亞麻木酚素對動脈粥樣硬化的改善作用研究進展

田光晶，馬叢叢，許繼取

(中國農(nóng)業(yè)科學院 油料作物研究所，油料脂質(zhì)化學與營養(yǎng)湖北省重點實驗室，武漢430062)

油脂化學

亞麻木酚素對動脈粥樣硬化的改善作用研究進展

田光晶，馬叢叢，許繼取

(中國農(nóng)業(yè)科學院 油料作物研究所，油料脂質(zhì)化學與營養(yǎng)湖北省重點實驗室，武漢430062)

木酚素是一種植物雌激素，存在于多種植物中，亞麻籽中含量最高。研究表明亞麻木酚素具有降低血脂、預防心血管疾病、抗氧化、抗癌、抗炎以及抗動脈粥樣硬化(AS)等多種生理功能。雖然關于其抗AS的作用已有相關報道，但具體機制還有待進一步研究。AS是發(fā)生于動脈的多發(fā)性、慢性、炎癥性疾病。目前關于其發(fā)病的確切機制尚不明確，但有研究表明高血脂、高血壓、高血糖、氧化應激以及炎癥反應等都是AS的危險因素。主要對亞麻木酚素對AS的改善作用進行綜述，以期為亞麻木酚素功能性食品的研究開發(fā)提供借鑒。

亞麻木酚素；氧化應激；炎癥因子；LDL-C；胰島素抵抗

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是心血管疾病的病理基礎，該病已成為當今世界患病死亡的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織2013年統(tǒng)計資料顯示，心血管病造成的死亡率約占40%[1]。研究表明木酚素能顯著減少缺血再灌注大鼠模型的心肌梗死面積，促進心肌功能[2-3]。AS是發(fā)生于動脈內(nèi)膜的多發(fā)性、慢性、炎癥性疾病[4]。在正常條件下，血管內(nèi)皮細胞能夠抵抗單核細胞黏附，但在高血脂、高血壓以及促炎因子等的刺激下，內(nèi)皮細胞分泌黏附分子，誘導單核細胞黏附以及低密度脂蛋白膽固醇沉積[5]。單核細胞在趨化因子的作用下形成巨噬細胞，進一步吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞[6]，動脈粥樣病變形成。AS的發(fā)病過程十分復雜，目前關于其形成的確切機制尚不明確，因此AS尚無有效的治療方法。但是研究表明許多植物中的天然成分能夠有效預防和減緩AS。

近年來，亞麻籽因含有的某些生物活性成分如可溶性膳食纖維、木酚素和α-亞麻酸所帶來的健康效益而受到廣泛的關注[7]。其中，木酚素已成為當下研究的熱點。木酚素存在于多種植物中，亞麻籽中含量最高，約為其他植物的75～800倍[8]，其中最主要的是開環(huán)異落葉松脂素二葡萄糖苷(Secoisolariciresinol diglucoside，SDG)。亞麻木酚素在腸道菌群的作用下轉(zhuǎn)化成類似于人體的雌激素腸內(nèi)酯(Enterodiol，ED)和腸二醇(Enterolactone，EL)，因其能夠與雌激素受體結合而產(chǎn)生弱的雌激素和抗雌激素效應[9-10]。此外，亞麻木酚素還具有降低血脂、預防心血管疾病、抗炎、抗癌、抗氧化等多種生理功能，目前關于亞麻木酚素抗AS作用的研究已有相關報道。Dupasquier等[11]研究表明，膳食中添加5%的亞麻籽能夠顯著抑制LDLr-/-小鼠動脈粥樣斑塊的形成。Prasad[12]進一步研究發(fā)現(xiàn)，對于已經(jīng)形成AS的同周齡新西蘭兔，亞麻木酚素能夠顯著減少31%的主動脈內(nèi)膜斑塊形成面積。但是關于其抗AS的確切機制尚不明確，需要進一步研究。

1 亞麻木酚素對血脂的調(diào)節(jié)作用

血脂水平升高是AS的主要危險因素之一，降低血脂水平對于預防及治療AS有重要意義。Zhang 等[13]以高膽固醇血癥患者為研究對象，結果表明與對照組相比，木酚素治療組患者血中甘油三酯(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)均顯著降低，雖然HDL-C水平降低是不利作用，但TC/HDL-C顯著降低，表明通過治療非HDL-C的降低更加顯著。Al-Jumaily等[14]和Park等[15]分別以大鼠和雄兔為研究對象得到了相同的結論。Zanwar等[16]通過誘導大鼠急性高脂血癥研究表明，以木酚素結合ω-3脂肪酸治療大鼠，不僅能夠顯著降低其血漿TC、TG、VLDL-C水平，還能顯著提高HDL-C水平。Fukumitsu等[17]以男性高膽固醇血癥患者為研究對象，結果表明與對照組以及與初始水平相比LDL-C/HDL-C顯著降低。Felmlee等[18]以大鼠為研究對象，結果表明SDG能夠顯著增加大鼠脂質(zhì)合成與代謝相關基因ACAT2的表達。因此，木酚素可能是通過增加ACAT2表達降低血脂的。雖然目前關于木酚素降低血脂的確切機制尚不完全明確，但有學者認為木酚素降低血漿膽固醇可能是通過膽固醇代謝相關酶7α羥化酶和?；o酶A膽固醇轉(zhuǎn)移酶進行調(diào)節(jié)的，另外有學者認為植物雌激素是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)器，而且有研究表明一些人工合成的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)器能夠顯著降低血漿LDL-C水平并增加LDL-C受體的表達[13]。此外還有一種可能機制是木酚素能夠增加膽汁酸的分泌[14]。關于木酚素降低血脂的機制還有待進一步研究。

2 亞麻木酚素的抗氧化作用

機體內(nèi)氧化反應是AS的危險因素，氧化產(chǎn)生的自由基不僅能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細胞造成損傷，還能氧化修飾LDL-C進一步促進AS的發(fā)展。大多數(shù)木酚素在結構上含有酚羥基，因此具有較強的抗氧化活性[19]。Newairya等[20]采用醋酸鉛誘導的大鼠氧化損傷模型研究表明，30 mg/100 g的木酚素能夠顯著增加醋酸鉛誘導的硫代巴比妥酸反應物和谷胱甘肽水平降低以及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶的活性下降，并顯著減少由此造成的主動脈損傷。Puukila[21]通過H9c2心肌細胞建立心臟鐵負荷過多模型，研究表明以500 μmol/L SDG培養(yǎng)H9c2心肌細胞抗氧化酶類谷胱甘肽還原酶、過氧化物酶以及超氧化物歧化酶的基因表達水平顯著降低，且超氧化物歧化酶濃度顯著增加，表明SDG能有效抑制鐵負荷過多所造成的氧化損傷。此外，Puukila等[22]又以同樣的方法進一步研究表明以500 μmol/L SDG培養(yǎng)H9c2心肌細胞能夠顯著降低Fe3+誘導的活性氧的產(chǎn)生。Prasad[12]以新西蘭兔建立AS模型，結果表明與模型組相比，木酚素能夠降低約42%的主動脈MDA水平，在主動脈化學發(fā)光(Aortic chemiluminescence，Aortic-CL)實驗中，與正常對照組相比，模型組Aortic-CL值降低42%，而木酚素治療組Aortic-CL值比模型組高43%，表明能夠使主動脈抗氧化水平趨于正?；rasad[23]以1型糖尿病大鼠為研究對象，結果表明22 mg/kg的SDG能夠顯著降低血漿MDA水平。Haliga等[24]以鏈脲霉素誘導的倉鼠糖尿病模型為研究對象，結果表明添加15 g/100 g亞麻籽到食物中，能夠顯著減少血脂過氧化指標硫代巴比妥酸反應物的濃度以及主動脈內(nèi)膜增厚和脂質(zhì)沉積。

3 亞麻木酚素的抗炎作用

研究表明炎癥反應是AS發(fā)病的重要機制，因此許多AS研究中以炎癥反應的標志物作為研究內(nèi)容。Dupasquier等[11]以LDLr-/-小鼠為研究對象，結果表明食物中添加5%亞麻籽能夠顯著抑制巨噬細胞標志物mac3以及炎癥因子IL-6和VCAM-1的表達。Zanwar等[3]通過異丙腎上腺素(Isoprenalin，ISO)誘導大鼠心肌壞死模型研究表明，木酚素能夠使ISO引起30%～60%的心肌炎癥反應面積降低至0%～30%。Pan等[25]以2型糖尿病患者為研究對象，結果表明與對照組相比每天攝入360 mg木酚素能夠顯著降低C反應蛋白水平，雖然治療組與對照組CRP水平的升高有差異，但這種差異主要是因為對照組CRP水平升高，而不是由木酚素直接引起，所以不能明確地說木酚素能夠降低CRP水平，只能說明木酚素可能抑制2型糖尿病患者的CRP水平的升高。Pellegrini等[26]研究表明每天攝入335.3 μg的開環(huán)異落葉松樹脂酚(Secoisolariciresinol, SECO)能夠顯著降低血漿可溶性細胞間黏附分子水平。

4 亞麻木酚素的降血壓作用

Prasad[27]分別以10、15 mg/kg和20 mg/kg的SDG經(jīng)靜脈注射給予大鼠，結果表明在15 min 時平均降壓率分別為40%、41%和 47%，4 h以后其平均降壓率分別為33%、22%和29%，當對大鼠進行鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑預處理時，SDG的降壓作用受到抑制，表明SDG是通過調(diào)節(jié)鳥苷酸環(huán)化酶起到降壓作用的。血管緊張素Ⅱ是一種強效血管收縮劑，是由血管緊張素Ⅰ經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化而來。Prasad[28]一次性給予大鼠10 mg/kg的SDG，并定時監(jiān)測血壓變化，結果在15 min和60 min時SDG的平均降壓率分別為43%和20.3%，而對于血管緊張素Ⅰ引起的血壓升高，在15 min和60 min時SDG的平均降壓率分別為51%和30%，表明SDG是一種有效的長效降壓劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。Rodriguez-Leyva等[29]以高血壓患者為研究對象，結果表明膳食中添加30 g亞麻籽粉， 6個月后，收縮壓和舒張壓分別顯著降低15 mmHg和7 mmHg，當實驗延長至1年后木酚素干預組患者收縮壓略有上升，而舒張壓保持不變，此外木酚素水平與舒張壓降低呈相關性。

5 亞麻木酚素對血糖的控制作用

糖尿病是由胰腺β細胞分泌胰島素受損引起的代謝紊亂，Moree等[30]在單一劑量為期2 d的研究中表明SDG能夠顯著降低鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠的血糖并呈劑量依賴性，20 mg/kg的降糖率高達64.62%，而在復合劑量為期14 d的研究中表明低劑量的(5、10 mg/kg)SDG能夠有效降低血糖水平，提高胰島素和C肽水平，促進β細胞再生。Wang 等[31]研究表明SDG能夠顯著降低高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠胰島素，提高糖耐量和胰島素耐受以及穩(wěn)態(tài)胰島素評估模型胰島素抵抗指數(shù)，促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的表達。Sherif[32]研究表明10 mg/kg的SDG能夠顯著降低鏈脲霉素誘導的糖尿病腎病大鼠的血糖和果糖胺水平，提高胰島素水平。Pan等[33]研究表明每天攝入360 mg/kg的木酚素能夠降低糖化血紅蛋白水平，促進2型糖尿病患者的血糖控制。α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶是碳水化合物消化和吸收的關鍵酶，抑制這兩種酶的活性能有效地抑制淀粉的消化和吸收，因而能夠顯著降低餐后血糖水平，有利于胰島素抵抗和血糖指數(shù)控制，Hano等[34]研究表明木酚素能夠同時抑制以上兩種酶的活性并呈劑量依賴性。Biasiotto等[35]研究表明膳食中添加20%亞麻籽粉能夠顯著降低小鼠胰島素的分泌，提高胰島素的敏感性并調(diào)節(jié)炎癥反應、糖脂代謝相關基因以及核受體的表達。 此外，有研究表明每天攝入一定量的亞麻籽能夠顯著降低穩(wěn)態(tài)胰島素評估模型胰島素抵抗指數(shù)和胰島素抵抗，促進胰島素敏感性[36-38]。

6 亞麻木酚素對血管內(nèi)皮功能的促進作用

血管內(nèi)皮細胞能夠保持血管舒張和收縮的平衡，抑制平滑肌細胞增殖和遷移以及血栓形成，因此血管內(nèi)皮細胞功能紊亂被認為是AS發(fā)生的標志[39]。Daleprane等[40]以健康大鼠為研究對象，實驗結束后分離大鼠腸系膜主動脈床，并依次用去腎上腺素(Norepinephrine，NE)、乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)和硝酸甘油(Nitroglycerin，NG)進行灌注，結果表明，與對照組相比膳食中添加25%的亞麻籽對NE誘導的血管收縮效應沒有顯著影響，但是能夠顯著增加ACh誘導的血管舒張反應，表明亞麻籽能夠促進血管對ACh的反應能力，這種作用可能與亞麻籽中的木酚素對NO的降解起保護作用有關。Haliga等[41]以卵巢切除大鼠為研究對象，結果表明以15 g/100 g的劑量添加亞麻籽到食物中，能夠顯著降低血管內(nèi)皮細胞功能標志物血管細胞黏附分子和血管血友病因子水平，表明富含亞麻籽的膳食能夠通過降低內(nèi)皮功能紊亂標志物起抗AS的作用。這種作用可能與亞麻籽中木酚素的雌激素效應有關。

7 其 他

肥胖也是AS的一大危險因素。有研究表明膳食中添加0.5%的SDG能夠顯著降低內(nèi)臟的肝臟脂肪堆積，抑制脂質(zhì)合成基因調(diào)節(jié)因子固醇反應原件結合蛋白1c mRNA的表達水平，增加白色脂肪組織中脂聯(lián)素mRNA表達水平以及骨骼肌中肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶mRNA表達水平[42]。在AS形成過程中，平滑肌細胞增殖是AS發(fā)展的推動因素。Dupasquier等[11]研究表明膳食中添加亞麻籽能夠顯著降低LDLr-/-小鼠增殖細胞核抗原的表達水平，以及主動脈斑塊形成面積。

8 展 望

亞麻木酚素具有抗氧化、抗炎、降血壓、降血糖以及促進血管內(nèi)皮功能等作用，作為天然成分，副作用小，因此可以開發(fā)相關功能性食品和保健品。目前，關于木酚素降低血脂的確切機制尚不完全明確，但關于亞麻木酚素降低血脂的機制有以下3種觀點：可能是通過膽固醇代謝相關酶7α羥化酶和?；o酶A膽固醇轉(zhuǎn)移酶進行調(diào)節(jié)的；亞麻木酚素是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)器，已有研究表明一些人工合成的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)器能夠顯著降低血漿LDL-C水平并增加LDL-C受體的表達；亞麻木酚素能夠增加膽汁酸的分泌。因此，關于亞麻木酚素降低血脂的機制可根據(jù)以上觀點進一步研究。此外，有研究表明亞麻籽能夠逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的AS斑塊，可能是亞麻木酚素與亞麻籽中其他活性成分協(xié)同作用的結果，可以展開深入研究。

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Advance in improvement of flaxseed lignan on atherosclerosis

TIAN Guangjing, MA Congcong, XU Jiqu

(Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Oil Crops Research Institute, Chinese Academy of Agricultural Sciences，Wuhan 430062，China)

Lignan is a kind of phytoestrogen,and it is found in most of plants with flaxseed as the richest source. Studies showed that flaxseed lignan has various physiological functions such as blood lipids lowering, cardiovascular problems prevention, antioxidation, anticancer, anti-inflammatory and antiatherosclerosis. Even though there are a few articles about the effects of flaxseed lignans on antiatherosclerosis, the mechanisms of the effects remains to be further studied. Atherosclerosis is multiple, chronic and inflammatory disease, which occurs at the artery. Even though the exact mechanisms of its pathogenesis is still unknown,many studies reveal that hyperlipidemia, hypertension, hyperglycemia, oxidative stress and inflammatory reaction are risk factors of atherosclerosis. The improvement of flaxseed lignan on atherosclerosis was reviewed to provide guidance for the development of flaxseed lignan functional food.

flaxseed lignan；oxidative stress；inflammatory factor；LDL-C；insulin resistance

2016-03-28;

2016-09-09

國家自然科學基金(NSFC-31171681)；現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術體系胡麻體系(CARS-17)

田光晶(1989)，女，碩士研究生，主要從事脂質(zhì)營養(yǎng)相關研究工作(E-mail)773221786@qq.com。

許繼取，副研究員(E-mail)xujiqu@caas.cn。

TS202.3;R972

A

1003-7969(2017)01-0035-05