CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的影響因素及對(duì)氯胺酮代謝的影響

黃紅，廖林川

（1.達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川達(dá)州635001；2.成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司，四川達(dá)州 635000；3.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，成都 610041）

CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的影響因素及對(duì)氯胺酮代謝的影響

黃紅1，2＊，廖林川3#

（1.達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川達(dá)州635001；2.成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司，四川達(dá)州 635000；3.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，成都 610041）

目的：為進(jìn)一步研究氯胺酮在成癮動(dòng)物體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律及細(xì)胞色素P450活性的調(diào)控和相關(guān)性研究提供參考。方法：以“細(xì)胞色素P450”“性別”“氯胺酮”“CYP2B”“ CYP3A”“Sex”“Ketamine”等為

，組合查詢1980－2016年在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的誘導(dǎo)、抑制和性別等影響因素及對(duì)氯胺酮代謝的影響進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)256篇，其中有效文獻(xiàn)62篇。CYP2B和CYP3A是重要的細(xì)胞色素P450，二者參與代謝了臨床大多數(shù)藥物，包括氯胺酮。誘導(dǎo)、抑制和性別差異等因素主要是通過改變細(xì)胞色素P450的基因表達(dá)和蛋白表達(dá)來影響藥物在動(dòng)物體內(nèi)代謝的。氯胺酮是一種被廣泛濫用的藥物，具有成癮性和個(gè)體的耐受差異性。通過研究細(xì)胞色素P450的基因表達(dá)和蛋白表達(dá)有利于指導(dǎo)研究氯胺酮在成癮動(dòng)物體內(nèi)的特殊代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律，以及為闡釋成癮動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞色素P450活性的調(diào)控機(jī)制和相關(guān)性研究提供理論支持。

細(xì)胞色素P450；CYP2B；CYP3A；氯胺酮

細(xì)胞色素P450參與了多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的代謝、轉(zhuǎn)化，包括藥物的代謝和清除[1-2]。在人類細(xì)胞色素P450中，負(fù)責(zé)代謝大多數(shù)藥物的同工酶主要是CYP1、CYP2、CYP3[3]，其 中 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5是人體最重要的藥物代謝酶，也有小部分藥物由CYP2A6、CYP2C8、CYP2E1代謝[4-8]。由于機(jī)體自身的防御機(jī)制，細(xì)胞色素P450被許多外來物質(zhì)誘導(dǎo)表達(dá)，目的是加快這些外來物質(zhì)的清除和進(jìn)行解毒作用，但有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生毒性更強(qiáng)的代謝物和致癌物[9]。大多數(shù)細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用通常是通過受體介導(dǎo)完成[10]。參與這些誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)機(jī)制的核受體及其調(diào)控機(jī)制已被逐漸認(rèn)識(shí)。Pascussi JM等[11]綜述了關(guān)于這些受體的研究報(bào)道，這些受體包括組成型雄甾烷受體（CAR）、視黃醛X受體（RXR）、孕烷X受體（PXR）、維生素D受體（VDR）和糖皮質(zhì)激素受體（GR）等。這些受體都是通過調(diào)控cis控制元件來調(diào)控一系列基因表達(dá)，從而影響機(jī)體對(duì)外來物質(zhì)反應(yīng)的。

氯胺酮俗稱“K粉”，是苯環(huán)己哌啶的衍生物，屬N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗藥，是一種新的非巴比妥類麻醉藥。氯胺酮由于具有致幻性和成癮性被廣泛濫用，因?yàn)E用而引發(fā)的社會(huì)問題日趨嚴(yán)重[12-13]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，年輕女性較男性更易發(fā)生藥物濫用[14-16]。氯胺酮作為CYP2B和CYP3A的代謝底物，影響CYP2B和CYP3A酶功能的誘導(dǎo)、抑制和性別差異等因素通常也會(huì)影響到氯胺酮的代謝。而對(duì)細(xì)胞色素P450酶功能的研究，有助于指導(dǎo)研究氯胺酮在成癮動(dòng)物體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律、細(xì)胞色素P450活性的調(diào)控和氯胺酮成癮的相關(guān)性研究。

筆者以“細(xì)胞色素 P450”“性別”“氯胺酮”“CYP2B”“CYP3A”“Sex”“Ketamine”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1980－2016年在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)256篇，其中有效文獻(xiàn)62篇?，F(xiàn)對(duì)CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的誘導(dǎo)、抑制和性別等影響因素及對(duì)氯胺酮代謝的影響進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究氯胺酮在成癮動(dòng)物體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律及細(xì)胞色素P450活性的調(diào)控和相關(guān)性研究提供參考。

1 CYP2B

1.1 概述

CYP2B亞型參與包括化療藥、殺蟲劑和誘變劑等許多藥物的生物轉(zhuǎn)化[17-19]。Swales K等[20]的研究顯示，大鼠肝CYP2B基因轉(zhuǎn)錄活性誘導(dǎo)是通過一種具有鋅指結(jié)構(gòu)的受體CAR介導(dǎo)的，CAR受體又常被苯巴比妥和克霉唑等藥物、毒物和類固醇激活[21]。在人體內(nèi)，CYP2B6廣泛存在于多個(gè)組織器官中，參與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的合成和代謝[22]，參與了臨床約25%的藥物代謝[8-9，23]。CYP2B6基因定位在19q12-13.2，全長28 kb，由8個(gè)內(nèi)含子將9個(gè)外顯子分隔開來，編碼的蛋白質(zhì)由491個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子量為58 268，與大鼠的CYP2B1基因有76%的相似。CYP2B6長期以來被認(rèn)為在肝代謝藥物過程中只起很小一部分作用，而很少被注意。近年來，由于發(fā)現(xiàn)CYP2B6在不同種族之間有不同的表達(dá)差異，開始引起了人們對(duì)其的研究興趣[24]。

1.2 誘導(dǎo)因素

CYP2B家族可被苯巴比妥誘導(dǎo)。Pustylnyak VO等[25]的研究表明，類苯巴比妥物質(zhì)的誘導(dǎo)作用通過CAR介導(dǎo)。Numazawa S等[26]研究發(fā)現(xiàn)，肝腫瘤影響CAR的核易位，進(jìn)一步減弱苯巴比妥對(duì)肝CYP2B的誘導(dǎo)作用。苯巴比妥或與苯巴比妥類似的誘導(dǎo)劑使CAR快速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，激活其目標(biāo)基因的表達(dá)。苯巴比妥通過激活CAR誘導(dǎo)CYP2B，但其并不誘導(dǎo)CAR受體基因；而三苯基二胺（TPD）則能同時(shí)誘導(dǎo)大鼠CYP2B基因和CAR基因表達(dá)。Mishin VM、Pustylnyak VO等[27-28]研究發(fā)現(xiàn)，TPD對(duì)大鼠CYP2B有很高的誘導(dǎo)作用，而對(duì)小鼠并無誘導(dǎo)作用，這種種屬間的差異是因?yàn)槠銫YP2B基因轉(zhuǎn)錄激活途徑不同。磷酸酶抑制劑岡田酸（OA）可抑制苯巴比妥和TPD對(duì)CYP2B的誘導(dǎo)作用。Pustylnyak VO等[29]研究還發(fā)現(xiàn)，OA分別抑制苯巴比妥和TPD對(duì)CYP2B誘導(dǎo)活性的33%和44%，說明苯巴比妥誘導(dǎo)的CAR的核易位過程是一個(gè)敏感的磷酸化過程。Roberge C等[30]研究發(fā)現(xiàn)，以苯巴比妥為配體的γ-氨基丁酸也參與苯巴比妥對(duì)CYP2B基因的誘導(dǎo)調(diào)控。苯巴比妥對(duì)CYP2B的誘導(dǎo)作用，可加速體內(nèi)物質(zhì)的清除和增強(qiáng)解毒作用。Laaksonen M等[31]研究發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥對(duì)CYP2B誘導(dǎo)能增強(qiáng)對(duì)異丙氟磷的解毒作用。Schoedel KA等[32]研究發(fā)現(xiàn)，乙醇也可誘導(dǎo)肝CYP2B1/2增強(qiáng)對(duì)尼古丁的體內(nèi)代謝。給予大鼠乙醇1周可明顯誘導(dǎo)肝CYP2B1/2酶表達(dá)，同時(shí)CYP2B1/2 mRNA的表達(dá)也明顯增加，且與給予劑量有明顯的依從關(guān)系。此外，異源物質(zhì)對(duì)CYP2B的誘導(dǎo)作用和動(dòng)物的種屬也有一定的相關(guān)性。Pustylnyak VO等[28]研究發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥可誘導(dǎo)大鼠和小鼠CYP2B mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)以及酶活性，而1，4-雙[2-（3，5-二氯吡啶氧）]苯僅能誘導(dǎo)小鼠的CYP2B mRNA表達(dá)、蛋白表達(dá)以及酶活性，TPD僅能誘導(dǎo)大鼠的CYP2B mRNA表達(dá)、蛋白表達(dá)以及酶活性。

1.3 抑制因素

藥物對(duì)CYP2B的抑制作用是多方面的，除表現(xiàn)為抑制基因和蛋白的表達(dá)外，還抑制其酶活性。Jacobs JM等[33]在研究亞砷酸鹽對(duì)大鼠肝毒性作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在2.5～10 μmol/L濃度時(shí)亞砷酸鹽并沒有毒性，但會(huì)降低CYP2B的表達(dá)；在25 μmol/L濃度時(shí)亞砷酸鹽開始產(chǎn)生毒性；2.5 μmol/L濃度的亞砷酸鹽則可降低苯巴比妥誘導(dǎo)CYP2B酶活性和蛋白表達(dá)量約50%，對(duì)CYP2B1 mRNA的誘導(dǎo)抑制率為25%；在5 μmol/L濃度時(shí)，亞砷酸鹽可降低苯巴比妥誘導(dǎo)CYP2B酶活性和蛋白表達(dá)量約80%，對(duì)CYP2B1 mRNA的誘導(dǎo)抑制率為50%。

1.4 性別的影響

藥物的代謝可能會(huì)受性別的影響[34-36]，表現(xiàn)為同種藥物在不同性別動(dòng)物體內(nèi)對(duì)CYP2B的誘導(dǎo)作用不同，引起CYP2B的表達(dá)水平不同，從而呈現(xiàn)不同的代謝規(guī)律。Konno Y等[36]研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠50、100、200、400 μmol/kg劑量的尼卡地平時(shí)，100 μmol/kg及以上劑量組雄性大鼠CYP2B1和CYP2B2的蛋白水平均升高，而雌性大鼠該水平則沒有上升。肝微粒體中CYP2B酶活性顯示，給予200 μmol/kg劑量的利福平處理大鼠后，CYP2B酶活性呈時(shí)間依賴關(guān)系，在24 h時(shí)明顯升高，雄鼠與對(duì)照組相比升高10倍，雌鼠與對(duì)照組相比升高30倍；而給予200 μmol/kg劑量的尼卡地平處理大鼠后，36 h后雄性大鼠CYP2B酶活性升高大約2倍，雌性大鼠則沒有變化。雄性大鼠細(xì)胞色素P450相關(guān)藥物代謝酶活性通常要比雌性大鼠高3～5倍[30]。Sharma MC等[37]報(bào)道，苯巴比妥可誘導(dǎo)雄性小鼠2個(gè)CYP2B亞型酶表達(dá)增加3～4倍，對(duì)雌性小鼠卻是抑制其表達(dá)的75%。Yamada H等[38]也報(bào)道，小鼠CYP2B9的表達(dá)與雌激素密切相關(guān)。Jarukamjorn K等[39]研究發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠腎CYP2B mRNA表達(dá)水平高于雄性小鼠，而肝組織中雌性小鼠CYP2B9的表達(dá)水平高于CYP2B10的表達(dá)水平，CYP2B10更多地表達(dá)在雄性小鼠肝組織；地塞米松誘導(dǎo)雄性小鼠腎CYP2B10 mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)水平顯著高于對(duì)雌性小鼠的誘導(dǎo)。White IN等[40]的研究表明，他莫昔芬僅誘導(dǎo)雌性大鼠的CYP2B表達(dá)。

2 CYP3A

2.1 概述

CYP3A參與代謝了臨床約50%的藥物[7，23]，包括許多化療藥、類固醇激素等。CYP3A基因位于人類第7號(hào)染色體q21.3-22.1上，在人體內(nèi)主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43等亞型；在人體肝組織中主要表達(dá)形式是CYP3A4，而在肝外組織中的主要表達(dá)形式是CYP3A5，在大鼠體內(nèi)CYP3A1/2為主要表達(dá)形式，而在小鼠體內(nèi)主要的表達(dá)形式為CYP3A11。CYP3A能代謝大量的底物，同時(shí)這些代謝底物有可能是CYP3A的誘導(dǎo)劑或者抑制劑[41]。

2.2 誘導(dǎo)因素

臨床上的許多藥物是CYP3A的誘導(dǎo)劑，其中比較確定的誘導(dǎo)劑主要有利福平、卡馬西平、苯妥英、利血平、苯巴比妥，以及大環(huán)內(nèi)酯類、糖皮質(zhì)激素類等藥物和抗心律失常藥。有研究表明，CYP3A的誘導(dǎo)是通過PXR介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的[42-44]，其機(jī)制是通過PXR調(diào)節(jié)CYP3A的轉(zhuǎn)錄活化，影響對(duì)潛在有毒化學(xué)物質(zhì)（內(nèi)源和外源）的代謝。因此，PXR作為CYP3A4轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵因子會(huì)影響藥物的代謝過程。有研究證實(shí)，地塞米松明顯誘導(dǎo)PXR野生型小鼠CYP3A11基因表達(dá)，而對(duì)PXR基因缺陷型小鼠CYP3A11基因表達(dá)無明顯誘導(dǎo)作用[45-47]。而PXR的調(diào)控機(jī)制又與視黃醛X受體密切相關(guān)，兩者通過形成二聚體的方式促進(jìn)靶基因CYP3A的轉(zhuǎn)錄和酶蛋白的表達(dá)[48]。利福平和地塞米松能誘導(dǎo)人肝CYP3A4，而16α-氰基孕烯醇酮卻沒有誘導(dǎo)作用；相反16α-氰基孕烯醇酮和地塞米松能誘導(dǎo)大鼠肝CYP3A4，利福平卻沒有誘導(dǎo)作用[6]。這表明化學(xué)物質(zhì)對(duì)CYP3A4的誘導(dǎo)作用會(huì)因種屬的不同表現(xiàn)不同。

2.3 抑制因素

CYP3A常見的抑制劑包括環(huán)孢素、氟康唑、酮康唑、紅霉素、伊曲康唑、甲氰咪呱、他莫昔芬、維拉帕米和胺碘酮等。抑制劑的抑制作用一般表現(xiàn)為抑制目的基因表達(dá)，部分抑制劑還可抑制相應(yīng)的核受體基因表達(dá)。脂多糖對(duì)CYP3A的抑制就表現(xiàn)為既抑制小鼠PXR mRNA表達(dá)，并表現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系，同時(shí)也抑制小鼠CYP3A11 mRNA的表達(dá)[49]。在炎癥反應(yīng)中，C反應(yīng)蛋白對(duì)肝CYP3A基因的抑制，則是通過抑制核受體PXR基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[50]。在抑制作用過程中，藥物對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制，會(huì)降低藥物的清除率，增加有害物質(zhì)的毒性作用。但對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制作用并不全是負(fù)性效果，如槲皮素可抑制CYP3A酶活性，達(dá)到提高吡格列酮治療糖尿病效果的目的[51]。因此，在臨床用藥中可以利用CYP3A抑制劑來提高藥物有效成分的生物利用度。

2.4 性別的影響

Kedderis GL、Kato R等[52-53]研究顯示，機(jī)體對(duì)外來物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)和毒性反應(yīng)，在不同性別間有明顯的不同，這種不同又與部分肝細(xì)胞色素P450在不同性別動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)的量直接相關(guān)。這種相關(guān)性在大鼠的肝藥酶上比其他動(dòng)物更為明顯。Ribeiro V等[54]研究發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠閹割90 d，會(huì)導(dǎo)致肝CYP3A2 mRNA的表達(dá)急劇下降80%；在給予雄性激素后，CYP3A2 mRNA的表達(dá)很快恢復(fù)到正常生理水平，表明大鼠肝CYP3A2的表達(dá)與雄性激素有直接的相關(guān)性。Liu L等[55]在研究雷公藤對(duì)大鼠體內(nèi)的毒性作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在大鼠肝微粒體的孵育反應(yīng)中，大鼠對(duì)雷公藤的代謝作用有明顯性別間差異，這種差異可被抗大鼠CYP3A2抗體抑制。

3 氯胺酮的代謝

氯胺酮在體內(nèi)被N-去甲基化代謝為去甲氯胺酮，去甲氯胺酮進(jìn)一步被羥化代謝為羥化去甲氯胺酮。究竟有哪些細(xì)胞色素P450參與了氯胺酮的體內(nèi)代謝，以及在代謝過程中起到的作用如何，目前的研究報(bào)道結(jié)論并不一致。Yanagihara Y等[56]報(bào)道，與其他細(xì)胞色素P450比較，CYP2B6催化氯胺酮N-去甲基化的Km最小，而且CYP2B6酶活性特異性抑制劑奧芬那君能同時(shí)抑制2種對(duì)映體N-去甲基化作用的60%～70%，提示CYP2B6主要催化氯胺酮的N-去甲基化。Hijazi Y等[57]研究指出，代謝高濃度的氯胺酮時(shí)，CYP3A4起主要作用；而代謝低濃度氯胺酮時(shí)，又是CYP2B6占主要地位。

趙蕓慧等[58]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4的活性探針硝苯地平能加快氯胺酮的代謝速率，而CYP3A4酶活性特異性抑制劑孕二烯酮能明顯抑制氯胺酮的代謝速率。同樣，CYP2B6的活性探針丁氨苯丙酮能加快氯胺酮的代謝速率，而CYP2B6酶活性特異性抑制劑奧芬那君也可抑制氯胺酮的代謝速率[59]，且氯胺酮代謝速率與性別有相關(guān)性。代晶等[60-61]研究發(fā)現(xiàn)，在雄性大鼠的肝微粒體中氯胺酮消除速率均明顯高于雌性大鼠，氯胺酮多次給藥后也能顯著誘導(dǎo)CYP2B酶活性。

此外，藥物間的相互作用也會(huì)影響氯胺酮的體內(nèi)代謝。Hagelberg NM等[62]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A的抑制劑克拉霉素可明顯改變氯胺酮的體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)。

4 結(jié)語

對(duì)細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)和抑制將影響藥物在體內(nèi)的代謝以及其毒性反應(yīng)。CYP2B和CYP3A是肝藥酶中重要的兩大酶系，二者參與了代謝臨床大多數(shù)藥物，包括氯胺酮。除了誘導(dǎo)和抑制的影響因素外，性別也會(huì)影響CYP2B和CYP3A的功能和表達(dá)，而這些影響主要是通過基因表達(dá)和蛋白表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。因此，研究細(xì)胞色素P450的基因表達(dá)和蛋白表達(dá)能更好地闡釋藥物在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律。

氯胺酮是一種被廣泛濫用的藥物，其作為底物對(duì)相應(yīng)的細(xì)胞色素P450也有誘導(dǎo)作用，而這些誘導(dǎo)作用與性別也有一定的關(guān)系。藥物與藥物間的相互作用也會(huì)影響氯胺酮的體內(nèi)代謝，同時(shí)氯胺酮還具有成癮性和個(gè)體的耐受差異性，而在這方面的相關(guān)性研究較少。通過研究成癮動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞色素P450的基因表達(dá)和蛋白表達(dá)，有助于闡釋氯胺酮在成癮動(dòng)物體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律，了解成癮動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞色素P450活性的調(diào)控機(jī)制，包括與氯胺酮成癮的相關(guān)性研究。

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（編輯：余慶華）

R965；R966；R968

A

1001-0408（2017）25-3589-05

2016-11-03

2017-01-21）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.35

＊工程師，講師，博士。研究方向：藥（毒）物分析。電話：0818-2371672。E-mail：hongmark@126.com

#通信作者：教授，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：藥（毒）物分析。電話：028-85501636。E-mail：linchuanliao@163.com