藥物在臨床前及臨床試驗研究中的倫理問題綜述*

劉水冰，劉 雷，王東光**

(1中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學藥學系藥理學教研室，陜西 西安 710032，495083637@qq.com；2中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院醫(yī)教部，陜西 西安 710032)

藥物在臨床前及臨床試驗研究中的倫理問題綜述*

劉水冰1，劉 雷2，王東光2**

(1中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學藥學系藥理學教研室，陜西 西安 710032，495083637@qq.com；2中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院醫(yī)教部，陜西 西安 710032)

在藥物研發(fā)的不同研究階段面臨的醫(yī)學倫理學問題不同。在藥物臨床前試驗階段，實驗動物是不可缺少的，醫(yī)學動物倫理委員會需要審批和監(jiān)管實驗過程中動物使用是否堅持動物保護原則、動物福利原則和倫理原則。在藥物進入臨床試驗階段后，藥物的受試者為人，醫(yī)學倫理委員會要充分考慮到試驗過程中特殊藥物、特殊人群及疾病等因素產生的倫理學問題，制定詳細且切實可行的條款，從而保障試驗的科學性及受試者的權益，促進新藥研發(fā)并與國際標準接軌。

新藥研發(fā)；臨床前藥物研究；醫(yī)學動物倫理委員會；臨床藥物試驗

在世界科技發(fā)展日新月異的今天，醫(yī)學的發(fā)展進入了快車道。醫(yī)學的發(fā)展離不開藥物的研發(fā)，目前全世界藥品的類別有十余個，品種達到上萬種，但是我國被世界認可具有自主知識產權的藥物只有麻黃素和青蒿素。如何改變目前的窘境，改變中國醫(yī)學隨波逐流的狀況？1995年中共中央國務院提出了科教興國戰(zhàn)略，將科學技術作為第一生產力。我國在藥物研發(fā)方面投入的增加，有利于開展具有自主知識產權的藥物，推動我國醫(yī)藥學的發(fā)展。

藥物種類繁多(根據來源不同，分為：植物藥、動物藥、礦物藥、生物藥、化學合成藥等)。藥物研發(fā)的實驗室研究階段、臨床前研究階段和臨床試驗研究階段都離不開受試者的參與。在不同的研究階段，藥物受試者從小動物(小鼠、大鼠等)、大動物(狗、猴子等)逐漸轉換成人類，隨之而來的醫(yī)學倫理問題便突顯出來[1-2]。本文將詳細闡述藥物研發(fā)過程中涉及醫(yī)學倫理方面的問題。

1 新藥研究的動物倫理學問題

在藥物研發(fā)的實驗室階段和臨床前研究階段，小鼠和大鼠是應用最廣泛及數量最多的實驗動物，在多倫多大學，我們被經常告知的話是“小鼠是半條人命”，由此教育大家：實驗動物為人類醫(yī)學進步做出了不可磨滅的貢獻，是我們的朋友。盡管如此，通過長期的觀察研究發(fā)現小鼠和大鼠的實驗結果不能完全等同于人類，而非人類靈長類動物(猴子、猩猩、狒狒等)與人類有75%～98.5%的同源性，因此是醫(yī)藥研究領域中非常有價值的受試者，尤其是應用于神經系統(tǒng)疾病藥物的評估[3]。但正因為非人類靈長類動物與人類相近，因此對于它的應用應該非常慎重。如何正確看待及解決新藥研發(fā)與醫(yī)學動物倫理問題？

美國自1966年頒布《動物福利法》之后，用于醫(yī)學實驗動物的審查制度逐漸發(fā)展成熟[4]。筆者在多倫多大學工作兩年，記憶深刻的是所有關于動物的實驗都必須撰寫動物使用方案(Animal protocol)，然后接受多倫多大學動物關愛委員會(Animal care committee of the University of Toronto)的審查和監(jiān)督，若是不按照方案實施則會被停止實驗甚至關閉實驗室。動物關愛委員會在國外享有至高無上的權力。我們國家在醫(yī)學動物倫理方面起步較晚，發(fā)展相對滯后，但是在新藥研發(fā)過程中需要大量動物，醫(yī)學動物倫理和福利已經受到公眾的關注。盡管各醫(yī)科大學紛紛建立了動物倫理委員會，但是并未真正像國外那樣發(fā)揮重要的審查監(jiān)管作用。2015年，中國首次召開動物實驗倫理問題的學術討論會，就實驗動物的福利和動物實驗的規(guī)范及管理方面展開深入的討論[5]。

醫(yī)學動物倫理委員會越來越受到學術界、教育界和法律界的重視[6]。中山大學附屬第一醫(yī)院明確了臨床科研和實驗動物倫理委員會工作原則，包括動物保護原則、動物福利原則和倫理原則。他們的職責為優(yōu)化動物實驗方案，減少動物使用數量，盡可能不用或少用高等動物；保證動物存活期的生活環(huán)境；尊重動物生命，善待動物，最大程度減少動物受到的傷害。制定制度和職責是相對容易的，難在實施過程中的執(zhí)行和落實。

2 新藥研究的醫(yī)學倫理學問題

2. 1 知情權和知情同意書

“知情權”是每個受試者應有的基本權利。在藥物開展臨床研究之前，受試者必須認真閱讀“知情同意書”，對于關鍵問題，工作人員要詳細逐條解釋，必須要讓每個受試者清楚地知道服用藥物的療效和可能的不良反應，可能獲得的益處和承擔的風險，自己的責任及發(fā)生與試驗相關的損害時可能獲得的治療和保險賠償等。在受試者充分了解試驗內容、利益和風險后，親筆在知情同意書上簽字[7]。然而，知情同意的實施過程還存在很多問題，比如：知情同意書中對試驗藥物的療效強調較多，不良反應的敘述則很少；知情同意書上除了簽字還應有手印和電話以備醫(yī)學倫理委員會審查和監(jiān)管；受試者對不良反應的風險估計不足，以致后期出現矛盾；部分受試者不識字不能自己簽字等[8]。

2. 2 安慰劑的使用

在臨床前藥物的動物實驗中，所有治療組對應都需要設對照組(非治療組)，用于排除藥物之外其他因素的干擾，能夠客觀對藥物的療效做出正確的判斷。但是當藥物進入臨床試驗階段，受試對象轉變?yōu)槿?，因此設立安慰劑對照組(非治療組)在倫理上受到了很大的挑戰(zhàn)。2000年修訂的《赫爾辛基宣言》中提出：臨床上如有明確治療效果陽性藥，在試驗中禁止設立安慰劑對照組。宣言保證每位受試者有權獲得有效的治療，避免因病不治療所導致的不良后果。但是很多的學者認為在下列情況下可以設置安慰藥對照組：①臨床上沒有有效的治療藥物和方法；②受試者不能忍受常規(guī)治療引起的不良反應；③評價疼痛和精神類藥物；④評價中藥療效[9-10]。

2.3 保密原則

在新藥臨床試驗中，保密原則要貫徹始終，這不僅能夠保障藥物實驗的科學性，并且體現對受試者隱私權，對受試者人格和尊嚴的尊重。保密原則主要包括：保護受試者個人及家庭隱私不公開；保護受試者疾病的診斷信息不公開；保護受試者疾病預后信息不公開。保密原則是維護良好醫(yī)患關系的重要保證，而且是尊重健康和生命的具體臨床應用。只有嚴格保護受試者的信息不泄露才能讓受試者信任研究組安心接受配合實驗，這也是實驗成功的關鍵。醫(yī)學倫理委員會要制定相應的規(guī)章制度并監(jiān)督實施，確保受試者利益及試驗方案的實施[7]。

3 新藥臨床試驗中幾個常見的特殊問題

3.1 中藥研發(fā)過程中的倫理問題

中醫(yī)中藥在人類與疾病斗爭的過程中曾經發(fā)揮過重要的作用。隨著西方科技與醫(yī)學進步，中醫(yī)中藥的發(fā)展處于停滯或衰敗的狀況。國家和學術界已經普遍意識到國粹需要發(fā)展，隨著國家對于中醫(yī)中藥投入的逐漸加強，相信會有越來越多的中藥進入臨床實驗。與西藥相比，中國的受試者更容易接受中藥，人們普遍認為中藥雖然起效慢，但是副作用小，尤其是老年人非常認同中藥。但是，中藥的成份復雜、活性成分不清、靶點不清，很難檢測藥物的血藥濃度，并且很難控制不良反應，安全性問題已經突顯出來。由于中藥上述特點，安慰劑對照組或陽性藥物組的設置非常重要，但是中藥獨特的氣味和制備方法使安慰劑不易制備[11]。

3.2 特殊人群新藥臨床試驗的倫理問題

老年人、兒童是兩類抵抗力弱、容易生病人群，由于他們的藥物動力學特點與成人不同，用藥方案和劑量也與成人不完全相同。因此，這兩類人群作為受試者時出現的不良反應可能更多。下面分別簡述這兩類受試者在醫(yī)學倫理方面的問題。

老年人由于胃粘膜萎縮，影響藥物的吸收；并且體內水含量減少，心輸出量減少，影響藥物的分布；由于肝臟功能減退，藥物在肝臟的代謝減少；腎臟是藥物排泄的主要途徑，腎功減退導致藥物排出減少。此外，老年人常因多種疾病吃多種藥物，藥物之間會相互干擾，產生藥效的增強或減弱，不良反應的增多。上述原因引起老年人個體差異的變化，想要排除藥物之外的影響因素非常困難，受試者的安全是醫(yī)學倫理委員會必須綜合考慮的問題[12]。

兒童是國家的未來，同時他們又是弱勢群體，不具有完全的民事行為能力，因此他們的用藥安全必須重視。兒童的身體處于發(fā)育期，很多器官發(fā)育都不成熟，所以藥物在他們體內的吸收、代謝都與成人不同，故兒童用藥出現很多問題，很多藥物說明書中都明確注明兒童禁用或是不良反應不明確，導致兒童用藥受限或無藥可用的情況。藥物臨床試驗后期評估對兒童受試者的治療作用及不良反應顯得尤為重要。2008年修訂的《赫爾辛基宣言》中提出：受試者為兒童時必須征得兒童和法定代理人的同意；使用兒童受試者是試驗內容必需的；研究的風險是極低的[13-14]。

3.3 嚴重傳染性病毒感染新藥臨床試驗的倫理問題

自二十一世紀以來，全世界爆發(fā)過幾次嚴重的病毒感染性疾病：嚴重急性呼吸綜合征(變異的冠狀病毒感染)、禽流感(禽流感病毒)、埃博拉出血熱(埃博拉病毒)等，將來可能還會出現新的難以控制的傳染性病毒感染。由于病毒易變異，具有傳染性，因此它們發(fā)病急，蔓延迅速，引起世界衛(wèi)生組織對傳染性病毒感染的高度關注。可目前對于傳染性病毒的治療藥物寥寥無幾，尤其是嚴重傳染性病毒感染更是無藥可治。藥物的研發(fā)需要漫長的過程，但是嚴格的藥物臨床前和臨床試驗已經來不及應對無藥可治的急性傳染病。2014年8月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)在日內瓦召集全球著名醫(yī)學倫理學專家會議，就可否使用試驗性藥物應對西非埃博拉疫情進行了醫(yī)學倫理學討論。WHO在第二日發(fā)表聲明：全體專家一致同意使用試驗性藥物治療埃博拉[15]。由此可見，對于這種疫情大爆發(fā)的特殊情況試驗性藥物可能提前進入臨床，患者生命垂危沒有意識和能力也沒有知情同意情況下，醫(yī)學倫理委員會有權經討論做出決定。

3.4 抗惡性腫瘤新藥臨床試驗的倫理問題

隨著國家經濟增長、自然環(huán)境惡劣以及食品安全問題的突顯，癌癥患者的數量明顯激增。由于癌癥的危害極其嚴重，世界在癌癥領域及抗癌藥物方面的研發(fā)都投入巨大。很多癌癥患者一旦發(fā)生對治療藥物耐藥，生命受到威脅的時候就到處打聽治療偏方或是國內外正在進行臨床試驗的新藥，即使明知藥物處于試驗階段也甘愿一試，以求獲得延長生命的機會。對于這種自愿其實更是無奈的選擇，受試者本身也到了癌癥的中后期，藥物治療的效果和不良反應可能因為疾病本身發(fā)展而被掩蓋，不易區(qū)分是不是由于不良反應導致受試者病情加重和死亡。這對于醫(yī)學倫理學堅持的有利和公正原則會有一定的沖突與矛盾[16]。

3.5 精神類新藥臨床試驗的倫理學問題

社會精神壓力的增強是導致精神病患者的數量迅速增加的原因之一。對于精神類藥物進行臨床藥物試驗存在一定的難度和特殊性。精神病患者是一類嚴重的心理障礙，他們的認知、情感、思維及行為出現持久明顯異常，通常不能正常的生活和工作，嚴重者會出現自殺或傷害他人的行為。臨床藥物試驗研究首先要知情同意，對于這類的受試者似乎不能完全做到，而是需要征求監(jiān)護人的同意，要讓監(jiān)護人充分了解試驗目的、藥效和可能的不良反應，從而在用藥過程中嚴密觀察并做記錄。但是監(jiān)護人不是受試者，服藥后的感覺不能表達，只能通過行為變化進行判斷，如果監(jiān)護人是其父母，年邁體弱，對于受試者的觀察可能并不到位，勢必影響到試驗的科學性。關于精神疾病受試者的醫(yī)學倫理問題也是臨床藥物試驗中比較特殊和棘手的問題[17]。

綜上所述，對于藥物研發(fā)各個階段都需要認真對待和執(zhí)行醫(yī)學倫理學規(guī)范，尤其對于特殊藥物、疾病和受試者，醫(yī)學倫理委員會要廣泛征集醫(yī)務人員、法律專家、社會人士的意見，并制定詳細且切實可行的條款?？蒲小⑨t(yī)護及管理人員需要嚴格遵循倫理學原則，大力開展新藥研發(fā)，同時還要愛惜實驗動物和尊重受試者健康和生命，科學設計試驗，才能使我國的新藥研制走向正軌并走向世界。

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〔修回日期 2017-01-22〕

〔編 輯 金 平〕

Review of Ethical Issues in the Preclinical and Clinical Trial of Drug

LIUShuibing1,LIULei2,WANGDongguang2

(1DepartmentofPharmacology,SchoolofPharmacy,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China,E-mail: 495083637@qq.com; 2PsychiatryDepartmentofXijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

The ethical issues are different at different research stages of drug discovery. At the preclinical trial phase, laboratory animals are indispensable.The medical animal ethics committees need to approve and supervise animal testing during the experiment whether it adheres to the principles of animal protection, animal welfare principles and ethical principles. At the phase of clinical trials, the subject of drug is human. The medical ethics committee should take full account of the ethical issues arising from the special medicine, special populations and disease in the process of trial and formulate detailed and feasible clauses, thus to ensure the scientificity of the trial and the rights and interests of subjects and promote new drug discovery and integrate with international standards.

New Drug Research and Development; Preclinical Drug Research; Medical Animal Ethics Committee; Clinical Trial of Drugs

國家自然科學基金：新型雌激素膜受體GPR30在焦慮癥治療中的作用及機制研究(31271126)；CPEB1調控杏仁核突觸內可塑性相關蛋白翻譯紊亂參與焦慮發(fā)生的機制研究(31470052)

R-052

A

1001-8565(2017)04-0491-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.04.23

2016-11-23〕

**通信作者，E-mail:2529157103@qq.com