格列齊特在糖尿病腎病治療中帶來腎獲益的研究進(jìn)展

趙 嵐，王 玲（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海200092）

格列齊特在糖尿病腎病治療中帶來腎獲益的研究進(jìn)展

趙 嵐＊，王 玲（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海200092）

目的：探討口服降糖藥物格列齊特在糖尿病腎病治療中帶來的腎獲益。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就格列齊特在糖尿病腎病治療中帶來的腎獲益進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展和高血糖、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)。格列齊特為傳統(tǒng)降糖藥物，相關(guān)循證研究顯示，該藥可為糖尿病腎病患者帶來腎獲益，原因為其具有顯著的降糖作用，以及其化學(xué)結(jié)構(gòu)中獨特的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。其中，該氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)能夠接受活性自由基活性氧簇的電子，并發(fā)生構(gòu)象變化，使自由基形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從而清除自由基，起到抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能的作用，是格列齊特帶來腎獲益效果的關(guān)鍵原因。同時，格列齊特能夠顯著降低糖尿病腎病患者發(fā)生微量白蛋白尿的風(fēng)險，帶來腎獲益，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究驗證。

糖尿病腎病；格列齊特；高血糖；氧化應(yīng)激；內(nèi)皮功能障礙；氮雜環(huán)；腎獲益

糖尿病腎病是由糖尿病引起的嚴(yán)重和危害性極大的一種慢性并發(fā)癥，是糖尿病全身性微血管病變的表現(xiàn)之一。其臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害、高血壓和水腫等，晚期則出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者腎病的發(fā)病率高達(dá)27.9%，我國糖尿病患者腎病的發(fā)病率為27.6%[1-2]。糖尿病腎病是終末期腎病的第二大病因，隨著糖尿病發(fā)病率的不斷升高，糖尿病腎病可能成為終末期腎病的首要病因[3-4]。降糖藥物對糖尿病患者血管類并發(fā)癥的影響一直是該領(lǐng)域關(guān)注的熱點。降糖藥物的大型臨床研究中，僅格列齊特、利拉魯肽和恩格列凈等少數(shù)藥物可使腎病患者獲益[5-8]。其中，格列齊特作為上市30余年的磺脲類藥物，從最初的普通劑型發(fā)展至現(xiàn)在的緩釋劑型，研究者們在臨床應(yīng)用中積累了豐富的經(jīng)驗。目前，臨床已掌握格列齊特在糖尿病腎病治療中腎獲益的證據(jù)，但探討其獲益機(jī)制的研究較為罕見。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就格列齊特在糖尿病腎病治療中的腎獲益的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，旨在探討其獲益機(jī)制。

1 糖尿病腎病發(fā)生機(jī)制

糖尿病腎病的主要病理特征是腎小球肥大、基底膜增厚以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）聚集，可進(jìn)展至腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，臨床表現(xiàn)為早期微量白蛋白尿，逐步進(jìn)展為大量白蛋白尿，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。目前，已知糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制包括遺傳易感、表觀遺傳調(diào)控、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子激活和腎血流動力學(xué)改變等，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明[9]。其中，以慢性高血糖為中心作用導(dǎo)致的血流動力學(xué)和代謝因素在糖尿病腎病的病理生理學(xué)中具有關(guān)鍵作用，糖尿病及其伴發(fā)的各種代謝紊亂（如高血壓、高血脂、游離脂肪酸水平的增加、胰島素抵抗和脂肪細(xì)胞因子水平的改變等）參與了糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[9-10]。持續(xù)的高血糖可引起腎小球基底膜增厚、腎血管通透性增加和血管新生等[9]。另外，胰島素抵抗、脂聯(lián)素水平降低等因素與蛋白尿、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙均密切相關(guān)[11]。

糖尿病腎病的本質(zhì)是腎纖維化，從其分子機(jī)制來看，氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙在糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展過程中具有核心作用。高血糖可引起活性氧簇（ROS）過度生成，使體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，進(jìn)而引起組織細(xì)胞受損[9]。ROS可激活蛋白激酶C（PKC）通路、多元醇通路、氨基己糖通路，使糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）生成增加，同時可活化下游的信號分子[如細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、激活蛋白1（AP-1）等]，最終啟動氧化應(yīng)激[9]。腎作為氧化應(yīng)激的靶器官之一，易受氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激通過多種途徑引起腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過，足細(xì)胞凋亡、破損，ECM代謝紊亂，無菌性炎癥反應(yīng)等，加快糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[12-13]。另一方面，在高血糖狀態(tài)下，PKC通路、多元醇通路和氧化應(yīng)激機(jī)制被激活且產(chǎn)生過量的AGEs和ROS，損傷內(nèi)皮一氧化氮合酶（NOS），降低一氧化氮（NO）的生成，同時刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ損傷內(nèi)皮細(xì)胞。此外，腎小球足細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而進(jìn)一步損傷和破壞濾過屏障的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致持續(xù)性蛋白尿，使腎小球濾過率（GFR）降低、內(nèi)皮分泌功能失調(diào)，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[14]?？梢?，糖尿病腎病的治療除控制高血糖外，改善氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙可能也是重要措施。

2 格列齊特在糖尿病腎病治療中帶來的腎獲益

2.1 格列齊特通過控制血糖使腎獲益

高血糖能夠引起一系列的血流動力學(xué)異常、代謝異常以及氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等，在糖尿病腎病發(fā)生與發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。格列齊特是《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》推薦的臨床療效較好的口服降糖藥物，能使糖化血紅蛋白（HbA1c）降低1%～1.5%[15]。Landman GW等[16]的一項Meta分析納入19項研究的內(nèi)容，旨在比較格列齊特與其他降糖藥物的療效和安全性，其中3 083例患者接受格列齊特治療，3 155例患者接受其他降糖藥物治療。結(jié)果顯示，格列齊特較其他降糖藥物的降糖療效更顯著，HbA1c的降低幅度更大，其降幅差異達(dá)0.12%。ADVANCE研究是一項全球、多中心的大型研究，共納入11 140例2型糖尿病患者，其中5 571例患者接受以格列齊特緩釋片（30～120 mg，qd）為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療，5 569例接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案（根據(jù)各研究中心當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)指南制訂降糖治療方案）[5]。該研究旨在評估以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖方案（降糖目標(biāo)為HbA1c≤6.5%）對主要心血管終點事件的影響。結(jié)果顯示，70%的患者使用格列齊特緩釋片的劑量達(dá)120 mg/d，通過強(qiáng)化血糖控制使血糖水平達(dá)標(biāo)率增至81%，平穩(wěn)控制血糖的中位時間長達(dá)5年[17]。

于是，研究者們提出格列齊特可通過有效控制糖尿病腎病患者的血糖水平帶來腎獲益[18]。ADVANCE研究以格列齊特緩釋片進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制，使患者血糖長期平穩(wěn)控制在較好水平（降糖目標(biāo)為HbA1c≤6.5%，且長期維持平穩(wěn)狀態(tài)）[5，18]。該系列研究經(jīng)過5年的隨訪，結(jié)果顯示以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖治療方案組與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，與腎相關(guān)的不良事件發(fā)生率降低了21%（P＝0.006），新發(fā)微量白蛋白尿風(fēng)險降低了9%（P＝0.012），新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險降低了30%（P＜0.001），發(fā)生終末期腎?。ㄐ璩掷m(xù)透析或腎移植）的風(fēng)險降低了65%（P＝0.002）。ADVANCE研究的后續(xù)觀察隨訪研究ADVANCE-ON納入8 494例患者，按ADVANCE研究的分組繼續(xù)隨訪，旨在檢驗ADVANCE研究中強(qiáng)化血糖控制具有長期的血管獲益的假說[6]。該研究中位隨訪時間為5.4年，其結(jié)果顯示以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖組患者的血糖保持平穩(wěn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療組患者比較，發(fā)生終末期腎病（需持續(xù)透析或腎移植）的風(fēng)險降低了46%（P＝0.007）。這意味著格列齊特緩釋片在ADVANCE和ADVANCE-ON兩個共長達(dá)10年的研究中均顯示出長期的腎獲益[5-6]。

蛋白尿是腎病較為常見的病理變化產(chǎn)物，也是腎病發(fā)病過程中的微觀癥候。研究顯示，格列齊特在控制血糖水平的同時，還能夠有效改善微量白蛋白尿[19-21]。楊文英等[19]進(jìn)行了7個中心、為期3年的隨機(jī)對照前瞻性研究，共納入285例糖尿病腎病患者，分為格列齊特和格列本脲2種治療方案組，定期監(jiān)測患者空腹及餐后2 h血糖以及HbA1c水平，直至達(dá)到控制目標(biāo)，并每年檢查眼底及尿中微量白蛋白的排量。治療3年后的患者數(shù)據(jù)顯示，格列齊特治療與尿微量白蛋白排量增加≥20 μg/min的狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)（P＝0.009 6）。該研究還證實了格列齊特對防止患者尿微量白蛋白輕度進(jìn)展的作用優(yōu)于格列本脲。Yanagawa T等[20]的研究旨在探討格列齊特和吡格列酮對糖尿病腎病患者微量白蛋白尿的影響，納入的40例患者分別接受格列齊特（21例）和吡格列酮（19例）治療12周，結(jié)果顯示兩者均能較好地改善患者的微量白蛋白尿?？梢姡窳旋R特通過對血糖水平的嚴(yán)格控制，可有效改善患者蛋白尿，顯示出格列齊特對腎的保護(hù)作用，提示格列齊特顯著的降糖作用是其具有腎保護(hù)作用的基礎(chǔ)。

2.2 格列齊特的化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來腎保護(hù)作用

格列齊特的獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)是其具有腎獲益的另一關(guān)鍵因素。磺脲類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的共同之處在于其存在相同的磺脲基團(tuán)，而在其他側(cè)鏈結(jié)構(gòu)上存在差異。格列齊特、格列本脲和格列美脲3種磺脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。與其他磺脲類藥物不同的是，格列齊特的化學(xué)結(jié)構(gòu)上無苯胺酸基團(tuán)，其他基團(tuán)結(jié)構(gòu)上則多出1個氮雜環(huán)，這一氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)能夠接受活性自由基ROS的電子，并發(fā)生構(gòu)象變化，使自由基形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮清除自由基及抗氧化應(yīng)激的作用[22-24]。在活性氧自由基和氧化應(yīng)激受到改善或抑制后，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑激活也受到抑制，從而可進(jìn)一步減少腎細(xì)胞凋亡、腎組織損傷和內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[23，25-26]。研究表明，格列齊特能夠明顯清除活性氧自由基，改善氧化應(yīng)激，且改善氧化應(yīng)激的能力明顯優(yōu)于其他磺脲類藥物[22，27-30]。此外，格列齊特還能顯著改善2型糖尿病患者血流介導(dǎo)的血管舒張及循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，從而改善內(nèi)皮功能[28]。

圖1 格列齊特、格列本脲和格列美脲的化學(xué)結(jié)構(gòu)

因此，在與其他藥物控制血糖水平等效的情況下，格列齊特具有更好的腎保護(hù)作用。Lee YH等[31]的研究納入4 486例糖尿病腎病患者，旨在比較不同磺脲類藥物（格列齊特和格列美脲）治療糖尿病腎病患者的臨床結(jié)局。該研究的中位隨訪時間為4.8年，其亞組分析顯示，血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%）的患者中格列齊特組患者終末期腎?。ㄐ璩掷m(xù)透析或腎移植）的發(fā)生風(fēng)險（P＝0.017）和血肌酐顯著增加（持續(xù)為基線測量值的3倍）的風(fēng)險（P＝0.022）均明顯低于格列美脲組。該項研究中，格列齊特和格列美脲組患者整體的終末期腎病發(fā)生風(fēng)險和持續(xù)血肌酐倍增風(fēng)險均無明顯差異（P＞0.05）；而在血糖控制達(dá)標(biāo)的亞組分析中，格列齊特組患者顯示出顯著的腎獲益。由此推斷，對于血糖控制良好的糖尿病腎病患者，格列齊特相比格列美脲的腎獲益可能來自于藥物本身，即格列齊特的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)對改善氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙具有一定作用。

3 結(jié)語

綜上所述，糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展和高血糖、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)。格列齊特為傳統(tǒng)降糖藥物，相關(guān)循證研究顯示，該藥可為糖尿病腎病患者帶來腎獲益，原因為格列齊特帶來顯著的降糖作用，以及其化學(xué)結(jié)構(gòu)中獨特的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。其中，該氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)能夠接受活性自由基ROS的電子，并發(fā)生構(gòu)象變化，使自由基形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從而清除自由基，起到抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能的作用，是格列齊特帶來腎獲益的關(guān)鍵原因。多項臨床研究顯示，格列齊特能夠顯著降低糖尿病腎病患者發(fā)生微量白蛋白尿的風(fēng)險，帶來腎獲益，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究驗證。

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R587.2

A

1001-0408（2017）29-4170-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.39

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-25077205。E-mail：zhaolanxh@aliyun.com

2016-12-17

2017-06-22）

（編輯：陶婷婷）