新型多靶點(diǎn)抗精神病藥依匹哌唑的研究進(jìn)展

房舒舒，曹國(guó)穎（.北京醫(yī)院/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京00730；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京009）

新型多靶點(diǎn)抗精神病藥依匹哌唑的研究進(jìn)展

房舒舒1，2＊，曹國(guó)穎1（1.北京醫(yī)院/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京100730；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京100191）

目的：了解新型多靶點(diǎn)抗精神病藥依匹哌唑的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就依匹哌唑的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究和不良反應(yīng)進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：新型抗精神病藥依匹哌唑是5-羥色胺和多巴胺活性調(diào)節(jié)劑，對(duì)精神分裂癥療效顯著，并可用于輔助治療重度抑郁癥；常見的不良反應(yīng)為靜坐不能和體質(zhì)量增加等，患者耐受性較好，與其他非典型抗精神病藥相比，不良反應(yīng)輕微，但仍應(yīng)警惕其罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。依匹哌唑?yàn)榫穹至寻Y和重度抑郁癥的治療提供了新的選擇，但其臨床應(yīng)用研究較少，臨床療效和安全性仍有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

依匹哌唑；5-羥色胺；多巴胺；作用機(jī)制；藥動(dòng)學(xué)；臨床研究；藥品不良反應(yīng)

精神分裂癥是一組病因未明的重度精神疾病，呈現(xiàn)典型的陽性癥狀和陰性癥狀。陽性癥狀如幻覺、妄想和思維障礙等，陰性癥狀如不善社交、精神不振和缺乏動(dòng)力等，這些都嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)，需要進(jìn)行合理的藥物治療以改善癥狀[1]。精神分裂的主要治療靶點(diǎn)是多巴胺D2受體、5-羥色胺（5-HT）1A受體和α1腎上腺素受體[2]。第一代和第二代抗精神病藥均是有效的多巴胺D2受體拮抗劑。依匹哌唑是一種新型的5-HT活性調(diào)節(jié)劑，與第二代抗精神病藥阿立哌唑具有相似的分子結(jié)構(gòu)，是多巴胺活性調(diào)節(jié)劑，對(duì)5-HT1A受體、多巴胺D2受休和D3受體具有激動(dòng)作用，對(duì)5-HT2A受體、腎上腺素α1B受體和α2C受體具有拮抗作用[3]。2015年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)依匹哌唑用于治療精神分裂癥，并作為抗抑郁的輔助用藥[4]。筆者查閱近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就依匹哌唑的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究和不良反應(yīng)進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制

依匹哌唑是一種非典型的抗精神病藥，其治療精神分裂癥的主要策略是基于功能性多巴胺受體拮抗作用。依匹哌唑是5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，是5-HT2A受體的拮抗劑，對(duì)腎上腺素能α1B和α2C受體顯示出有效的拮抗活性。此外，依匹哌唑?qū)Χ喟桶稤3受體、5-HT2B受體、5-HT7受體、去甲腎上腺素能α1A和α1D受體顯示中度的親和力，對(duì)組胺H1受體和毒蕈堿M1受體也有低親和力[5]。由于患者耐受性問題，單純的多巴胺D2受體拮抗劑治療方案并非是調(diào)節(jié)多巴胺能活性的最佳策略。目前，多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑成為精神分裂癥治療中穩(wěn)定調(diào)節(jié)多巴胺能活性且耐受性良好的治療藥物[6]。阿立哌唑是具有適度的多巴胺D2受體部分激動(dòng)活性且已上市的藥物[7]。依匹哌唑?qū)Χ喟桶稤2受體的親和力約是阿立哌唑的4倍，對(duì)5-HT2A受體和5-HT1A受體的親和力約是阿立哌唑的10倍。從細(xì)胞水平來看，軸突生長(zhǎng)和神經(jīng)保護(hù)可以顯示神經(jīng)元的可塑性，而依匹哌唑可強(qiáng)效促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，是其發(fā)揮對(duì)精神分裂癥治療作用的基礎(chǔ)[7]。

2 藥動(dòng)學(xué)

依匹哌唑半衰期較長(zhǎng)，超過72 h，偶爾一次漏服并不會(huì)影響患者的整體療效。大多數(shù)原型藥物及其活性代謝產(chǎn)物經(jīng)胃腸吸收，患者的年齡、性別和肝腎功能對(duì)藥物的吸收、代謝和排泄影響并不明顯[8]。單劑量（0.5～4 mg）口服依匹哌唑后，4 h內(nèi)即可達(dá)血藥峰濃度；每日口服1次，10～12 d后即可達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，絕對(duì)口服生物利用度為95%[8]。高脂飲食對(duì)依匹哌唑的暴露量沒有顯著影響，靜脈給藥分布容積高，可達(dá)1.56 L/kg，表明依匹哌唑有血管外分布；其血漿蛋白結(jié)合率較高，達(dá)99%以上[9]?？诜蝿┝糠派錁?biāo)記的依匹哌唑后，約46%的放射性核素在糞便中被檢測(cè)到，約25%的放射性核素在尿液中被檢測(cè)到；尿液中的原型藥物少于1%，糞便中原型藥物少于14%[10]。對(duì)于肝腎功能不全患者，華法林、地西泮或洋地黃毒苷并不影響依匹哌唑與蛋白質(zhì)的結(jié)合[11]。

體外和體內(nèi)研究均表明，依匹哌唑主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）3A4和CYP2D6酶代謝[12]。單劑量和多劑量給藥后，依匹哌唑的主要代謝產(chǎn)物DM-3411在血漿中的暴露量為23%～48%，但DM-3411并沒有治療精神分裂癥和抑郁癥的作用[13]。單劑量給藥后，依匹哌唑和DM-3411的末端消除半衰期分別為91 h和86 h[11]。與肝腎功能正常的患者相比，依匹哌唑在中、重度腎功能損傷患者（肌酐清除速率＜60 mg/min）或中、重度肝損傷患者（肝功能Child-Pugh評(píng)分≥7分）體內(nèi)的藥物暴露量均有所增加[11]。在抑郁癥患者的臨床試驗(yàn)中，連續(xù)14 d給予依匹哌唑（≤3 mg/d）后，老年患者（年齡70～85歲）與青年患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)基本相似，但臨床對(duì)待老年患者的給藥劑量仍應(yīng)謹(jǐn)慎[14]。

3 臨床研究

3.1 治療精神分裂癥

依匹哌唑在臨床主要用于精神分裂癥的治療，也作為抑郁癥的輔助治療藥物。Maeda K等[15]的研究納入459例急性精神分裂癥患者，進(jìn)行了為期6周的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，旨在探索依匹哌唑治療精神分裂癥的劑量-效應(yīng)關(guān)系，給予依匹哌唑的劑量分為0.25、1、2.5、5 mg/d，阿立哌唑?yàn)?5 mg/d。結(jié)果顯示，患者經(jīng)依匹哌唑（1、2.5、5 mg/d）和阿立哌唑（15 mg/d）治療后，陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分均較治療前明顯改善，表明依匹哌唑?qū)穹至寻Y具有治療作用。Kane JM等[16]的研究顯示，給予依匹哌唑（4 mg/d）治療6周后，精神分裂癥患者的PANSS評(píng)分和臨床總體印象-疾病嚴(yán)重程度量表（CGI-S）評(píng)分較安慰劑組有明顯改善（P＝0.002 2，P＝0.001 5），表明依匹哌唑可以顯著改善精神分裂癥患者的臨床癥狀。Yee A[17]的研究表明，連續(xù)6周給予急性精神分裂癥患者依匹哌唑（1、2、4 mg/d），其PANSS評(píng)分的改善均較安慰劑組更明顯（P＝0.044，P＜0.001，P＜0.001），提示給予急性精神分裂癥患者依匹哌唑1、2、4 mg/d的劑量均可達(dá)到治療效果，其最佳治療劑量介于2～4 mg/d。

3.2 輔助治療重度抑郁癥

Howland RH[18]的研究納入對(duì)抗抑郁藥反應(yīng)不佳的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)依匹哌唑輔助治療重度抑郁癥的安全性和有效性?；颊呦冗M(jìn)行一項(xiàng)為期8周的開放式抗抑郁藥前瞻性研究，由醫(yī)師評(píng)判并選出對(duì)1～3種抗抑郁藥反應(yīng)不佳的患者作為該試驗(yàn)的研究對(duì)象，分別給予6周的常規(guī)抗抑郁藥聯(lián)合依匹哌唑（2 mg/d）或安慰劑，主要療效觀察指標(biāo)為蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（MADRS）評(píng)分，次要療效觀察指標(biāo)為希恩殘疾量表（SDS）評(píng)分。結(jié)果顯示，依匹哌唑組患者的MADRS和SDS評(píng)分均明顯優(yōu)于安慰劑組（P＝0.002，P＝0.035）。可見，依匹哌唑輔助治療對(duì)抗抑郁藥反應(yīng)不佳的重度抑郁癥患者具有一定的臨床療效。

3.3 其他治療用途

目前，學(xué)者們致力于探討依匹哌唑在精神疾病治療中的潛在用途，一些評(píng)估依匹哌唑在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和癡呆行為障礙患者輔助治療中的療效研究正在開展中[19]。

3.4 不良反應(yīng)

依匹哌唑的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、失眠、嗜睡、惡心、焦慮、疲勞和輕度體質(zhì)量增加等，但比其他非典型抗精神病藥所致的不良反應(yīng)輕微。另外，依匹哌唑有可能導(dǎo)致劑量相關(guān)的體位性低血壓，但目前尚未見心臟方面不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道[20]。依匹哌唑與患者體質(zhì)量、血糖、三酰甘油、血清肌酸激酶水平增加和催乳素水平的變化相關(guān)性較高，但精神分裂癥患者對(duì)其耐受性良好[21]。

Correll CU等[22]的研究顯示，依匹哌唑2 mg和4 mg組患者均出現(xiàn)靜坐不能，且在治療的前3周發(fā)生較為頻繁，但均未導(dǎo)致停藥。Citrome L等[23]的研究顯示，接受依匹哌唑治療的患者出現(xiàn)錐體外系癥狀和靜坐不能的較阿立哌唑組少。Fleischhacker WW等[24]進(jìn)行的為期52周的研究中，依匹哌唑組中43%的患者和安慰劑組中56%的患者發(fā)生了至少1種不良反應(yīng)，其中5%和12%的患者因無法耐受而停止治療；最常見的不良反應(yīng)為頭痛（6%、10%）、失眠（5%、8%）、鼻咽炎（3%、7%）、精神分裂癥（7%、3%）和精神病性障礙（1%、6%）。Kane JM等[25]進(jìn)行的2項(xiàng)開放性非對(duì)照拓展研究共納入813例患者，依匹哌唑組中59%的患者發(fā)生至少1種不良反應(yīng)，16%的患者因無法耐受不良反應(yīng)而停止治療。其中，靜坐不能、失眠、焦慮、不安、鎮(zhèn)靜和嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，常見的不良反應(yīng)為精神分裂癥（12%）、失眠（9%）、體質(zhì)量增加（7%）、頭痛（6%）、躁動(dòng)（5%）和靜坐不能（5%）。Yoon S等[21]在一項(xiàng)為期6周的多中心、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，研究了依匹哌唑?qū)穹至寻Y患者的安全性?；颊唠S機(jī)分為依匹哌唑（1、2、4 mg/d）組和安慰劑組，結(jié)果顯示58.6%的精神分裂癥患者出現(xiàn)≥1種不良反應(yīng)，但95%的患者不良反應(yīng)程度輕微，自殺行為的發(fā)生率均較低。其中，依匹哌唑組患者靜坐不能的發(fā)生率（1 mg/d組為4.2%、2 mg/d組為4.8%、4 mg/d組為6.5%）均較安慰劑組（7.1%）低；依匹哌唑組患者體質(zhì)量增加的發(fā)生率（1 mg/d組為3.3%、2 mg/d組為4.3%、4 mg/d組為4.9%）較安慰劑組（1.6%）高。Thase ME等[26-27]進(jìn)行的為期6周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，依匹哌唑（1、2、3 mg/d）組患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥的發(fā)生率均小于4%。Kane JM等[25]的研究顯示，約13.8%的精神分裂癥患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥，最常見的不良反應(yīng)為體質(zhì)量增加（3.6%）和抑郁（1.3%）。

另外，依匹哌唑也可致癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、直立性低血壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和代謝異常等罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，老年患者給予依匹哌唑有腦血管方面不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且有增加老年癡呆相關(guān)精神病患者病死率的“黑框”警告[28]。學(xué)者們還提出，對(duì)依匹哌唑或其成分過敏的患者應(yīng)禁用本品。目前，依匹哌唑尚未列入妊娠期婦女的用藥范圍，妊娠晚期給予依匹哌唑后，新生兒有發(fā)生錐體外系和/或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)；尚無哺乳期婦女用藥安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)證明[28]。

4 結(jié)語

綜上所述，新型抗精神病藥依匹哌唑是5-HT和多巴胺活性調(diào)節(jié)劑，對(duì)精神分裂癥療效顯著，并可用于輔助治療重度抑郁癥，常見的不良反應(yīng)為靜坐不能和體質(zhì)量增加等，患者耐受性較好；與其他非典型抗精神病藥相比，該藥不良反應(yīng)輕微，但仍應(yīng)警惕其罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。依匹哌唑?yàn)榫穹至寻Y和重度抑郁癥的治療提供了新的選擇，但其臨床應(yīng)用研究較少，臨床療效和安全性仍有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

[1]Bobes J，Garcia-Portilla MP，Bascaran MT，et al.Quality of life in schizophrenic patients[J].Dialogues Clin Neurosci，2007，9（2）：215-226.

[2]Meltzer HY.Serotonergic mechanisms as targets for existing and novel antipsychotics[J].Handb Exp Pharmacol，2012，doi：10.1007/978-3-642-25761-2_4.

[3]Rao NP，Remington G.Investigational drugs for schizophrenia targeting the dopamine receptor：phaseⅡtrials[J].Expert Opin Investig Drugs，2013，22（7）：881-894.

[4]Glazer WM.Extrapyramidal side effects，tardive dyskinesia，and the concept of atypicality[J].J Clin Psychiatry，2000，61（Suppl 3）：16-21.

[5]Kikuchi T，Tottori K，Uwahodo Y，et al.7-（4-[4-（2，3-Dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butyloxy）-3，4-dihydro-2（1H）-quinolinone（OPC-14597），a new putative antipsychotic drug with both presynaptic dopamine autoreceptor agonistic activity and postsynaptic D2receptor antagonistic activity[J].J Pharmacol Exp Ther，1995，274（1）：329-336.

[6]Citrome L.Cariprazine：chemistry，pharmacodynamics，pharmacokinetics，and metabolism，clinical efficacy，safety，and tolerability[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2013，9（2）：193-206.

[7]Burris KD，Molski TF，Xu C，et al.Aripiprazole，a novel antipsychotic，is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2receptors[J].J Pharmacol Exp Ther，2002，302（1）：381-389.

[8]Howland RH.Brexpiprazole：another multipurpose antipsychotic drug?[J].J Psychosoc Nurs Ment Health Serv，2015，53（4）：23-25.

[9]Food and Drug Administration.Brexpiprazole[EB/OL].（2015-07-10）[2016-10-06].http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/205422s000lbl.

[10]Greig SL.Brexpiprazole：first global approval[J].Drugs，2015，75（14）：1687-1697.

[11]Food and Drug Administration.Brexpiprazole[EB/OL].（2016-09-26）[2016-10-06].http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/205422s001lbl.

[12]Frankel JS，Schwartz TL.Brexpiprazole and cariprazine：distinguishing two new atypical antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole[J].Ther Adv Psychopharmacol，2017，7（1）：29-41.

[13]Bruijnzeel D，Tandon R.Spotlight on brexpiprazole and its potential in the treatment of schizophrenia and as adjunctive therapy for the treatment of major depression[J].Drug Des Devel Ther，2016，10（1）：1641-1647.

[14]McKeage K.Adjunctive brexpiprazole：a review in major depressive disorder[J].CNS Drugs，2016，30（2）：91-99.

[15]Maeda K，Sugino H，Akazawa H，et al.BrexpiprazoleⅠ：in vitro and in vivo characterization of a novel serotonindopamine activity modulator[J].J Pharmacol Exp Ther，2014，350（3）：589-604.

[16]Kane JM，Skuban A，Ouyang J，et al.A multicenter，randomized，double-blind，controlled phase 3 trial of fixeddose brexpiprazole for the treatment of adults with acute schizophrenia[J].Schizophr Res，2015，164（1/2/3）：127-135.

[17]Yee A.Brexpiprazole for the treatment of schizophrenia[J].Expert Rev Neurother，2016，16（2）：109-112.

[18]Howland RH.Brexpiprazole：another multipurpose antipsychotic drug[J].Psychosoc Nurs Ment Health Serv，2015，53（4）：23-25.

[19]Scarff JR.Brexpiprazole：a new treatment option for schizophrenia[J].Innov Clin Neurosci，2016，13（7/8）：26-29.

[20]Parikh NB，Robinson DM，Clayton AH.Clinical role of brexpiprazole in depression and schizophrenia[J].Ther Clin Risk Manag，2017，10（13）：299-306.

[21]Yoon S，Jeon SW，Ko YH，et al.Adjunctive brexpiprazole as a novel effective strategy for treating major depressive disorder：a systematic review and meta-analysis[J].J Clin Psychopharmacol，2017，37（1）：46-53.

[22]Correll CU，Skuban A，Ouyang J，et al.Efficacy and safety of brexpiprazole for the treatment of acute schizophrenia：a 6-week randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Am J Psychiatry，2015，172（9）：870-880.

[23]Citrome L，Ota A，Nagamizu K，et al.The effect of brexpiprazole（OPC-34712）and aripiprazole in adult patients with acute schizophrenia：results from a randomized，exploratory study[J].Int Clin Psychopharmacol，2016，31（4）：192-201.

[24]Fleischhacker WW，Hobart M，Ouyang J，et al.Efficacy and safety of brexpiprazole（OPC-34712）as maintenance treatment in adults with schizophrenia：a randomised，double-blind，placebo-controlled study[J].Int J Neuropsychopharmacol，2016，doi：10.1093/ijnp/pyw076.

[25]Kane JM，Skuban A，Hobart M，et al.Overview of shortand long-term tolerability and safety of brexpiprazole in patients with schizophrenia[J].Schizophr Res，2016，174（1/2/3）：93-98.

[26]Thase ME，Youakim JM，Skuban A，et al.Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants：a phaseⅢ，randomized，double-blind study[J].J Clin Psychiatry，2015，76（9）：1232-1240.

[27]Thase ME，Youakim JM，Skuban A，et al.Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder：a phaseⅢ，randomized，placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants[J].J Clin Psychiatry，2015，76（9）：1224-1231.

[28]Thase ME，Hobart M，Augustine C，et al.EPA-0808-efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole（opc-34712）in major depressive disorder（MDD）：a phaseⅢ，randomized，placebo-controlled study[J].Eur Psychiat，2014，29（1）：1-3.

R971+.4

A

1001-0408（2017）29-4174-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.40

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：010-85133631。E-mail：780741589@qq.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：010-85133631。E-mail：caogy_10@126.com

2016-12-13

2017-07-04）

（編輯：陶婷婷）