自主性的保護(hù)[7]。針對(duì)未來(lái)的研究做出概括同意并不意味著對(duì)知情同意的放棄，也不意味著簽署的是無(wú)保留同意書(shū)，在研究項(xiàng)目批準(zhǔn)制度和倫理審查機(jī)制等保障下，概括同意也是同意的一種形式[8]。反對(duì)允許概括同意的學(xué)者認(rèn)為，只有具體同意才真正體現(xiàn)對(duì)人類(lèi)遺傳資源提供者的尊重[9-10]。盡管采取一種寬泛的概括同意能節(jié)省再同意所需的成本，但遺傳資源提供者無(wú)法預(yù)見(jiàn)未來(lái)的研究會(huì)給自己帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，這會(huì)降低對(duì)隱私權(quán)保護(hù)的預(yù)期和信任，從而負(fù)面影響其提供遺傳資源的意愿。此外，再聯(lián)系提供者以獲取具體同意在實(shí)際操作層面的技術(shù)難度并不足以為概括同意提供倫理支撐[11]。

英國(guó)生物銀行、加拿大CARTaGENE生物銀行和愛(ài)沙尼亞生物銀行等生物銀行在人類(lèi)遺傳資源的收集、保存和研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)中獲得提供者的概括同意。有學(xué)者分析了歐洲基因組學(xué)和遺傳流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)所開(kāi)展的隊(duì)列研究中的52個(gè)研究項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)52%的研究項(xiàng)目獲得概括知情同意，剩余48%的研究獲取具體知情同意[12]?？梢?jiàn)，是否可以將知情同意從具體同意中進(jìn)一步擴(kuò)展，允許人類(lèi)遺傳資源材料和相關(guān)信息在不可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)研究中使用，是知情同意在今后面臨的現(xiàn)實(shí)難題。解決該難題既不可偏離知情同意這一生物醫(yī)學(xué)實(shí)踐的基本原則及其背后的倫理內(nèi)涵，也要符合生命科學(xué)研究的發(fā)展趨勢(shì)[1]。人類(lèi)遺傳資源提供者在獲知概括同意性質(zhì)的前提下，自主決定是否提供遺傳材料和相關(guān)信息。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)通過(guò)人類(lèi)遺傳資源收集和保存單位設(shè)置管理規(guī)范、具體研究計(jì)劃的審批和倫理審查制度等途徑來(lái)提供防范和救濟(jì)，從而最大限度地保護(hù)提供者。

4.3 代理同意的適用類(lèi)型與適用條件

在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，知情同意最初限定為本人同意。根據(jù)《紐倫堡法典》第一項(xiàng)，受試者的自愿同意是絕對(duì)必要的?！逗諣栃粱浴返诙邨l則將知情同意從本人同意擴(kuò)展至代理同意。在人類(lèi)遺傳資源收集、保存和研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)中，就代理同意的適用類(lèi)型而言，宜限定為法定代理同意。代理同意的適用條件方面，只有在人類(lèi)遺傳資源提供者自身民事行為能力欠缺時(shí)才能適用代理同意。民事行為能力欠缺的情形包括無(wú)民事行為能力或限制民事行為能力。另外，考慮到對(duì)民事行為能力欠缺者的保護(hù)，應(yīng)根據(jù)生物銀行或特定研究計(jì)劃的類(lèi)型和性質(zhì)來(lái)確定是否可收集民事行為能力欠缺者的人體遺傳材料和相關(guān)信息[1]。因此，倫理審查涉及人類(lèi)遺傳資源收集、保存和研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)中，可從人類(lèi)遺傳資源提供者的民事行為能力、真實(shí)意愿、生物銀行或特定研究計(jì)劃的類(lèi)型和性質(zhì)等方面來(lái)討論代理同意的適用類(lèi)型和適用條件。

4.4 代理同意的時(shí)間效力

在人類(lèi)遺傳資源收集、保存和研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)中，法定代理人的同意只是對(duì)人類(lèi)遺傳資源提供者意志和識(shí)別能力欠缺的一種補(bǔ)正和彌合，并非完全替代。人體遺傳材料和相關(guān)信息進(jìn)入生物銀行保存時(shí)，經(jīng)常會(huì)編碼或去連接處理，意味著如果將代理同意的時(shí)間效力限定為截至提供者本人具備相應(yīng)的民事行為能力，生物銀行必須時(shí)刻關(guān)注人類(lèi)遺傳資源提供者的民事行為能力，這個(gè)要求太過(guò)嚴(yán)苛。此時(shí)，選擇退出機(jī)制或許可兼顧雙方的不同訴求，即通過(guò)代理同意收集的人類(lèi)遺傳資源，待人類(lèi)遺傳資源提供者具備相應(yīng)的民事行為能力后，若提供者本人不愿繼續(xù)將自己的人體遺傳材料和信息用于原代理同意范圍的研究，可向生物銀行聲明退出[1]。

在法律規(guī)則層面，人類(lèi)遺傳資源收集、保藏和研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)中知情同意主體、同意能力欠缺時(shí)的補(bǔ)正與彌合以及知情同意的內(nèi)容事項(xiàng)等方面仍存在諸多倫理困惑，可見(jiàn)，要適度地制定知情同意的法律規(guī)則，以協(xié)調(diào)法律規(guī)則、倫理指導(dǎo)原則或倫理治理規(guī)范。第一，同意主體方面，在立法中規(guī)定個(gè)人知情同意，對(duì)家庭同意或群體同意只可做出原則性規(guī)定或暫緩規(guī)定；第二，同意的事項(xiàng)效力方面，在立法中不宜明確規(guī)定概括同意；可在倫理指導(dǎo)原則或倫理治理規(guī)范體現(xiàn)概括同意。第三，代理同意方面，在立法中應(yīng)明確適用條件和適用類(lèi)型，加強(qiáng)審查以民事行為能力欠缺主體為采集對(duì)象的生物銀行收集保藏活動(dòng)或特定研究項(xiàng)目的倫理問(wèn)題[1]。

綜上所述，人類(lèi)遺傳資源同時(shí)具有屬物性和屬人性，因此不同于傳統(tǒng)資源的特性，人類(lèi)遺傳資源的使用價(jià)值在一次性研發(fā)中轉(zhuǎn)移。在涉及人類(lèi)遺傳資源研究的倫理審查中，倫理委員會(huì)第一要遵循事先知情同意原則，并征得受試者的知情同意，涉及個(gè)人同意、家庭同意與群體同意、概括同意與具體同意、本人同意與代理同意等困難；第二，要遵循無(wú)傷原則，不能傷害受試者身體和隱私；第三，要遵循公平原則，讓資源提供者與研發(fā)者共享利益；第四，要遵循正當(dāng)原則，通過(guò)合法途徑獲取研發(fā)材料。

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〔修回日期 2016-10-18〕

〔編 輯 商 丹〕

Disscussion on the Challenge and Countermeasure of Ethical Review of Clinical Research Involving Human Genetic Resources

ZHOUJiyin,ZENGShengya,DENGFan

(NationalDrugClinicalTrialInstitution,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China,E-mail:zhoujiyin@gmail.com)

The domestic ethical review of clinical research involving human genetic resources is at its initial stage, the relevant laws and regulations are relatively immature.Carrying out appropriate ethical review can reasonably protect the rights and interests of the subjects, while do not increase the unnecessary burden to researchers and ethics committee. Human genetic resources are different from traditional resources. The use value of human genetic resources is a one-time transfer in the research and development. Referring to relevant international practices, combined with Chinese laws and regulations and the current situation, it should consider the self-characteristic of human genetic resources and dos and don′ts of review in the ethical review of clinical research involving human genetic resources.

Human Genetic Resource; Clinical Research; Ethical Review

R-052

A

1001-8565(2017)01-0062-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.01.13

2016-09-03〕